1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные 1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты

1-гетероциклилсульфонил, 2-аминометил, 5-(гетеро-)арил замещенные 1-н-пиррол производные в качестве ингибиторов секреции кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям пиррола, обладающим супрессирующей активностью в отношении секреции кислоты.

Уровень техники

Ингибиторы протонного насоса, представленные омепразолом, который подавляет секрецию желудочной кислоты, для лечения пептической язвы, рефлюксного эзофагита и тому подобного, широко применяются в клинической практике. Однако существующие ингибиторы протонового насоса являются проблематичными в смысле действия и побочных эффектов. В частности, поскольку ингибиторы протонового насоса нестабильны в кислотных условиях, их часто получают в качестве кишечных препаратов, при этом до появления эффекта должно пройти несколько часов. Кроме того, так как существующие ингибиторы протонового насоса показывают нестабильные эффекты лечения вследствие метаболического ферментативного полиморфизма и взаимодействия лекарственного препарата с фармацевтическими веществами, такими как диазепам и тому подобное, то необходимо усовершенствование.

В качестве соединений пиррола, обладающих ингибирующим действием в отношении протонного насоса, в EP-A-0259085 описано соединение, представленное формулой:

и тому подобные.

В качестве соединений, обладающих антагонистическим действием в отношении тромбоксана A2 (TXA2) и ингибирующим действием в отношении синтазы TXA2, в JP-A-8-119936 описано соединение, представленное формулой:

где r1 представляет собой карбокси, защищенный карбокси, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкенил или защищенный карбокси(низший)алкенил, r2 представляет собой водород; низший алкил; гетероциклил (низший)алкил, необязательно имеющий аминоимино или защищенный аминоимино; гетероциклил (низший)алкенил; или гетероциклил карбонил, r3 представляет собой водород или низший алкил, r4 представляет собой ацил, r5 представляет собой водород, A₀ представляет собой низший алкилен, и Z₀ представляет собой S или NH, при условии, что, когда r1 представляет собой карбокси или защищенный карбокси, тогда Z₀ представляет собой NH.

Кроме того, в качестве лекарственного средства для лечения опухолей или аутоиммунных заболеваний, в WO2004/103968 описано соединение, представленное формулой:

где r6 представляет собой арил, аралкил или гетероарил, r7 представляет собой арил или гетероарил, и r8 представляет собой арил, гетероарил или необязательно замещенный аминометил.

Раскрытие сущности изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Лекарственное средство, эффективно подавляющее секрецию желудочной кислоты, как известные ингибиторы протонового насоса, улучшенное в смысле стабильности в кислотных условиях, дисперсии эффектов вследствие метаболического ферментативного полиморфизма и лекарственного взаимодействия, которые являются недостатками известных ингибиторов протонового насоса, как ожидается, покажет более высокий эффект в лечении пептической язвы, рефлюксного эзофагита и тому подобного. Однако до настоящего момента ингибитор протонного насоса, способный в достаточной мере удовлетворять этим требовниям, не найден. Таким образом, целью настоящего изобретения является соединение, обладающее превосходным супрессирующим действием в отношении секреции кислоты (в частности, ингибирующим действием в отношении протонного насоса), которое является улучшенным в смысле устранения этих недостатков.

Способы решения задач

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования и обнаружили, что соединение, представленное формулой (I):

(I)

где R¹ представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(и),

R² представляет собой необязательно замещенную C_6-14 арильную группу, необязательно замещенную тиенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу,

R³ и R⁴ представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, и

R⁵ представляет собой алкильную группу,

или его соль [далее сокращенно обозначает как соединение (I)] неожиданно обладает очень сильным супрессирующим действием в отношении секреции кислоты (ингибирующим действием в отношении протонного насоса) и является полностью приемлемым в качестве лекарственного средства, осуществляющим настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное формулой (I):

(I)

где R¹ представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(и), R² представляет собой необязательно замещенную C_6-14 арильную группу, необязательно замещенную тиенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу, R³ и R⁴ представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, и R⁵ представляет собой алкильную группу, или его соль.

[2] Соединение, представленное формулой (I):

(I)

где R¹ представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно конденсированную с бензольным кольцом или гетероциклом, необязательно имеющую заместитель(и), R² представляет собой необязательно замещенную С_6-14 арильную группу или необязательно замещенную тиенильную группу, R³ и R⁴ представляют собой, каждый, атом водорода, или один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу, ацильную группу, атом галогена, цианогруппу или нитрогруппу, и R⁵ представляет собой алкильную группу, или его соль.

[3] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R¹ представляет собой моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу.

[4] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа представляет собой пиридильную группу.

[5] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R² представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) C_1-6 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена.

[6] Вышеуказанное соединение [1], где R² представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителем(ями), выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, алкокси, циано, ацила, нитро и амино.

[7] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R³ и R⁴ представляют собой, каждый, атом водорода.

[8] Вышеуказанное соединение [1] или [2], где R⁵ представляет собой метильную группу.

[9] 1-{5-(2-Фторфенил)-1-[(6-метилпиридин-3-ил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}-N-метилметанамин или его соль.

[10] 1-[4-Фтор-5-фенил-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

[11] N-Метил-1-[5-(4-метил-3-тиенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

[12] 1-[5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

[13] 1-[5-(2-Фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин или его соль.

[14] N-Метил-1-[5-(2-метилфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]метанамин или его соль.

[15] Пролекарство вышеуказанного соединения [1] или [2].

[16] Фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение [1] или [2] или его пролекарство.

[17] Вышеуказанная фармацевтическая композиция [16], которая представляет собой ингибитор секреции кислоты.

[18] Вышеуказанная фармацевтическая композиция [16], которая представляет собой калий-конкурентный блокатор кислоты.

[19] Вышеуказанная фармацевтическая композиция [16], которая представляет собой средство для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитор кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса.

[20] Способ лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или способ ингибирования геморрагии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса, который содержит введение эффективного количества вышеуказанного соединения [1] или [2] или его пролекарства млекопитающему.

[21] Применение вышеуказанного соединения [1] или [2] или его пролекарства для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, эрозийно-язвенного эзофагита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической GERD), функциональной диспепсии, рака желудка, лимфомы слизистой желудка или гиперкислотности желудка; или ингибитора кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса.

Эффект от изобретения

Поскольку соединение (I) показывает превосходное ингибирующее действие в отношении протонного насоса (тогда как обычные ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, лансопразол и т.д., образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком H⁺/K⁺-АТФазы и необратимо ингибируют ферментативную активность, и так как соединение (I) обратимо ингибирует активность протонного насоса (H+/K+-ATPаза) и, ингибируя K+ антагонист, соответственно, подавляет секрецию кислоты, его иногда называют калий-конкурентным блокатором кислоты: P-CAB или антагонист кислотного насоса (ACPA или APA)), оно может применяться в виде фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения пептической язвы (например, язва желудка, язва желудка вследствие послеоперационного стресса, язва двенадцатиперстной кишки, анастомотическая язва, язва вызванная применением нестероидных противовоспалительных средств, язва вследствие послеоперационного стресса и т.д.); синдрома Золлингера-Эллисона; гастрита; эрозийно-язвенного эзофагита; рефлюксного эзофагита, например эрозивного рефлюксного эзофагита и тому подобного; симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматическая GERD), например неэрозивной рефлюксной болезни или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни без эзофагита и тому подобного; функциональной диспепсии; рака желудка (включая рак желудка, связанный активированной выработкой интерлейкина-1β вследствие генного полиморфизма интерлейкина-1); лимфомы слизистой желудка; гиперкислотности желудка; или в качестве ингибитора кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта вследствие пептической язвы, язвы в результате острого стресса, геморрагического гастрита или инвазивного стресса (например, стресса, вызванного обширным оперативным вмешательством, требующего проведения послеоперационной интенсивной терапии, и церебрально-васкулярного расстройства, черепно-мозговой травмы, полиорганной недостаточности и обширных ожогов, каждое из которых нуждается в интенсивной терапии) и тому подобного. Кроме того, соединение (I) применяют для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, астмы и тому подобного, перед введением анестетика, эрадикации Helicobacter pylori или помощи при эрадикации и тому подобного. Так как соединение (I) демонстрирует низкую токсичность и превосходную растворимость в воде, in vivo кинетику и эффективность, его применяют в виде фармацевтической композиции. Кроме того, так как соединение (I) стабильно даже в кислотных средах, то соединение возможно вводить перорально в виде обычной таблетки и тому подобного, без покрытия препарата энтеросолюбильной оболочкой. В результате чего препарат в форме таблетки и тому подобного может быть получен меньших размеров, что предпочтительно для облегчения глотания пациентами, имеющими затруднения при глотании, в частности для пожилых людей и детей. Кроме того, так как у препаратов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой отсутствует эффект замедленного высвобождения, то ингибирующее действие в отнощении секреции желудочной кислоты проявляется быстро и снятие симптомов, таких как боль и тому подобное, происходит быстро.

Лучший вариант осуществления по изобретению

В формуле (I) в качестве “азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, необязательно конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом” для значений R¹, может быть указана

(1) азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, и

(2) конденсированная кольцевая группа, представленная формулой:

где кольцо A представляет собой азотсодержащую моноциклическую гетероциклическую группу, кольцо B представляет собой бензольное кольцо или гетероцикл, а и b представляют собой, каждый, образующий кольцо мостиковый атом (например, атом углерода, атом азота и тому подобное), и показывает одинарную связь или двойную связь, при условии, что связь с группой -SO₂- в формуле (I) расположена на образующем кольцо A атоме (кольцевом атом), отличном от образующих кольцо мостиковых атомов a и b.

Как используется в настоящем документе, кольцо A должно содержать только, в качестве образующего кольцо A атома (кольцевой атом), по крайней мере один (предпочтительно, 1-4, более предпочтительно, 1 или 2) атом азота, и один или оба мостиковых образующий кольцо атомов a и b могут быть атомами азота.

“Азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом”, необязательно имеет заместитель(и), и заместитель(и) может быть в любом из колец A или B.

В качестве “азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы” “азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, необязательно конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом” и вышеуказанного кольца A могут быть указаны, например, ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, насыщенная или ненасыщенная неароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа (алифатическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа) и тому подобное, содержащие, в качестве образующего кольцо атома (кольцевой атом), по крайней мере один (предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1 или 2) атом азота.

В качестве “ароматической азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы” могут быть указаны, например, ароматические азотсодержащие моноциклические гетероциклические группы, такие как пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил (1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-4-ил и тому подобное), пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил (1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-4-ил и тому подобное), тетразолил, пиридил (2-, 3- или 4-пиридил и тому подобное), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и тому подобное и их N-оксидные формы и тому подобное. Из них 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа является предпочтительной, и тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил являются предпочтительными, и пиридил является особенно предпочтительным.

В качестве “насыщенной или ненасыщенной неароматической азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы” могут быть указаны частично восстановленные формы (например, имидазолинил, тетрагидропиримидинил и тому подобное) вышеуказанной “ароматической азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы” и, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидил (2-, 3- или 4-пиперидил), морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил (1-пиперазинил и тому подобное), гомопиперазинил и тому подобное. Из них 5- или 6-членная неароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа является предпочтительной.

В качестве “гетероцикла”, необязательно конденсированного с азотсодержащей моноциклической гетероциклической группой, могут быть указаны, например, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл.

В качестве “ароматического гетероцикла” могут быть указаны, например, 5- или 6-членные ароматические гетеромоноциклические кольца, такие как фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,3,4-оксадиазольное кольцо, фуразановое кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, 1,3,4-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо и тому подобное и, например, 8-12-членные ароматические конденсированные гетероциклы, такие как бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо[b]тиофеновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, 1H-индазольное кольцо, бензиндазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензоизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензопирановое кольцо, 1,2-бензоизотиазольное кольцо, 1H-бензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, карбазольное кольцо, α-карболиновое кольцо, β-карболиновое кольцо, γ-карболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, феназиновое кольцо, феноксатииновое кольцо, тиантреновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантроновое кольцо, индолизиновое кольцо, пирролo[1,2-b]пиридазиновое кольцо, пиразоло[1,5-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,2-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,5-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,2-b]пиридазиновое кольцо, имидазо[1,2-a]пиримидиновое кольцо, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридиновое кольцо, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазиновое кольцо и тому подобное (предпочтительно, гетероцикл, где вышеуказанное 5- или 6-членное ароматическое гетеромоноциклическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом или гетероциклом, где два одинаковых или различных гетероцикла вышеуказаного 5- или 6-членного ароматического гетеромоноциклического кольца конденсированы, более предпочтительно гетероцикл, где вышеуказанная 5- или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа конденсирована с бензольным кольцом, предпочтительно имидазопиримидинил и тому подобное) и тому подобное.

В качестве “неароматического гетероцикла” могут быть указаны, например, 3-8-членные насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклы, такие как оксирановое кольцо, азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, тиетановое кольцо, пирролидиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тиорановое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, 3-гексагидроциклопента[c]пиррольное кольцо, гомопиперидиновое кольцо, гомопиперазиновое кольцо и тому подобное, или неароматические гетероциклы, где двойные связи в вышеуказанном ароматическом гетеромоноциклическом кольце или ароматическом конденсированном гетероцикле частично или полностью насыщены, такие как дигидропиридиновое кольцо, дигидропиримидиновое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо и тому подобное.

В качестве предпочтительной азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом, могут быть указаны, например, азотсодержащие ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как 8-16-членные (предпочтительно 8-12-членные) азотсодержащие ароматические бициклические конденсированные гетероциклические группы, такие как 2- или 3-индолил, 1- или 3-изоиндолил, 1H-индазол-3-ил, 2-бензимидазолил, 2-бензоксазолил, 3-бензоизоксазолил, 2-бензотиазолил, 3-бензоизотиазолил, 2-, 3- или 4-хинолил, 1-, 3- или 4-изохинолил, 3- или 4-циннолинил, 2- или 4-хиназолинил, 2- или 3-хиноксалинил, 1- или 4-фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, 1,7-фенантролин-2-, 3- или 4-ил, 1-, 2- или 3-индолизинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиразолил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[4,5-c]пиридил, пиразоло[1,5-a]пиримидинил, пиразоло[1,5-c]пиримидинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-b]пиридазинил, пиразоло[3,4-b]пиридил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил, [1,2,4]триазолo[1,2-a]пиридазинил, [1,2,3]триазолo[1,5-a]пиримидинил, [1,2,4]триазолo[1,5-c]пиримидинил, [1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридил, [1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридил, пиразоло[5,1-b]тиазолил, пирролo[2,1-f][1,2,4]триазинил, пирролo[1,2-b]пиридазинил, пирролo[2,3-d]пиримидинил, пирролo[2,3-b]пиридил, тиено[3,2-b]пиримидинил, тиено[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-c]пиридил, тиено[3,2-b]пиридил, тиено[3,2-c]пиридил, пиридо[2,3-b]пиразил, пиридо[3,4-b]пиразил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил и тому подобное, и тому подобное. В качестве азотсодержащего ароматического конденсированного гетероцикла предпочтительными являются конденсированный пиридин, где пиридиновое кольцо конденсировано с одним или двумя (предпочтительно одним) из вышеуказанных 5- или 6-членных азотсодержащих ароматических моноциклических гетероциклов, или одним или двумя (предпочтительно одним) бензольным кольцом (когда конденсировано с бензольным кольцом, пиридиновое кольцо имеет связь), конденсированный пиримидин, где пиримидиновое кольцо конденсировано с одним или двумя (предпочтительно одним) из вышеуказанных 5- или 6-членных азотсодержащих ароматических моноциклических гетероциклов, или одним или двумя (предпочтительно одним) бензольным кольцом (когда конденсировано с бензольным кольцом, пиримидиновое кольцо имеет связь) и тому подобное.

В качестве “неароматического азотсодержащего гетероцикла“ могут быть указаны, например, 3-8-членный (предпочтительно 5- или 6-членный) азотсодержащий насыщенный или ненасыщенный (предпочтительно, насыщенный) неароматический гетероцикл (алифатический азотсодержащий гетероцикл), такой как азетидин, пирролидин, имидазолидин, тиазолидин, оксазолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и тому подобное, или азотсодержащий неароматический гетероцикл, где двойные связи в вышеуказанном азотсодержащем ароматическом моноциклическом гетероцикле или азотсодержащем ароматическом конденсированном гетероцикле частично или полностью насыщены, такой как 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и тому подобное.

В качестве “азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, необязательно конденсированной с бензольным кольцом или гетероциклом”, 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, из числа указанных выше, является предпочтительной. В их числе 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа, такая как пиридил (например, 2-, 3- или 4-пиридил и тому подобное), пиримидинил (например, 2-, 4- или 5-пиримидинил и тому подобное), пиридазинил (например, 3- или 4-пиридазинил и тому подобное) и тому подобное является предпочтительной, и пиридил является особенно предпочтительным.

В качестве заместителя, который может иметь “азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом”, могут быть указаны (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и тому подобное), (2) нитро, (3) циано, (4) гидрокси, (5) C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (6) C_6-14 арилокси (например, фенилокси, нафтилокси и тому подобное), (7) C_7-16 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, дифенилметилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, 2,2-дифенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси и тому подобное), (8) меркапто, (9) C_1-6 алкилтио (например, метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (10) C_6-14 арилтио (например, фенилтио, нафтилтио и тому подобное), (11) C_7-16 аралкилтио (например, бензилтио, фенетилтио, дифенилметилтио, 1-нафтилметилтио, 2-нафтилметилтио, 2,2-дифенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио, 5-фенилпентилтио и тому подобное), (12) амино, (13) моно-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и тому подобное), (14) моно-C_6-14 ариламино (например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и тому подобное), (15) моно-C_7-16 аралкиламино (например, бензиламино и тому подобное), (16) ди-C_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и тому подобное), (17) ди-C_6-14 ариламино (например, дифениламино и тому подобное), (18) ди-C_7-16 аралкиламино (например, дибензиламино и тому подобное), (19) формил, (20) C_1-6 алкил-карбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), (21) C_6-14 арил-карбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и тому подобное), (22) карбоксил, (23) C_1-6 алкокси-карбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), (24) C_6-14 арилокси-карбонил (например, феноксикарбонил и тому подобное), (25) карбамоил, (26) тиокарбамоил, (27) моно-C_1-6 алкил-карбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное), (28) ди-C_1-6 алкил-карбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и тому подобное), (29) C_6-14 арил-карбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и тому подобное), (30) C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), (31) C_6-14 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и тому подобное), (32) C_1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное), (33) C_6-14 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и тому подобное), (34) формиламино, (35) C_1-6 алкил-карбониламино (например, ацетиламино и тому подобное), (36) C_6-14 арил-карбониламино (например, бензоиламино, нафтоиламино и тому подобное), (37) C_1-6 алкокси-карбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и тому подобное), (38) C_1-6 алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и тому подобное), (39) C_6-14 арилсульфониламино (например, фенилсульфониламино, 2-нафтилсульфониламино, 1-нафтилсульфониламино и тому подобное), (40) C_1-6 алкил-карбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и тому подобное), (41) C_6-14 арил-карбонилокси (например, бензоилокси, нафтилкарбонилокси и тому подобное), (42) C_1-6 алкокси-карбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси и тому подобное), (43) моно-C_1-6 алкил-карбамоилокси (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и тому подобное), (44) ди-C_1-6 алкил-карбамоилокси (например, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и тому подобное), (45) C_6-14 арил-карбамоилокси (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси и тому подобное), (46) 5-7-членный насыщенный циклический амино (например, пирролидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, гексагидроазепин-1-ил и тому подобное) необязательно содержащий, помимо одного атома азота и атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (47) 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 2-бензотиазолил, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил и тому подобное), содержащая, помимо атома углерода, 1 или 2 вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (48) C_1-3 алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и тому подобное), (49) C_3-7 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное), (50) C_1-6 алкильная группа (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и тому подобное), необязательно имеющая от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (51) C_2-6 алкенильная группа (например, аллил, изопропенил, изобутенил, 1-метилаллил, 2-пентенил, 2-гексенил и тому подобное), необязательно имеющая от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (52) C_2-6 алкинильная группа (например, пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-пентинил, 3-гексинил и тому подобное), (53) C_1-6 алкильная группа (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобное), замещенная от 1 до 3 гидрокси, и тому подобное.

Заместитель может находиться в способном к замещению положении, и количество заместителей равно 1-5, предпочтительно 1-3.

В качестве “C_6-14 арильной группы” как “необязательно замещенной C_6-14 арильной группы” для R², могут быть указаны, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и тому подобное.

В качестве заместителя, который необязательно имеет “C_6-14 арильная группа”, могут быть указаны группы, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет “азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом” для вышеуказанного R¹.

Количество заместителей равно 1-5, предпочтительно 1-3.

В качестве “тиенильной группы” как “необязательно замещенной тиенильной группы” для R², может быть указан 2- или 3-тиенил.

В качестве заместителя, который необязательно имеет “тиенильная группа”, могут быть указаны группы, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет “азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом” для вышеуказанного R¹.

Количество заместителей равно 1-4, предпочтительно 1-3.

В качестве “пиридильной группы” как “необязательно замещенной пиридильной группы” для R², могут быть указаны 2-, 3- или 4-пиридил, или бипиридил (например, 2,3'-бипиридин-5-ил).

В качестве заместителя, который необязательно имеет “пиридильная группа”, могут быть указаны группы, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет “азотсодержащая моноциклическая гетероциклическая группа, необязательно конденсированная с бензольным кольцом или гетероциклом” для вышеуказанного R¹.

Количество заместителей равно 1-4, предпочтительно 1-3.

В качестве “низшей алкильной группы” как “необязательно замещенной низшей алкильной группы” для R³ или R⁴ могут быть указаны, например, C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

В качестве заместителя, который необязательно имеет “низшая алкильная группа”, могут быть указаны (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и тому подобное), (2) нитро, (3) циано, (4) гидрокси, (5) C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (6) C_6-14 арилокси (например, фенилокси, нафтилокси и тому подобное), (7) C_7-16 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, дифенилметилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, 2,2-дифенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси и тому подобное), (8) меркапто, (9) C_1-6 алкилтио (например, метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное), необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (10) C_6-14 арилтио (например, фенилтио, нафтилтио и тому подобное), (11) C_7-16 аралкилтио (например, бензилтио, фенетилтио, дифенилметилтио, 1-нафтилметилтио, 2-нафтилметилтио, 2,2-дифенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио, 5-фенилпентилтио и тому подобное) (12) амино, (13) моно-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и тому подобное), (14) моно-C_6-14 ариламино (например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и тому подобное), (15) моно-C_7-16 аралкиламино (например, бензиламино и тому подобное), (16) ди-C_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и тому подобное), (17) ди-C_6-14 ариламино (например, дифениламино и тому подобное), (18) ди-C_7-16 аралкиламино (например, дибензиламино и тому подобное), (19) формил, (20) C_1-6 алкил-карбонил (например, ацетил, пропионил и тому подобное), (21) C_6-14 арил-карбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и тому подобное), (22) карбоксил, (23) C_1-6 алкокси-карбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное), (24) C_6-14 арилокси-карбонил (например, феноксикарбонил и тому подобное), (25) карбамоил, (26) тиокарбамоил, (27) моно-C_1-6 алкил-карбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и тому подобное), (28) ди-C_1-6 алкил-карбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и тому подобное), (29) C_6-14 арил-карбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и тому подобное), (30) C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), (31) C_6-14 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и тому подобное), (32) C_1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и тому подобное), (33) C_6-14 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и тому подобное), (34) формиламино, (35) C_1-6 алкил-карбониламино (например, ацетиламино и тому подобное), (36) C_6-14 арил-карбониламино (например, бензоиламино, нафтоиламино и тому подобное), (37) C