Гетероциклиламидозамещенные производные имидазола

Гетероциклиламидозамещенные производные имидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гетероциклиламидозамещенным производным имидазола и способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, равно как и их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для применения в качестве противовирусных средств, в особенности против цитомегаловирусов.

В международной заявке на изобретение WO 99/23091 описаны ароматические гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных средств, которые, среди прочего, могут также быть пригодны для лечения вирусных инфекций.

Обладающие противовирусной активностью средства, отличные по своей структуре, присутствуют на рынке. Однако доступные в настоящее время способы терапии с помощью ганцикловира, валганцикловира, фоскарнета и цидофовира связаны с острыми побочными эффектами, например с нейротоксичностью, нейтропенией и тромбоцитопенией. Кроме того, всегда присутствует возможность развития резистентности. Вследствие этого желательны новые средства для эффективной терапии.

Поэтому одной из целей настоящего изобретения является выдвижение новых соединений, обладающих такой же или улучшенной противовирусной активностью, для лечения вирусных инфекционных заболеваний у людей и животных.

Как было неожиданно обнаружено, замещенные производные имидазола, описываемые в настоящем изобретении, обладают высокой противовирусной активностью.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы

,

в которых

R¹ обозначает группу формулы

или ,

где

* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,

R⁴ обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем фенил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С₁-С₆)алкиламинокарбонильную группу,

R⁵ обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем фенил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С₁-С₆)алкиламинокарбонильную группу,

а R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил,

R² обозначает (С₁-С₆)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей (С₃-С₆)циклоалкил, (С₆-С₁₀)арил и 5- или 6-членный гетероарил, где циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (C₁-С₆)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (C₁-С₆)алкиламинокарбонильную группу,

R³ обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил и (С₁-С₆)алкоксигруппу, а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), а также их соли, сольваты и сольваты их солей, соединения, входящие в объем формулы (I) и отвечающие нижеприведенным формулам, а также их соли, сольваты и сольваты их солей, равно как и соединения, входящие в объем формулы (I) и упоминаемые ниже в качестве примеров осуществления настоящего изобретения, а также их соли, сольваты и сольваты их солей, если только упоминаемые ниже и входящие в объем формулы (I) соединения уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.

Соединения по настоящему изобретению могут, в зависимости от их строения, существовать в форме стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). В связи с этим объектом настоящего изобретения являются энантиомеры или диастереомеры и соответствующие их смеси. Стереоизомерно чистые составляющие могут быть выделены из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным образом.

В тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме таутомеров, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.

Соли, предпочтительные для целей настоящего изобретения, являются физиологически приемлемыми солями соединений по настоящему изобретению. Однако следует также включить и те соли, которые сами по себе непригодны для фармацевтического применения, но которые могут быть применены, например, для выделения или очистки соединений по настоящему изобретению.

Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению также включают соли распространенных оснований, такие как, в качестве примера и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммонийные соли, являющиеся производными аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, таких как, в качестве примера и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Термин «сольваты» в соответствии с целями настоящего изобретения относится к тем формам соединений по настоящему изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс посредством координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой имеет место координация с молекулами воды.

Объектом настоящего изобретения также являются пролекарства соединений по настоящему изобретению. Термин «пролекарства» охватывает соединения, которые могут быть биологически активны или неактивны сами по себе, но которые преобразуются в соединения по настоящему изобретению во время своего нахождения в организме (например, в результате метаболизма или гидролиза).

В соответствии с целями настоящего изобретения заместители отвечают нижеприведенным значениям, если иное не оговорено специально.

Термин «алкил» сам по себе, а также «алк» и «алкил» в алкоксигруппе, алкиламиногруппе, алкоксикарбонильной группе и алкиламинокарбонильной группе обозначает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, включающий в общем случае от 1 до 6 («(С₁-С₆)алкил»), предпочтительно, от 1 до 4, особенно предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода в качестве примера и предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин «алкоксигруппа», в качестве примера и предпочтительно, обозначает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу и н-гексилоксигруппу.

Термин «алкиламиногруппа» обозначает алкиламинный радикал, включающий один или два алкильных заместителя (выбранных независимо друг от друга), в качестве примера и предпочтительно, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-н-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-н-пропиламиногруппу, N-трет-бутил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-н-пентиламиногруппу и N-н-гексил-N-метиламигогруппу. Термин «(С₁-С₃)алкиламиногруппа» обозначает, например, моноалкиламинный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода или диалкиламинный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода на каждый алкильный заместитель.

Термин «алкоксикарбонильная группа», в качестве примера и предпочтительно, обозначает метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентоксикарбонильную группу и н-гексилоксикарбонильную группу.

Термин «алкиламинокарбонильная группа» обозначает алкиламинокарбонильный радикал, включающий один или два алкильных заместителя (выбранных независимо друг от друга), в качестве примера и предпочтительно, метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, н-пропиламинокарбонильную группу, изопропиламинокарбонильную группу, трет-бутиламинокарбонильную группу, н-пентиламинокарбонильную группу, н-гексиламинокарбонильную группу, N,N-диметиламинокарбонильную группу, N,N-диэтиламинокарбонильную группу, N-этил-N-метиламинокарбонильную группу, N-метил-N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-изопропил-N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-трет-бутил-N-метиламинокарбонильную группу, N-этил-N-н-пентиламинокарбонильную группу и N-н-гексил-N-метиламинокарбонильную группу. Термин «(C₁-С₃)алкиламинокарбонильная группа» обозначает, например, моноалкиламинокарбонильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода или диалкиламинокарбонильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода на каждый алкильный заместитель.

Термин «арил» обозначает моно- или бициклический ароматический карбоциклический радикал, в общем случае включающий от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примера и предпочтительно, фенил и нафтил.

В соответствии с целями настоящего изобретения термин «5- или 6-членный гетероарил» в общем случае обозначает ароматический моноциклический радикал, включающий 5 или 6 кольцевых атомов и до 4 гетероатомов из группы, включающей серу, кислород и/или азот. Гетероарильный радикал может быть присоединен по атому углерода или по гетероатому. В качестве примера и предпочтительно, могут быть упомянуты нижеследующие радикалы: тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил.

Термин «циклоалкил» обозначает циклоалкильную группу, обычно включающую от 3 до 8, предпочтительно, от 3 до 6, атомов углерода, в качестве примера и предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин «галоид» обозначает фтор, хлор, бром и иод.

В соответствии с целями настоящего изобретения, предпочтение отдается таким соединениям формулы (I), в которых

R¹ обозначает группу формулы

,

где

* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,

R⁴ обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем фенил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С₁-С₆)алкиламинокарбонильную группу,

R² обозначает (С₁-С₆)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей (С₃-С₆)пиклоалкил и фенил, где циклоалкил и фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С₁-С₆)алкиламинокарбонильную группу,

R³ обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С₁-С₆)алкил и (С₁-С₆)алкоксигруппу,

а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.

В соответствии с целями настоящего изобретения предпочтение также отдается тем соединениям формулы (I), в которых

R¹ обозначает группу формулы

,

где

* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,

R⁴ обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, (С₁-С₄)алкил и (С₁-С₄)алкоксигруппу,

R² обозначает метил, этил или н-бутил, причем метил, этил и н-бутил могут быть замещены заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей циклопропил и фенил, где фенил может быть замещен трифторметильным заместителем,

R³ обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил,

а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.

В соответствии с целями настоящего изобретения предпочтение также отдается тем соединениям формулы (I), в которых

R¹ обозначает группу формулы

,

где

* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой, а

R⁴ обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, (С₁-С₄)алкил и (С₁-С₄)алкоксигруппу.

В соответствии с целями настоящего изобретения предпочтение также отдается тем соединениям формулы (I), в которых R³ обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил.

Помимо этого, объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), в соответствии с которым, согласно способу [А], соединения формулы

,

в которых R¹ и R² принимают указанные выше значения, взаимодействуют на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии, в присутствии производного карбоновой кислоты, с соединениями формулы

,

в которых R³ принимает указанные выше значения, или,

согласно способу [Б], соединения формулы (II) взаимодействуют на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии с соединениями формулы

,

в которых R³ принимает указанные выше значения, или,

согласно способу [В], соединения формулы

,

в которых

R² и R³ принимают указанные выше значения, а

R⁸ обозначает метил или этил,

взаимодействуют на первой стадии с основанием, а на второй стадии с соединениями формулы

,

в которых R¹ принимает указанные выше значения, в присутствии дегидратирующих агентов.

Соединения формул (III), (IV) и (VI) являются известными или могут быть синтезированы известными способами исходя из соответствующих исходных веществ.

Нижеследующее относится к стадии 1 способов [А] и [Б].

Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в диапазоне температур от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником при давлении от атмосферного до 3 бар.

Агентами-восстановителями являются, например, палладий на угле и водород, муравьиная кислота/триэтиламин/палладий на угле, цинк, цинк/соляная кислота, железо, железо/соляная кислота, сульфат железа(II)/соляная кислота, сульфид натрия, дисульфид натрия, гидросульфит натрия, полисульфид аммония, боргидрид натрия/хлорид никеля, дихлорид олова, трихлорид титана или никель Ренея и водный раствор гидразина. Предпочтение отдается никелю Ренея и водному раствору гидразина, палладию на угле и водороду или муравьиной кислоте/триэтиламину/палладию на угле.

Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, а в тех случаях, когда растворитель смешивается с водой, также и смеси перечисленного с водой. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, изопропанол или, в случае никеля Ренея и водного раствора гидразина, тетрагидрофуран.

Нижеследующее относится к стадии 2 способа [А].

Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в диапазоне температур от комнатной температуры до 40°С при атмосферном давлении.

Производными карбоновых кислот являются, например, N,N-карбонилдиимидазол, фосген, дифосген, трифосген, фениловый эфир хлормуравьиной кислоты или 4-нитрофениловый эфир хлормуравьиной кислоты. Предпочтение отдают N,N-карбонилдиимидазолу.

Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в тех случаях, когда растворитель смешивается с водой, также и смеси перечисленного с водой. Предпочтение отдают диметилсульфоксиду.

Нижеследующее относится к стадии 2 способа [Б].

Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в присутствии основания, предпочтительно, в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником при атмосферном давлении.

Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин. Предпочтение отдают тетрагидрофурану или хлористому метилену.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия, или трет-бутилат калия, или другие основания, такие как гидрид натрия, 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ), триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно, триэтиламин.

Нижеследующее относится к стадии 1 способа [В].

Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в диапазоне температур от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником при атмосферном давлении.

Основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия, или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия, предпочтительно, гидроксид натрия.

Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей с водой. Предпочтительным растворителем является смесь этанола и воды.

Нижеследующее относится к стадии 2 способа [Б].

Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, в необязательном присутствии основания, предпочтительно, в диапазоне температур от -70°С до 40°С при атмосферном давлении.

Подходящие для этого дегидратирующие агенты включают, например, карбодиимиды, такие как, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметилполистирол (ПС-карбодиимид), или карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиевые соединения, такое как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, или ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфокислоты, или изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, или гексафторфосфат бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфония, или гексафторфосфат 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТПТУ), или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), или 1-гидроксибензотриазол (ГБТ), или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ), или смеси вышеперечисленного в сочетании с основаниями.

Основания являются, например, карбонатами щелочных металлов, такими как, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин, или ДБУ, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), пиридин. Предпочтение отдают триэтиламину.

Реакцию конденсации предпочтительно осуществляют с помощью карбонилдиимидазола.

Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в тех случаях, когда растворитель смешивается с водой, также и смеси перечисленного с водой. Предпочтение отдают диметилформамиду.

Соединения формулы (II) являются известными или могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы

,

в которых

R² принимает указанные выше значения, а

R⁸ обозначает метил или этил,

на первой стадии с основанием, а на второй стадии с соединениями формулы (VI), в присутствии дегидратирующих агентов.

Реакцию осуществляют таким образом, как это описано в способе [В].

Соединения формулы (VII) являются известными или могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы

,

в которых

R² принимает указанные выше значения, а

R⁸ обозначает метил или этил,

с дымящей азотной кислотой, концентрированной азотной кислотой, нитрующей смесью или смесью серной и азотной кислот в других соотношениях, необязательно в уксусном ангидриде в качестве растворителя, предпочтительно, в диапазоне температур от комнатной температуры до 60°С при атмосферном давлении.

Соединения формулы (V) являются известными или могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (VII) на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии с соединениями формулы (III) в присутствии производного карбоновой кислоты или на второй стадии с соединениями формулы (IV).

Реакцию осуществляют таким образом, как это описано в способах [А] и [Б].

Соединения формул (III), (IV), (VI) и (VIII) являются известными или могут быть получены известными способами исходя из соответствующих исходных веществ.

Схема синтеза 1

ТБТУ - тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония

Схема синтеза 2

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению демонстрируют непредвиденный, неожиданный спектр активности. Они обладают противовирусной активностью в отношении представителей группы Herpes viridae (вирусов герпеса), в особенности, в отношении цитомегаловирусов (ЦМВ), в частности, в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ человека). Вследствие этого они пригодны для лечения и профилактики заболеваний, в особенности вирусных инфекций, в частности вышеупомянутых вирусов, и вызываемых ими инфекционных заболеваний. Здесь и далее вирусную инфекцию следует понимать и как заражение вирусом, и как заболевание, вызванное заражением вирусом.

Благодаря некоторым своим свойствам соединения общей формулы (I) могут быть применены для изготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения заболеваний, в частности вирусных инфекций.

Областями показаний, которые могут быть упомянуты в качестве примера, являются:

1) Лечение и профилактика инфекций ЦМВ человека у пациентов, больных СПИДом (ретинит, пневмонит, инфекции желудочно-кишечного тракта).

2) Лечение и профилактика инфекций цитомегаловируса у пациентов, перенесших пересадку костного мозга и органов, у которых развиваются зачастую являющиеся угрозой жизни ЦМВ-пневмонит или ЦМВ-энцефалит, а также ЦМВ-инфекции желудочно-кишечного тракта и системные ЦМВ-инфекции.

3) Лечение и профилактика инфекций ЦМВ человека у новорожденных и детей.

4) Лечение острых инфекций ЦМВ человека у беременных женщин.

5) Лечение инфекций ЦМВ человека у пациентов с подавлением иммунного ответа, связанным с раком и терапией рака.

6) Лечение ЦМВ-положительных больных раком с целью подавления развития опухоли, опосредованного ЦМВ человека (сравни J. Cinatl, и др., FEMC Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют для изготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения инфекций представителей группы Herpes viridae, в частности цитомегаловируса, в особенности цитомегаловируса человека.

В соответствии со своими фармакологическими свойствами соединения по настоящему изобретению могут применяться сами по себе и, если это требуется, также в сочетании с другими активными соединениями, в частности противовирусными активными соединениями, такими как, например, ганцикловир или ацикловир, для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, в частности инфекций ЦМВ человека.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно, вирусных инфекций, в частности инфекций цитомегаловируса человека (ЦМВ человека) или другого представителя группы Herpes viridae.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше.

Объектом настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше, с помощью эффективного в противовирусном отношении количества соединений по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению могут действовать системно и/или локально. С этой целью они могут быть введены подходящим путем, как-то, например, перорально, парентерально, внутрилегочно, интраназально, сублингвально, лингвально, трансбуккально, перректально, накожно, чрескожно, конъюнктивально или посредством ушного введения, или же в виде имплантата или эндопротеза сосуда.

Для данных путей введения возможно введение соединений по настоящему изобретению в соответствующих лекарственных формах.

Подходящими для перорального введения являются лекарственные формы, которые действуют в соответствии с известным уровнем техники и высвобождают соединения по настоящему изобретению быстро и/или в измененной форме и которые содержат соединения по настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, такие как, например, таблетки (таблетки без покрытия и с покрытием, например, имеющие кишечно-растворимые покрытия или покрытия, растворяющиеся с задержкой или являющиеся нерастворимыми и контролирующие высвобождение соединения по настоящему изобретению), таблетки или пленки/капсулы, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное введение может происходить без промежуточной стадии всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интраперитонеально) или с участием всасывания (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Лекарственными формами, подходящими для парентерального введения, являются, среди прочего, препараты для инъекций и вливаний в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (среди прочего, порошковые и аэрозольные ингаляторы), капли для носа, растворы, спреи, таблетки, пленки/капсулы или капсулы для лингвального, сублингвального или трансбуккального введения, суппозитории, препараты для ушей или глаз, влагалищные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, чрескожные терапевтические системы, молоко, пасты, пены, пудры, имплантаты или эндопротезы сосудов.

Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в указанные лекарственные формы. Это может быть осуществлено способом, который известен сам по себе, посредством смешения с инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями. Данные наполнители включают, среди прочего, носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или увлажняющие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа) и корригенты вкуса и/или запаха.

Объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, включающие хотя бы одно соединение по настоящему изобретению, обычно совместно с одним или более инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, равно как и их применение в упомянутых выше целях.

Как правило, при внутривенном введении для достижения эффективных результатов показало себя полезным введение количеств приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела, при пероральном же введении дозировка составляет приблизительно от 0,01 до 25 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг массы тела.

Может, тем не менее, оказаться необходимым отклоняться в соответствующих случаях от упомянутых количеств в непосредственной зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на активное соединение, типа препарата и времени или периода, в течение которого происходит введение. Так, в некоторых случаях может оказаться достаточным применять количество, меньше упомянутого выше минимального, тогда как в других случаях необходимо превысить упомянутый выше максимальный предел. В случае введения больших количеств может быть рекомендовано разделить последние на большое число отдельных доз в течение суток.

Процентные данные в нижеприведенных испытаниях и примерах являются массовыми процентами, если иное не оговорено специально, а доли являются массовыми долями. Соотношения растворителей, разведение и данные о концентрации растворов жидкостей в жидкостях основываютс