2415844 - Оксазольные производные тетрациклинов

Оксазольные производные тетрациклинов

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I)

Х выбран из водорода, -NR¹¹R¹², А" является группой, выбранной из: и ; R¹¹ и R¹² независимо выбраны из алкила с 1-6 атомами углерода; Y представляет собой водород; R выбран из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, которые могут необязательно, независимо друг от друга иметь 1-2 заместителя, представляющих собой галоген, алкенила с 2-6 атомами углерода, которые необязательно, независимо друг от друга содержат 1-2 заместителя, выбранные из фенила, возможно замещенного алкокси с 1 до 6 атомами углерода, галогена, гетероарила с 5 атомами кольца, содержащего 1 гетероатом, представляющий собой кислород; -CH₂NR¹R²; арила с 6 атомами углерода, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из галогена, циано, гидроксила, алкила с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, бензилокси, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)амино, и метилендиокси; гетероарила с 5 или 6 кольцевыми атомами, содержащего 1-2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из азота, кислорода, серы, необязательно содержащего 1 заместитель, представляющий собой -СН₂ОСОСН₃; бензофурила и бензотиенила; или группы, состоящей из -SR³; R¹ и R² являются независимо друг от друга Н или алкилом с 1-6 атомами углерода, или R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее один гетероатом N; R³ выбран из -СН₂-фенила, необязательно замещенного галогеном; -СН₂(СО)ОСН₂фенила; при условии, что, если Х - это NR¹¹R¹², а R¹¹ - это водород, тогда R¹² - это метил, этил, н-пропил, н-бутил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил; и если R¹¹ - это метил или этил, тогда R¹² - это метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-пропил, 1-метилпропил или 2-метилпропил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антимикробной активностью, содержащей соединение изобретения, к способу лечения или сдерживания бактериальных инфекций и к способам получения химического соединения формулы:

6 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 ил.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым оксазольным производным тетрациклинов, которые пригодны в качестве агентов-антибиотиков и проявляют антибактериальную активность против широкого спектра организмов, в том числе против организмов, устойчивых к тетрациклину и другим антибиотикам. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым тетрациклиновым промежуточным соединениям, пригодным для создания новых соединений и новых способов получения новых соединений и промежуточных соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Начиная с 1947 г. различные тетрациклиновые антибиотики были синтезированы и описаны для лечения инфекционных заболеваний людей и животных. Тетрациклины ингибируют белковый синтез посредством присоединения к 30S субъединице бактериальной рибосомы, тем самым предотвращая ее связывание с аминоацетилированной РНК. (Chopra, Руководство по экспериментальной фармакологии, том 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985.)

Резистентность к тетрациклинам появилась среди множества клинически важных организмов, которые ограничивают использование этих антибиотиков. Существуют два основных механизма бактериальной устойчивости к тетрациклинам: а) энергетически-зависимое активное выведение антибиотика под действием белков, локализованных в цитоплазматической мембране, которые предотвращают внутриклеточное накопление тетрациклина (S.В.Levy и др.., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989); и б) защита рибосомы посредством цитоплазматического белка, который взаимодействует с рибосомой и, тем самым, не давая тетрациклину присоединяться к рибосоме или ингибировать белковый синтез (A.A.Salyers, В.S.Speers and N.В.Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156, 1990). Резистентность, связанная с механизмом активного выведения антибиотика, кодируется детерминантнами резистентности, названными tetA-tetL. Эти детерминанты являются общими для многих грамотрицательных бактерий (гены резистентности Класс А-Е), таких как Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus and Aeromonas и для грамположительных бактерий (гены резистентности Класс К и L), таких как Staphylococcus, Bacillus and Streptococcus. Резистентность, связанная с механизмом защиты рибосомы, кодируется детерминантами резистентности, названными TetM, N и О, при этом указанный механизм является общим для Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus и Mycoplasma Mycoplasma (A.A.Salyers, B.S.Speers and N.B.Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156 1990).

Наиболее успешно применяемым является тетрациклиновое соединение 7-(диметиламино)-6-деметил-6-дезокситетрациклин, известное как миноциклин (см. патент США 3148212, патент США № RE 26253 и патент США №3226436 обсуждаемый далее). Тем не менее штаммы, содержащие tetB (механизм активного выведения в Грам-отрицательных бактериях), но не tetK (активное выведение в Staphylococcus), резистентны к миноциклину. Также штаммы, содержащие tetM (защита рибосомы), резистентны к миноциклину. Настоящее изобретение описывает способы синтеза новых тетрациклиновых соединений, которые проявляют значительную активность in vitro и in vivo против тетрациклин и миноциклин чувствительных штаммов и против тетрациклин и миноциклин резистентных штаммов, содержащих детерминанты резистентности tetM (защита рибосомы). В Duggar (патент США №2482055) раскрыт способ получения Ауреомицина RTM (зарегистрированный товарный знак) путем ферментации, обладающего антибактериальной активностью. В Growich и др., патент США №3007965, раскрыты способы улучшения ферментативного получения. В Beereboom и др., патент США №3043875, раскрыты производные тетрациклина. В Boothe и др., патент США №3148212, переиздано как патент США № RE 26253, и Petisi и др., патент США №3226436, раскрыты производные тетрациклина, которые пригодны для лечения бактериальных инфекций. В Blackwood и др., патент США №3200149, раскрыты производные тетрациклина, которые обладают микробиологической активностью. В Petisi и др., патент США №3338963, раскрыты тетрациклиновые соединения, которые обладают широким спектром антибактериальной активности. В Bitha и др., патент США №3341585, раскрыты тетрациклиновые соединения, которые обладают широким спектром антибактериальной активности. В Shu, патент США №3,360,557, раскрыты тетрациклиновые производные, которые обладают антибактериальной активностью in vivo. В патенте США №5021407 раскрыт способ преодоления резистентности у тетрациклин резистентных бактерий. Способ включает применение блокирующего агента (химического соединения) в сочетании с антибиотиком тетрациклинового типа. Этот патент не раскрывает новые тетрациклиновые соединения, которые обладают активностью против резистентных организмов. Описанные в патенте США №5494903 7-замещенные-9-замещенные амино-6-деметил-6-дезокситетрациклины обладают широким спектром антибактериальной активности.

В заключение ни в одном из приведенных выше патентов не указывается и не говорится о новых соединениях, описанных в этой заявке. В дополнение, ни в одном из приведенных выше патентов не указывается и не говорится о новых тетрациклиновых соединениях, описанных в настоящем изобретении, обладающих активностью как против тетрациклин и миноциклин резистентных штаммов, так и против штаммов, которые обычно чувствительны к тетрациклинам.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением химические соединения представлены формулой (I);

где:

Х выбран из водорода, амино, NR¹¹R¹², алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, арила с 6, 10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода, необязательно замещенного винила, алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода и галогена;

А'' выбран из:

и ;

R¹¹ и R¹² являются независимо друг от друга водородом или алкилом с 1-12 атомами углерода или R¹¹ и R¹², когда необязательно выбраны вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо;

Y выбран из водорода, алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода; арила с 6, 10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода; алкенила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода, винила, алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода, галогена;

R выбран из алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, алкенила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода; алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода; -CH₂NR¹R², арила с 6,10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода; аралкила с 7-16 необязательно замещенными атомами углерода, ароила с 7-13 необязательно замещенными атомами углерода, SR³, гетероарила с 5 или 6 необязательно замещенными кольцевыми атомами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковы или различны и независимо выбираемыми из азота, кислорода, серы и гетерокарбонила с 5 или 6 необязательно замещенными кольцевыми атомами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковы или различны и независимо выбраны из азота, кислорода или серы;

R¹ и R² являются независимо друг от друга Н или алкилом с 1-12 атомами углерода или R¹ и R², когда необязательно выбраны вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо;

R³ - это алкил с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, необязательно замещенный -CH₂-арил, аралкил с 7-16 необязательно замещенными атомами углерода, ароил, необязательно замещенный -СН₂(СО)ОСН₂арил, -СН₂-алкенил с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода, -СН₂-алкенил с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода;

При условии, что если Х - это NR¹R² и R¹ - это водород, тогда R² - это метил, этил, н-пропил, н-бутил, 1-метил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил; и если R¹ - это метил или этил, тогда R² - это метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-пропил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; или таутомер или его фармацевтически приемлемая соль.

Описание изобретения

Под термином «алкил» в качестве группы или части группы понимается неразветвленная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 12 атомов углерода, которые могут быть необязательно, независимо друг от друга замещенными 1-3 замещающими атомами, выбранными из галогена, амино, циано, циклоалкила с 3-6 атомами углерода, алкила с 1-12 атомами углерода, необязательно замещенного арила, фенила, гидроксила, алкокси с 1-12 атомами углерода, необязательно замещенного NН-(алкил с 1-12 атомами углерода)-арила, и гетероциклила с 3-8-членным кольцом. В некоторых вариантах выполнения данного изобретения алкил представляет собой группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. В других вариантах выполнения данного изобретения алкил представляет собой группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. В других вариантах выполнения изобретения алкил замещен гетероциклилом с 4-7-членным кольцом (например, пирролидинил).

Под термином «алкенил» понимается разветвленная или неразветвленная углеродная цепь, состоящая из 2-12 атомов углерода, которая имеет, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь; атомы углерода, необязательно независимо друг замещенные 1-3 заместителями, выбранными из группы необязательно замещенного арила, фенила, гетероарила, галогена, амино, циано, алкила, содержащего от 1 до 12 атомов углерода, гидроксила и алкокси, содержащего от 1 до 12 атомов углерода.

Под термином «винил» понимается группа СН₂=СН-.

Термин "алкокси», употребляемый в описании, в качестве группы или части группы относится к алкилам-0-, определение которых дано ранее.

Под термином «арил», употребляемым в описании для группы или части группы, например, аралкил, ароил, понимается ароматическая группа с 6, 10 или 14 атомами углерода, предпочтительно с 6-10 атомами углерода, которые могут быть необязательно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, алкенила, гидроксила, алкила, галоалкила, алкокси, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, алкоксикарбонила, метилендиокси и фенила. В частности, арил - это фенил или нафтил, необязательно замещенные 1-3 заместителями. Необязательно, что замещенный фенил может являться группой.

Под употребляемом в описании термином «аралкил» с 7-16 атомами углерода понимается алкил, замещенный арильной группой. Определения арильной и алкильной группы были даны ранее. Типичные аралкильные группы включают в себя, но не ограничивываются бензилом, фенэтилом и т.п.

Фенил, употребляемый в описании, относится к 6-членному углеродному ароматическому кольцу.

Употребляемый в описании термин «алкинил» включает как неразветвленную цепь, так и разветвленные группы, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, по меньшей мере, с одной углерод-углерод тройной связью; атомы углерода, необязательно замещенные 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы галогена, амино, циано, алкила с 1-12 атомами углерода, гидроксила и алкокси с 1-12 атомами углерода.

Под употребляемым в описании термином «галоген» или «гало» понимается F, Cl, Вr или I.

Под употребляемым в описании термином «циклоалкил» понимается насыщенное моноциклическое кольцо с 3-6 атомами углерода. Типичные циклоалкильные кольца включают в себя, но не ограничиваются циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом. В варианте выполнения данного изобретения циклоалкил представляет собой группу из 5 или 6 атомов углерода.

Употребляемые в описании R1, R2, R11 и R12, когда необязательно выбраны вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо, где не ограничивающим примером является пирролидинил

Под термином «ароил» понимается арил-С(O)-группа. Определение арильной группы было дано ранее. Типичные ароилы включают в себя, но не ограничиваются бензоилом и нафтоилом.

Под термином «гетероарил» понимается ароматическое гетероциклическое, моноциклическое кольцо с 5 или 6 атомами, включающими от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S. Гетероарильные кольца могут быть необязательно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из группы галогена, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, арилокси, -СН₂OСОСН₃ и карбокси. Гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются необязательно замещенным: фуранилом, тиенилом, пиридилом, тетразолилом, имидазолом, тиазолом и т.п.

Дополнительно могут включать в себя бензофуранил, бензотиенил и хинолинил.

Под термином «гетероарилкарбонил» понимается гетероарил-С(О)-группа. Определение гетероарильной группы было дано ранее.

Под употребляемым в описании термином «гетероциклил» понимается насыщенное 3-8-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и серы. Типичные гетероциклилы включают в себя пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азиридинил, тетрагидрофуранил и т.п.

Под термином «алкилгетероциклил» пониматся алкил-гетероциклильная группа. Определения алкильной и гетероциклильной группы были даны ранее. Типичные алкилгетероциклилы включают в себя, но не ограничиваются группами:

, and .

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в их таутомерных формах. Хотя такие формы не указаны в вышеприведенной формуле в явном виде, предполагается, что они будут включены в данное изобретение. Например, соединения формулы (I), которые существуют в виде таутомеров, представлены ниже:

В одном варианте выполнения настоящего изобретения R в формуле (I) выбран из группы, включающей алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода и алкил-(гетероциклил), выбранный из этой группы

, and .

В другом варианте выполнения изобретения R в формуле (I) - это фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями. В предпочтительном варианте выполнения изобретения R выбран из этой группы

, , ,

, ,

and

В дальнейшем предпочтительном варианте выполнения изобретения R - это гетероарил. В предпочтительном варианте выполнения изобретения R выбран из этой группы

, , ,

, ,

and .

В дополнительном варианте выполнения изобретения R в формуле (I) - это алкил с 1-6 необязательно замещенными атомами углерода, алкенил с 2-6 необязательно замещенными атомами углерода,

В предпочтительном варианте выполнения изобретения R выбран из этой группы

, , , ,

, , ,

, , , ,

, and

В дополнительном варианте выполнения изобретения R в формуле (I) - это S-алкил с 1-12 атомами углерода, необязательно замещенный S-СH₂-арил и необязательно замещенный S-CH₂(CO)OCH₂ арил. В предпочтительном варианте выполнения изобретения R выбран из этой группы

and

Предпочтительные соединения изобретения выбраны из группы:

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-(2,2-дифенилвинил)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-b]оксазол-10-карбоксамид,

(7аS,8S,11аS)-8-(диметиламино)-9,11а,13-тригидрокси-2-(2-метил-1-пропенил)-11,12-диоксо-7,7а,8,11,11а,12-гексагидронафтацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-трет-бутил-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-[(Е)-2-(2-фурил)этенил]-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а, 13-октагидротетрацен[2,1-а][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-2-[(Е)-2-(4-метоксифенил)этенил]-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-2-[(Е)-2-(3-метоксифенил)-этенил]-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-2-[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-[(Е)-2-(4-фторфенил)этенил]-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил]-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(хлорметил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-[(диметиламино)метил]-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-(пирролидин-1-илметил)-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-[(пропиламино)метил]-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-[(бутиламино)метил]-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-1(трет-бутиламино)метил]-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид.

Предпочтительные соединения изобретения выбраны из группы:

(7aS,8S,11аS)-8-(диметиламино)-2-[4-(диметиламино)фенил]-9,11а,13-тригидрокси-11,12-диоксо-7,7а,8,11,11а,12-гексагидронафтацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-2-(4-метилфенил)-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-(3-фторфенил)-9,11а,13-тригидрокси-11,12-диоксо-7,7а,8,11,11а,12-гексагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(4-цианофенил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-[4-(диметиламино)фенил]-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(5-трет-бутил-2-гидроксифенил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-2-[4-(бензилокси)фенил]-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(2,4-дигидроксифенил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-(2,4,6-триметоксифенил)-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-(2,4,5-триэтоксифенил)-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(4-трет-бутилфенил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид и

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-[4-(гексилокси)фенил]-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид.

Предпочтительные соединения выбраны из группы:

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-тиен-3-ил-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1 -d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-2-(1-бензофуран-2-ил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6аR,7аS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-2-(2-фурил)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

{5-[(6аR,7аS,8S,11аS)-10-(аминокарбонил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротерацен[2,1-d][1,3]оксазол-2-ил]-2-фурил}метил ацетат,

(6aR,7aS,8S,11аS)-2-(1-бензотиен-3-ил)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11a,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-(1,3-тиазол-2-ил)-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид,

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диетиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-пиридин-4-ил-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротерацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид и

(6aR,7aS,8S,11аS)-5,8-бис(диметиламино)-9,11а,12-тригидрокси-11,13-диоксо-2-пиридин-3-ил-6,6а,7,7а,8,11,11а,13-октагидротетрацен[2,1-d][1,3]оксазол-10-карбоксамид.

Дополнительным вариантом выполнения изобретения является способ получения соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли

где:

Х выбран из галогена, амино, NR¹R², алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, арила с 6, 10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода, необязательно замещенного винила, алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода и галогена;

R¹ и R² - это независимо друг от друга Н или алкил с 1-12 атомами углерода или R¹ and R², когда необязательно выбраны вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо;

Y выбран из галогена, алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, арила с 6, 10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода, алкенила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода, винила, алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода и галогена,

включающий стадии:

а. взаимодействие 7,8-(замещенного)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли

с 2-хлортриметоксиэтаном в апротонном растворителе с получением хлорсоединения формулы

;

b. взаимодействие хлор соединения с амином R¹R²NH с получением замещенного амина формулы

;

с. гидролиз замещенного амина кислотой с получением соединения формулы

; и

d. выделение соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте выполнения способа Х - это N(СН₃)₂ и амин R¹R²NH - это трет-бутил амин.

В предпочтительном варианте выполнения способа получили соединение [4S-(4α,4аα,5аα,12аα)]-4,7-бис(диметиламино)-9-[2-(1,1-диметилэтиламино)ацетиламино]-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Дальнейшим вариантом выполнения изобретения является способ получения соединения формулы

где:

Х выбран из водорода, амино, NR¹R², алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, арила с 6,10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода, необязательно замещенного винила, алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода и галогена;

R¹ и R² - это независимо друг от друга Н или алкил с 1-12 атомами углерода или R¹ и R², когда необязательно выбраны вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо;

Y выбран из водорода, алкила с 1-12 необязательно замещенными атомами углерода, арила с 6, 10 или 14 необязательно замещенными атомами углерода, алкенила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода, винила, алкинила с 2-12 необязательно замещенными атомами углерода и галогена,

или его фармацевтически приемлемую соль,

включающий стадии:

а. взаимодействие 7,8-(замещенного)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли

с 2-хлортриметоксиэтаном в апротонном растворителе с получением хлорсоединения формулы

;

b. взаимодействие хлорсоединения с кислотой с получением 9-(2-хлорметилкарбониламино)замещенного-6-деметил-6-дезокситетрациклина формулы

;

с. взаимодействие 9-(2-хлорметилкарбониламино)замещенного-6-деметил-6-дезокситетрациклина с амином R¹R²NH с получением соединения формулы

; и

d. выделение соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте выполнения способа Х - это N(CH₃)₂ и амин - это трет-бутил амин.

В предпочтительном варианте выполнения способа получают соединение [4S-(4α,4аα,5аα,12аα)]-4,7-бис(диметиламино)-9-[2-(1,1-диметилэтиламино)ацетиламино]-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительным вариантом выполнения изобретения является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

где:

R¹ и R²- это независимо друг от друга Н или алкил с 1-12 атомами углерода или R¹ и R², когда необязательно выбраны вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, образуют 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо;

полученное способом, включающим стадии:

а. взаимодействия 7,8-(замещенного)-9-амино-6-деметил-6-тдезокситетрацеклина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли

с 2-хлортриметоксиэтаном в апротонном растворителе с получением хлорсоединения формулы

;

b. взаимодействие хлорсоединения с амином R¹R²NH с получением замещенного амина формулы

;

с. гидролиз замещенного амина кислотой с получением соединения формулы

d. выделение соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте выполнения способа Х - это N(СН₃)₂ и амин R¹R²NН - это трет-бутил амин.

В предпочтительном варианте выполнения способа получили соединение 4S-(4α,4aα,5aα,12аα)]-4,7-бис(диметиламино)-9-[2-(1,1-диметилэтиламино)ацетиламино]-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В дополнительном варианте выполнения изобретения соединение формулы

где:

или его фармацевтически приемлемая соль

получены способом, включающим стадии:

а. взаимодействие 7,8-(замещенного)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли

с 2-хлортриметоксиэтаном в апротонном растворителе с получением хлорсоединения формулы

;

d. выделение соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте выполнения способа Х - это N(СН₃)₂ и амин - это трет-бутил амин.

В предпочтительном варианте выполнения способа получили соединение [4S-(4α,4aα,5aα,12аα)]-4,7-бис(диметиламино)-9-[2-(1,1-диметилэтиламино)ацетиламино]-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ.

Новые соединения настоящего изобретения могут быть легко приготовлены в соответствии со следующей схемой I.

Сначала 7,8-(замещенные)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклины 1 или их фармацевтически приемлемые соли, где Х и Y были определены ранее, реагируют с альдегидом RCHO в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном с получением бензоксазола 2 и 3 (Методика А). Как описано далее, 7,8-(замещенные)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрацеклины 1 или их фармацевтически приемлемые соли, где Х и Y были определены ранее, реагируют с 2-хлор-1,1,1-триметокси-этаном в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА) с получением необязательно замещенного хлорметилбензоксазола 4 и последующей реакцией с амином 9 получают замещенный амин 5 (Методика В). Гидролизуют амин 5 с получением 9-(2-замещенного аминометилкарбониламино)замещенного-6-деметил-6-дезокситетрациклина 6 (Методика D). Гидролизуют хлорметилбензоксазол 4 с получением 9-(2-хлорметилкарбониламино)замещенного-6-деметил-6-дезокситетрациклина 7, который может далее реагировать с амином 9 с получением 9-(2-замещенного аминометил карбониламино)замещенного-6-деметил-6-дезокситетрациклина 6

Дополнительно, взаимодействие 7,8-(замещенных)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклинов 1 или их фармацевтически приемлемых солей с тиокарбонилдиимидазолом с получением тио 8 и с последующим алкилированием при помощи RCH₂Br в присутствии амина (N,N-диизопропилэтиламин) с получением оксазола 10 (Методика С).

Предпочтительно, амин 9 в реакции получения 9-(2-замещенного аминометилкарбониламино) замещенного-6-деметил-6-дезокситетрациклина 6, в схеме I является трет-бутиламином.

На схеме II показано, что 7,8-(замещенные)-9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклины 1 или их фармацевтически приемлемые соли, где Х и Y были определены ранее, реагируют с метиловым ортоэфиром с получением производного метил бензоксазола 11. Кислотный гидролиз производного метилбензоксазола 11 приводит к получению N-ацетил производного 12.

Реакции проводят в растворителях, пригодных для реагентов, и материалах, применяющихся и пригодных для эффективного превращения. Квалифицированным специалистам в органическом синтезе понятно, что присутствующие на молекуле функциональные группы должны соответствовать предполагаемым химическим превращениям. При этом необходимо определить порядок стадий синтеза, защитные группы, если требуется, и условия снятия защиты. Заместители на исходных веществах могут быть несовместимы с некоторыми условиями реакции. Такие ограничения на совместимость заместителей с условиями реакции будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области.

Некоторые соединения, описанные на схемах ранее, обладают центрами асимметрии. Следовательно, соединения могут существовать, как минимум, в двух и чаще в более стереизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все стереизомерные формы соединений, чистые ли от других стереизомеров или смешанные с другими стереизомерами в любых пропорциях. Например, как рацемические смеси энантиомеров, так и диастереизомерные смеси изомеров. Точную конфигурацию любого содинения можно определить стандартным рентгеноструктурным анализом.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения можно получить в виде комплексов с металлами, с такими как алюминий, кальций, железо, магний, марганец, и в виде комплексных солей (неорганические и органические соли и соответствующие аддукты основания Манниха), используя методы, известные квалифицированным специалистам в данной области (Richard С.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989).

Предпочтительно, соединения настоящего изобретения получены в виде солей неорганических кислот, таких как соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной или серной; или в виде солей

Оксазольные производные тетрациклинов

Патент 2415844