Новые антраниламидопиридинмочевины в качестве ингибиторов киназы рецептора vegf

Новые антраниламидопиридинмочевины в качестве ингибиторов киназы рецептора vegf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым антраниламидопиридинмочевинам в качестве ингибиторов киназы рецептора VEGF, их получению и их применению в качестве лекарственных средств для предотвращения или лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом.

Известно, что персистирующий ангиогенез (развитие кровеносных сосудов) связан с различными заболеваниями, такими как, например, рост опухолей или метастаз; псориаз; артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, эндометриоз, ангиофиброма; глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией клеток мезангия, и артериосклероз.

Лимфангиогенез обозначает процесс, сопровождающий рост опухолей и метастаз. Известно его проявление при лимфангиэктатическом отеке, лимфангиэктазии, лимфангиоме и лимфангиосаркоме и при астматическом заболевании, при которых лимфатические сосуды хронически сверхэкпрессируются в легких.

Персистирующий ангиогенез индуцируется VEGF-фактором через его рецепторы. VEGF-фактор для возможности проявления им подобного действия должен связываться со своим рецептором и инициировать фосфорилирование тирозина.

Прямое или опосредованное ингибирование рецептора VEGF может использоваться для предотвращения или лечения подобных заболеваний и других индуцируемых VEGF-фактором патологических ангиогенезов, а также связанных с нарушением проницаемости сосудов состояний, таких как васкуляризация опухолей. Так, например, известно, что рост опухолей может ингибироваться с помощью растворимых рецепторов и антител к VEGF, например, таких как Avastin®, лечение с помощью которого включается в лечение злокачественных новообразований у людей.

В заявке WO 00/27820 описано, что амиды антраниловой кислоты являются эффективными для лечения псориаза; артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия, артериосклероза, повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно, введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов.

В заявке WO 04/13102 также описаны амиды антраниловой кислоты, которые эффективны для лечения роста опухолей или метастаз, псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, такого как, например, рестеноз, вызванный стентом, эндометриоза, болезни Крона, болезни Ходжкина, лейкоза; артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия, артериосклероза, повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно, введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов, в качестве иммуносупрессорных средств, в качестве подложки для безрубцового заживления ран, при старческом кератозе и контактном дерматите.

Тем не менее, является желательным получение соединений, которые будут эффективными при очень широком спектре показаний, насколько это возможно. Постоянная блокада передачи сигнала, опосредуемого VEGF, является желательной для уменьшения персистирующего ангиогенеза и лимфангиогенеза. Подходящие соединения для длительного лечения должны обладать незначительной возможностью взаимодействовать с другими лекарственными средствами или не взаимодействовать с ними. Изоферменты цитохрома Р450 являются важными метаболическими ферментами, под действием которых происходит распад лекарственных средств. Проблема также осложняется тем, что у пациентов могут экспрессироваться различные относительные количества изоферментов. Ингибирование этих изоферментов может приводить к нежелательным взаимодействиям между лекарственными средствами, в особенности у пациентов, страдающих несколькими заболеваниями. Например, ингибирование изоферментов цитохрома Р450, ответственных за преобразование исходного средства, может приводить к токсичным системным концентрациям.

Другая проблема, существующая при комбинированном лечении совместно с другими лекарственными средствами, состоит в том, что ингибирование изоферментов цитохрома Р450, ответственных за преобразование совместно вводимых лекарственных средств, может приводить к токсическим системным концентрациям совместно вводимых лекарственных средств. Это является чрезвычайно важным при совместном введении цитостатиков для лечения злокачественного новообразования.

Таким образом, сейчас неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы (I), как описано ниже, обладают более благоприятными физико-химическими и/или фармакокинетическими свойствами и предотвращают, например, фосфорилирование тирозина или останавливают персистирующий ангиогенез и, следовательно, рост и распространение опухолей и, таким образом, они отличаются, в частности, эффективным ингибированием киназ рецептора VEGF и уменьшенным влиянием на взаимодействие между лекарственными средствами, в особенности уменьшенным ингибированием изоферментов 2С9 и 2С19 цитохрома Р450.

Таким образом, соединения формулы (I) являются пригодными, например, для лечения или предотвращения заболевания, для которых является благоприятным ингибирование ангиогенеза и/или киназ рецептора VEGF.

В одном варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение антраниламидопиридинмочевины формулы (I):

в которой

X обозначает СН или N, предпочтительно СН;

W обозначает водород или фтор; предпочтительно водород;

А, Е и Q независимо друг от друга обозначают СН или N, причем в кольце максимально содержится только два атома азота; предпочтительно А, Е и Q каждый обозначает СН;

R¹ обозначает арил или гетероарил, который необязательно может быть

одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -SO₂R⁶, -OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CО₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой -СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

предпочтительно гетероарил, который необязательно одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -SО₂R⁶,

-OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой

-СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

более предпочтительно гетероарил, который одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -SО₂R⁶,

-OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой -СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

еще более предпочтительно R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкил, -COR⁶, -CО₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸ и R¹⁰ обозначает водород или галоген; предпочтительно R⁹ обозначает водород и R¹⁰ обозначает водород или галоген, предпочтительно фтор; наиболее предпочтительно R⁹ и R¹⁰ оба представляют собой водород;

наиболее предпочтительно R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкил, -COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸; наиболее предпочтительно R⁹ обозначает водород;

R² и R³, независимо друг от друга, обозначают С₁-С₁₂-алкил, необязательно замещенный -OR⁵; предпочтительно C₁-C₂-алкил, необязательно замещенный -OR⁵; более предпочтительно незамещенный С₁-С₂-алкил; наиболее предпочтительно оба представляют собой -СН₃;

R⁴ обозначает С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, арил или гетероарил; предпочтительно С₁-С₁₂-алкил; наиболее предпочтительно -СН₃;

R⁵ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил или гало-С₁-С₆-алкил; предпочтительно -СН₃ или водород; наиболее предпочтительно водород;

R⁶ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, гало-С₁-С₆-алкил, арил, или -NR⁷R⁸; предпочтительно С₁-С₁₂-алкил или -NR⁷R⁸; наиболее предпочтительно

-СН₃;

R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, обозначают водород, -SO₂R⁶, -COR⁶, арил, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-алкил, гало-С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-алкокси, при этом С₁-С₁₂-алкил необязательно может быть замещен -OR⁵ или -N(CH₃)₂, или R⁷ и R⁸ также могут быть выбраны таким образом, чтобы они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, C₁-С₁₂-алкила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -OR⁵, COR⁶, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁶; предпочтительно R⁷ и R⁸ независимо друг от друга, обозначают водород, COR⁶,

-SО₂R⁶, С₁-С₁₂-алкил; более предпочтительно водород или С₁-С₁₂-алкил; наиболее предпочтительно водород или -СН₃,

а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль.

В третьем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с персистирующим ангиогенезом, и/или заболеваний, связанных с чрезмерным лимфангиогенезом.

В пятом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения для предотвращения или лечения роста опухолей или метастаз, псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, включая рестеноз, вызванный стентом, болезни Крона, болезни Ходжкина; лейкоза; артрита, включая ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; эндометриоза; глазных болезней, включая диабетическую ретинопатию, неоваскулярную глаукому; пересадки роговицы; заболеваний почек, включая гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатию; фиброзных заболеваний, включая цирроз печени; заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия; артериосклероза; повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов, в качестве иммуносупрессорных средств, в качестве подложки для безрубцового заживления ран, при старческом кератозе; контактном дерматите; и астмы.

В шестом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения в качестве ингибиторов киназы-3 рецептора VEGF лимфангиогенеза.

В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения в способе лечения человека или животного.

В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения для получения фармацевтического продукта для предотвращения или лечения заболевания, для которого благоприятным является ингибирование ангиогенеза, и/или лимфангиогенеза, и/или киназ рецептора VEGF.

В девятом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения в качестве ингибитора тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2.

В десятом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается соединение общей формулы (III):

в которой А, Е, Q, W, X, R² и R³ имеют значения, указанные для формулы (I) выше, и R^y обозначает Н или С₁-С₆-алкил, в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (I). Предпочтительно R^y обозначает Н или С₁-С₂-алкил, W обозначает водород и X обозначает СН; более предпочтительно R^у обозначает Н или -СН₃, W обозначает водород и X обозначает СН.

В одиннадцатом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается применение соединения общей формулы (III), в которой А, Е, Q, W, X, R² и R³ имеют значения, указанные для формулы (I) выше, и R^y обозначает Н или С₁-С₆-алкил, в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (I).

В двенадцатом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы (I), где все заместители имеют значения, указанные в пункте 1, в котором соединение формулы (III), в которой А, Е, Q, W, X, R² и R³ имеют значения, указанные в пункте 1, и R^y обозначает Н или С₁-С₆-алкил, подвергают реакции с амином формулы R¹NH₂, в которой R¹ имеет значения, указанные в пункте 1.

В тринадцатом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы (I), где все заместители имеют значения, указанные в пункте 1, в котором соединение формулы (II):

в которой А, Е, Q, W, X и R¹ имеют значения, указанные в пункте 1, и М обозначает галоген:

(i) сначала превращают в амин и затем превращают в соединение формулы (I) путем взаимодействия с карбамоилхлоридом формулы ClCОNR²R³, в которой R² и R³ имеют значения, указанные в пункте 1; или альтернативно

(ii)подвергают реакции с соединением формулы H₂NCONR²R³, в которой R² и R³ имеют значения, указанные в пункте 1, или альтернативно

(iii) сначала превращают в амин и затем превращают в соединение формулы (I) сначала путем взаимодействия с соединением формулы ClCO₂Rh и затем путем взаимодействия с соединением формулы HNR²R³, в которой R² и R³ имеют значения, указанные в пункте 1. Предпочтительно соединение формулы (I) получают с помощью способа (ii).

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкил" в каждом случае определяется как замещенная или незамещенная алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, такая как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкокси" в каждом случае определяется как алкокси группа с прямой или разветвленной цепью, такая как, например, метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси, ундецилокси или додецилокси.

Как используется в настоящем изобретении, термин "циклоалкил" определяется как моноциклическое алкильное кольцо, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, а также бициклические кольца или трициклические кольца, такие как, например, адамантил. Циклоалкильная группа также может содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера и/или азот, таким образом образуется гетероциклоалкильное кольцо.

Как используется в настоящем изобретении, термин "галоген" в каждом случае определяется как фтор, хлор, бром или йод, при этом фтор является предпочтительным для соединений формулы (I) и хлор и бром являются предпочтительными в качестве заместителя М в соединениях формулы (II).

Как используется в настоящем изобретении, термин "гало-С₁-С₆-алкил" определяется как С₁-С₆ алкильная группа, в которой несколько или все атомы водорода заменены атомами галогена, предпочтительно заменены атомами фтора. Предпочтительной является группа CF₃.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкенил" в каждом случае определяется как алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, которая содержит 2-6, предпочтительно 2-4 атома углерода. В качестве примеров можно назвать следующие группы: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метил-проп-2-ен-1-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3-ен-1-ил и аллил.

Как используется в настоящем изобретении, термин "арил" в каждом случае определяется как остаток, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, такой как, например, циклопропенил, циклопентадиенил, фенил, тропил, циклооктадиенил, инденил, нафтил, азуленил, бифенил, флуоренил, антраценил и др., из которых предпочтительным является фенил.

Как используется в настоящем изобретении, термин "С₁-С₁₂", как используется в тексте настоящего изобретения, например в контексте определений "С₁-С₁₂-алкил" и "С₁-С₁₂-алкокси", понимается как алкильная или алкокси группа, содержащая в конечном итоге от 1 до 12 атомов углерода, то есть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Также дополнительно подразумевается, что указанный термин " С₁-С₁₂" понимается как любой поддиапазон, охватывающий данный интервал, например С₁-С₁₂, С₂-С₁₁, С₃-С₁₀, С₄-С₉, C₅-C₈, С₆-С₇, С₁-С₂, C₁-С₃, С₁-С₄, С₁-С₅, C₁-С₆, С₁-С₇, С₁-С₈, С₁-С₉, C₁-С₁₀, C₁-С₁₁; предпочтительно С₁-С₂, С₁-С₃, С₁-С₄, С₁-С₅, С₁-С₆; более предпочтительно С₁-С₃.

Аналогичным образом, как используется в настоящем изобретении, термин "С₂-С₆", как используется в тексте настоящего изобретения, например в контексте определений " С₂-С₆-алкенил", понимается как алкенильная группа, содержащая в конечном итоге от 2 до 6 атомов углерода, то есть 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также дополнительно подразумевается, что указанный термин "С₂-С₆" понимается как любой поддиапазон, охватывающий данный интервал, например С₂-С₆, С₃-С₅, С₃-С₄, С₂-С₃, С₂-С₄, С₂-С₅; предпочтительно С₂-С₃.

Дополнительно, как используется в настоящем изобретении, термин «С₁-С₆», как используется в тексте настоящего изобретения, например в контексте определений "гало-С₁-С₆-алкил", понимается как галоалкильная группа, содержащая в конечном итоге от 1 до 6 атомов углерода, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также дополнительно подразумевается, что указанный термин "С₁-С₆" понимается как любой поддиапазон, охватывающий данный интервал, например С₁-С₆, С₂-С₅, С₃-С₄, С₁-С₂, С₁-С₃, С₁-С₄, С₁-С₅, С₁-С₆; более предпочтительно С₁-С₃.

Как используется в настоящем изобретении, термин "гетероарил" в каждом случае определяется как ароматическая кольцевая система, которая содержит в кольце по меньшей мере один гетероатом, который может быть одинаковым или разным, и которая содержит 3-16 кольцевых атомов, предпочтительно 5 или 6 атомов, более предпочтительно 9 или 10 кольцевых атомов, где указанным гетероатомом может быть кислород, азот или сера, и кольцо может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим и дополнительно в каждом случае может быть сконденсировано с бензольным кольцом. Предпочтительно гетероарил выбирают из группы, включающей тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил и т.д., а также их бензопроизводные, такие как, например, бензофуранил, бензтиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.д., а также их бензопроизводные, такие как, например, хинолинил, изохинолинил и т.д.; или азоцинил, индолизинил, пуринил и т.д., а также их бензопроизводные; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтпиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксалинил, ксантенил или оксепинил и т.д. Более предпочтительно гетероарил выбирают из индазолила, бензимидазолила, хинолинила, изохинолинила, бензотриазолила. Еще более предпочтительно гетероарил представляет собой индазолил.

Арильная группа и гетероарильная группа в каждом случае может быть одно- или многозамещена идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₁-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало- С₁-С₆-алкила, =О, -SO₂R⁶, -OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CО₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸. Подразумевается, что замещение на арильной группе и гетероарильной группе может осуществляться в любом из атомов углерода и/или в любом из гетероатомов указанной группы. Предпочтительно арильная группа и гетероарильная группа замещена однократно или двукратно.

Физиологически совместимые соли предлагаемых в изобретении соединений при наличии у них кислотной функциональной группы могут быть образованы с органическими и неорганическими основаниями, например можно образовывать хорошо растворимые соли со щелочными и щелочноземельными металлами, а также соли с N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трисгидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, основанием Совака и 1-амино-2,3,4-бутантриолом.

Физиологически совместимые соли предлагаемых в изобретении соединений при наличии у них основной функции могут быть образованы с органическими и неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и др.

Соединения общей формулы (I) в соответствии с изобретением также могут содержать возможные таутомерные формы и содержать Е-изомеры, или Z-изомеры, или рацематы, и/или энантиомеры, и/или диастереоизомеры, если присутствует один или несколько стереогенных центров. Таким образом, молекула с одним стереогенным центром может представлять собой смесь энантиомеров (R, S) или может представлять собой отдельный (R) или (S) энантиомер. Молекула с более чем одним стереогенным центром может представлять собой смесь диастереоизомеров или может представлять собой отдельный диастереоизомер, при этом диастереоизомеры также могут существовать в виде смесей энантиомеров или отдельных энантиомеров.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы (I), в которой X обозначает СН.

В одном варианте осуществления W обозначает водород.

В одном варианте осуществления А, Е и Q каждый обозначает СН.

В одном варианте осуществления X обозначает СН, W обозначает водород и А, Е и Q каждый обозначает СН.

В одном варианте осуществления R¹ обозначает гетероарил, который необязательно одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало- С₁-С₆-алкила, =О, -SО₂R⁶, -OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой -СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

В другом варианте осуществления, R обозначает гетероарил, который одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила,=О, -SО₂R⁶, -OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CО₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой -СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

В предпочтительном варианте осуществления R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкил, -COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸ и R¹⁰ обозначает водород или галоген.

В более предпочтительном варианте осуществления R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород и R¹⁰ обозначает водород или галоген.

В еще более предпочтительном варианте осуществления R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆алкил, -COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸;

В наиболее предпочтительном варианте осуществления R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород.

В одном варианте осуществления R² и R³, независимо друг от друга, обозначают С₁-С₂ алкил, необязательно замещенный -OR⁵. В предпочтительном варианте осуществления R² и R³, независимо друг от друга, обозначают незамещенный С₁-С₂ алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R² и R³ оба представляют собой -СН₃.

В одном варианте осуществления R⁴ обозначает С₁-С₁₂-алкил. В предпочтительном варианте осуществления R⁴ обозначает -СН₃.

В одном варианте осуществления R⁵ обозначает -СН₃ или водород. В предпочтительном варианте осуществления R⁵ обозначает водород.

В одном варианте осуществления R⁶ обозначает С₁-С₁₂-алкил или -NR⁷R⁸. В предпочтительном варианте осуществления R⁶ обозначает С₁-С₁₂-алкил. В более предпочтительном варианте осуществления R⁶ обозначает -СН₃.

В одном варианте осуществления R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, обозначают водород, COR⁶, SO₂R⁶, С₁-С₁₂-алкил. В предпочтительном варианте осуществления R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, обозначают водород или -СН₃.

В одном варианте осуществления:

X обозначает СН,

W обозначает водород,

А, Е и Q каждый обозначает СН,

R¹ обозначает гетероарил, который необязательно одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями,

выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -SО₂R⁶, -OR⁵, -SOR⁴, COR⁶, -CO₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой -СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

R² и R³, независимо друг от друга, обозначают С₁-С₂ алкил, необязательно замещенный -OR⁵,

R⁴ обозначает С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, арил или гетероарил,

R⁵ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил или гало-С₁-С₆-алкил,

R⁶ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, гало- С₁-С₆-алкил, арил, или -NR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, обозначают водород, -SO₂R⁶, -COR⁶, арил, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-алкил, гало-С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-алкокси, при этом С₁-С₁₂-алкил необязательно может быть замещен -OR⁵ или -N(СН₃)₂, или R⁷ и R⁸ также могут быть выбраны таким образом, что они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, С₁-С₁₂-алкила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -OR⁵, COR⁶, -SR⁴, -SOR⁴ или -SO₂R⁶,

а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.

В предпочтительном варианте осуществления:

X обозначает СН,

W обозначает водород,

А, Е и Q каждый обозначает СН,

R¹ обозначает гетероарил, который одно- или многозамещен

идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С₁-С₁₂-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -SO₂R⁶,

-OR⁵, -SOR⁴, -COR⁶, -CО₂R⁶ или NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸, при условии, что если R² и R³ оба представляют собой -СН₃, то R¹ не представляет собой любую из следующих структур:

R² и R³, независимо друг от друга, обозначают С₁-С₂ алкил, необязательно замещенный -OR⁵;

R⁴ обозначает С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, арил или гетероарил,

R⁵ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил или гало-С₁-С₆-алкил,

R⁶ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, гало-С₁-С₆-алкил, арил или -NR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, обозначают водород, -SO₂R⁶, -COR⁶, арил, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-алкил, гало-С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-алкокси, при этом С₁-С₁₂-алкил необязательно может быть замещен -OR⁵ или -N(СН₃)₂, или R⁷ и R⁸ также могут быть выбраны таким образом, чтобы они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, С₁-С₁₂-алкила, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкила, =О, -OR⁵, COR⁶, -SR⁴, -SOR⁴ или -SО₂R⁶,

а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.

В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления:

X обозначает СН,

W обозначает водород,

А, Е и Q каждый обозначает СН,

R¹ обозначает

где R⁹ обозначает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси, гало-С₁-С₆-алкил, -COR⁶, -CО₂R⁶ или -NR⁷R⁸, при этом С₁-С₁₂-алкил может быть замещен -OR⁵ или -NR⁷R⁸ и R¹⁰ обозначает водород или галоген;

R² и R³, независимо друг от друга, обозначают C₁-C₂ алкил, необязательно замещенный -OR⁵;

R⁴ обозначает С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, арил или гетероарил,

R⁵ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил или гало-С₁-С₆-алкил,

R⁶ обозначает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, гало-С₁-С₆-алкил, арил или -NR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸, независимо друг от друга, обозначают водород, -SО₂R⁶, -COR⁶, арил, С₃-С