Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы 1 -дренергического рецептора

Производные пиразолопиридина в качестве ингибиторов киназы 1 -дренергического рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Симпатическая нервная система, которая является критическим регулятором сердечной функции, вовлечена в ситуацию возникновения сердечной недостаточности в ответ на стресс или повреждение. В ответ на стресс катехоламины (т.е. симпатический нейротрансмиттерный норэпинефрин и гормон надпочечников эпинефрин) связываются с адренергическими рецепторами (AR) миокарда. Эти рецепторы, которые включают β1 и β2 AR, модулируют сердечную функцию путем связывания с белками G и их активирования и, таким образом, принадлежат к большому суперсемейству связывающих белок G рецепторов (GPCR). Агонист, связывающийся с βAR, вызывает конформационное изменение в рецепторе. Это конформационное изменение позволяет βAR взаимодействовать со связанным с мембраной G-белком. В результате взаимодействия происходит разъединение гетеротримера G-белка на два компонента, а именно субъединицы Gα- и Gβγ. Одна из указанных двух субъединиц может модулировать цитозольные эффекторные белки, которые, в свою очередь, могут регулировать продуцирование внутриклеточных молекул-мессенджеров. В случае активированного катехоламином βAR миокарда, специфический G-белок, Gs, стимулирует аденилил-циклазу продуцировать cAMP внутри клетки, что усиливает хронотропию и инотропию сердца (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

Гомологичная десенсибилизация βAR происходит с помощью семейства серин/треонин киназ, известных как киназы связывающего G-белок рецептора (GRK). На настоящий момент идентифицировано семь членов семейства GRK. Два (GRK1 или родопсин-киназа и GRK7) локализованы преимущественно в сетчатке, тогда как остальные пять (GRK2-7) непредсказуемо экспрессированы в различных тканях, включая сердце. GRK имеют структуру тридомена с центральным каталитическим доменом, фланкированным амино-концевым (NT) и карбокси-концевым (CT) доменами, которые содержат специфические регуляторные сайты (Iaccarino and Koch, Assay and Drug Develop. Technol. 2003, 1(2), 347-355). Взаимодействие между субъединицей Gβγ и СТ цитозольной GRK имеет результатом перемещение GRK к мембране, где она может фосфорилировать активированный рецептор. Связывание Gβγ имеет место приблизительно с участком протяженностью 100 аминокислот, который является частью плекстринового гомологичного (PH) домена, обнаруженного в СТ GRK2. Десенсибилизация несмотря на постоянное присутствие агониста называется гомологичной десенсибилизацией и требует не только GRK, но также дополнительного белка β-аррестина. β-Аррестины стерически препятствуют Gs-связыванию со связанным катехоламином βAR (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

Десенсибилизация может быть адаптивной ответной реакцией на стимуляцию GPCR, но может также приводить к патологической потере передачи сигналов рецептором. Важно, что при сердечной недостаточности у человека хроническая активация симпатической нервной системы имеет вредные последствия и может ускорять сердечную патологию. Постоянная стимуляция адренергических рецепторов катехоламинами ведет к селективной даун-регуляции β1AR (Bristow et al., New Engl. J. Med. 1982, 307 (4), 205-211). На конечной стадии сердечной недостаточности у человека mRNA и белок GRK2 и их активность увеличиваются приблизительно троекратно, и это вызывает дисфункциональную передачу сигналов βAR и потерю инотропного резерва больного сердца (Ungerer et al., Circulation 1993, 87, 454-463). Более того, ишемия миокарда и гипертензия, две важные причины сердечной недостаточности, также соотносятся с повышенными уровнями GRK2 (Petrofski and Koch, J. Mol. Cell. Cardiol. 2003, 35, 1167-1174).

Rockman et al. (Nature 2002, 415, 206-212) показали, что GRK2 играет важную роль в патофизиологии сердечной недостаточности. Нацеленное ингибирование GRK2, следовательно, представляет терапевтический подход к лечению сердечной недостаточности.

Помимо хронической сердечной недостаточности, ингибиторы GRK2 могут быть полезны при лечении гипертензии, так как повышенные уровни GRK2 были продемонстрированы в лимфоцитах периферической крови в подгруппе пациентов-гипертоников с ослабленной опосредуемой β2AR вазодилатацией. Так как регуляция β1AR в лимфоцитах сходна с наблюдаемой в клетках гладких мышц сосудов у гипертоников, подтверждается, что ап-регуляция GRK2, наблюдаемая в указанных лимфоцитах, лежит в основе ослабления опосредуемой β2AR вазодилатации у обследованных гипертоников (Gros R et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 2087-2093).

Ингибиторы GRK2 могут быть также применимы при лечении ишемии миокарда, так как повышенные уровни GRK2 могли быть продемонстрированы на сердечной мышце крыс, лишенной кислорода в течение продолжительных периодов времени, и указанная ап-регуляция совпадает по времени с убывающей способностью к реагированию β-адренергического рецептора, стимулируемого активностью циклазы (Ungerer et al., Circ. Res. 1996, 79, 455-460).

Сведения о том, что повышенные уровни GRK2 могли быть обнаружены в локусе coerulus крыс после лечения хронических заболеваний морфином, подтверждают, что ингибиторы GRK2 могут быть использованы для предотвращения зависимости от опиата. Повышенная активность GRK2 может и компенсировать гиперстимуляцию опиоидных рецепторов центральной нервной системы, и вносить свой вклад в проблему толерантности опиата (Terwilliger et al., J. Neurochem 1994, 63, 1983-1986).

WO 2003054228 (Axxima Pharmaceuticals AG) раскрывает, что GRK2 (наряду с другими протеин-киназами, металлопротеазами и фосфатазами) является потенциальной мишенью для медицинского вмешательства против инфекций вируса гепатита С (HCV).

Термины «киназа 2 связывающего G-белок рецептора (GRK2)» и «киназа 1 β-адренергического рецептора (βARK-1)» используются как синонимы.

WO 2004/076450 описывает замещенные 6-гетероциклилом или фенилом производные пиразолпиридина, применимые в качестве ингибиторов киназы p38.

WO 03/068773 описывает применимые для различных показаний в качестве ингибиторов GSK-3 производные пиразолпиридина, где положение 6 необязательно замещено (C₃-C₈)циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом или арилом.

WO 03/045949 описывает в качестве ингибиторов GSK-3 производные пиразолпиридина, где положение 6 является незамещенным.

WO 95/34563 и EP 1149583 описывают в целом производные пиразолпиридина, применимые в качестве антагонистов CRF, где положение 6 замещено (C₁-C₄) алкилом, фтором, хлором, бромом, иодом, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -O(C₁-C₃)алкилом, -S(C₁-C₃)алкилом или -SO₂(C₁-C₃)алкилом.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

R₁ представляет Н или (C₁-C₆)алкил, где (C₁-C₆)алкилгруппа является незамещенной или замещенной одной или несколькими группами ОН, галогеном или NH₂; и

R₂ представляет фенил, (C₃-C₁₀)циклоалкил или (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из таких, как:

1. (C₁-C₆)алкил,

2. (C₂-C₆)алкенил,

3. (C₂-C₆)алкинил,

4. (C₁-C₆)алкилен-COOH,

5. (C₁-C₆)алкилен-C(O)O-(C₁-C₆)алкил,

6. (C₁-C₆)алкилен-C(O)NH₂,

7. (C₁-C₆)алкилен-C(O)NH-(C₁-C₆)алкил,

8. (C₁-C₆)алкилен-O-(C₁-C₆)алкил,

9. (C₁-C₆)алкилен-OH,

10. (C₁-C₆)алкилен-NH₂,

11. (C₁-C₆)алкилен-NH-(C₁-C₆)алкил,

12. (C₁-C₆)алкилен-N[(C₁-C₆)алкил]₂,

13. CN,

14. COOH,

15. C(O)O-(C₁-C₆)алкил,

16. C(O)NH₂,

17. C(O)NH-(C₁-C₆)алкил,

18. C(O)N[(C₁-C₆)алкил]₂,

19. C(O)-(C₁-C₆)алкил,

20. галоген,

21. NH₂,

22. NH(C₁-C₆)алкил,

23. N[(C₁-C₆)алкил]₂,

24. NH-C(O)-(C₁-C₆)алкил,

25. OH,

26. O-(C₁-C₆)алкил,

27. O-(C₂-C₆)алкенил,

28. O-(C₂-C₆)алкинил,

29. O-(C₁-C₆)алкилен-C(O)OH,

30. O-(C₁-C₆)алкилен-C(O)O-(C₁-C₆)алкил,

31. O-(C₁-C₆)алкилен-C(O)NH₂,

32. O-(C₁-C₆)алкилен-C(O)NH-(C₁-C₆)алкил,

33. O-(C₁-C₆)алкилен-OH,

34. O-(C₁-C₆)алкилен-O-(C₁-C₆)алкил,

35. O-(C₁-C₆)алкилен-NH₂,

36. O-(C₁-C₆)алкилен-NH-(C₁-C₆)алкил,

37. O-C(O)-(C₁-C₆)алкил,

38. S-(C₁-C₆)алкил,

39. S(O)₂-(C₁-C₄)алкил,

40. (C₆-C₁₀)арил,

41. (C₄-C₁₀)гетероциклил,

42. (C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил,

43. (C₁-C₆)алкилен-(C₄-C₁₀)гетероциклил,

44. (C₁-C₆)алкилен-O-(C₆-C₁₀)арил,

45. (C₁-C₆)алкилен-O-(C₄-C₁₀)гетероциклил,

46. O-(C₆-C₁₀)арил,

47. O-(C₄-C₁₀)гетероциклил,

48. O-(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₀)арил,

49. O-(C₁-C₆)алкилен-(C₄-C₁₀)гетероциклил,

где группы (C₆-C₁₀)арил и (C₄-C₁₀)гетероциклил в остатках 40.-49. являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными из OH, галогена, NH₂, O-(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкила, S(O)₂-(C₁-C₄)алкила или (C₃-C₁₀)циклоалкила;

и/или вицинально замещены остатком формулы -O-(CH₂)_n-O-, где n означает 1, 2 или 3 и где один или несколько атомов водорода могут быть замещены атомами галогенов; и

R₃ представляет H; (C₁-C₆)алкил или O-(C₁-C₆)алкил, где (C₁-C₆)алкилгруппа является незамещенной или замещенной OH, галогеном, NH₂, NH(C₁-C₆)алкилом или N[(C₁-C₆)алкилом]₂; или

(C₃-C₁₀)циклоалкил, где (C₃-C₁₀)циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами фтора;

или их физиологически приемлемой соли.

Термины (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкилен следует понимать как углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. с прямой цепью, или разветвленным и имеет 1, 2, 3 или 4 или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода соответственно. Это также относится к случаю, если алкилгруппа присутствует как заместитель на другой группе, например в алкоксигруппе (O-алкил), тиогруппе (S-алкил) или -O(CH₂)_n-O-, алкоксикарбонилгруппе или арилалкилгруппе. Примерами алкилгрупп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкилгруппы, если не установлено иное, могут содержать один или более атомов галогенов в качестве заместителей, например алкилгруппы могут быть фторированными, например перфторированными. Примерами галогенированных алкилгрупп являются CF₃ и CH₂CF₃, OCF₃, S-CF₃, -O-(CF₂)₂-O-.

Алкенилами являются, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил.

Алкинилами являются, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (=пропаргил) или 2-бутинил.

(C₃-C₁₀)циклоалкилгруппами являются циклические алкилгруппы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в кольце, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или ненасыщенными. Ненасыщенные циклические алкилгруппы и ненасыщенные циклоалкил группы, такие как, например, тетрагидронафтил, циклопентенил или циклогексенил, могут быть связаны посредством какого-либо атома углерода. Используемый здесь термин алкил также охватывает циклоалкил-замещенные алкилгруппы, такие как циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, 1-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 3-циклопропилпропил-, 3-циклобутилпропил- и т.п., в указанных группах подгруппа циклоалкил, а также aциклическая подгруппа могут быть ненасыщенными и/или замещенными. Конечно, циклическая алкилгруппа должна содержать по меньшей мере три атома углерода, и ненасыщенная алкилгруппа должна содержать по меньшей мере два атома углерода. Таким образом, группу, такую как (C₁-C₄)-алкил, следует рассматривать как содержащую, наряду с прочими, насыщенный aциклический (C₁-C₄)-алкил, (C₃-C₄)-циклоалкил, циклопропил-метил.

(C₆-C₁₀)арилгруппа означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или иным образом связанными, например фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-он-ил группа. Фенил является предпочтительной (C₆-C₁₀)арилгруппой.

(C₄-C₁₀)гетероциклилгруппа означает 4-10-членную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая содержит помимо углеродных один или несколько гетероатомов, таких как, например, 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Например, C₆-гетероциклил может содержать 5 атомов углерода и 1 атом азота, как в случае пиридила или пиперидинила. Гетероциклил-остатки могут быть присоединены при любом положении, например при положении 1, положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8. Гетероциклил содержит (1) ароматические (C₅-C₁₀)гетероциклил группы [(C₅-C₁₀)гетероарилгруппы], или (2) насыщенные (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппы, или (3) смешанные ароматические/насыщенные конденсированные (C₈-C₁₀)гетероциклилгруппы.

(C₅-C₁₀)гетероарилгруппы предпочтительны в качестве (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппы.

Подходящая (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппа включает акридинил, азетидин, бензимидазолил, бензофурил, бензоморфолинил, бензотиенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, фуранил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]-тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пролинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридонил, пиридооксазолы, пиридоимидазолы, пиридотиазолы, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Пиридил включает 2-, 3- и 4-пиридил. Тиенил включает 2- и 3-тиенил. Фурил включает 2- и 3-фурил. Также включены соответствующие N-оксиды указанных соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Замещения в остатке (C₄-C₁₀)гетероциклила могут быть на свободных атомах углерода или на атомах азота.

Предпочтительными примерами (C₄-C₁₀)гетероциклил-остатков являются 2- или 3-тиенил, 2 или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4 или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3 или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4 или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3 или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2 или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3 или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4 или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Включены также соответствующие N-оксиды, например 1-окси-2-, -3 или -4-пиридил. Особенно предпочтительными (C₄-C₁₀)гетероциклил-остатками являются 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 3-, 4- или 5-пиразолил и 2-, 3- или 4-пиридил.

В монозамещенных фенилгруппах заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4, предпочтительны положение 3 и положение 4. Если фенилгруппа несет два заместителя, они могут находиться в положениях 2,3, положениях 2,4, положениях 2,5, положениях 2,6, положениях 3,4 или положениях 3,5. В фенилгруппах, несущих три заместителя, заместители могут находиться в положениях 2,3,4, положениях 2,3,5, положениях 2,3,6, положениях 2,4,5, положениях 2,4,6 или положениях 3,4,5.

Указанные утверждения, относящиеся к фенилгруппам, соответственно приложимы к двухвалентным группам, образованным из фенилгрупп, т.е. к фенилену, который может быть незамещенным или замещенным, 1,2-фенилену, 1,3-фенилену или 1,4-фенилену. Указанные утверждения также соответственно приложимы к подгруппе арил в арилалкиленгруппах. Примеры арилалкиленгрупп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в подгруппе арил, а также в подгруппе алкилен, являются бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенил-пропилен.

“Галоген” означает фтор, хлор, бром или иод.

Картина замещения пиразолидина пронумерована согласно правилам IUPAC:

Предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:

R₁ и R₃ имеют указанные выше значения; и

R₂ представляет фенил или (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше.

Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:

R₁ представляет H;

R₂ представляет фенил или (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше; и

R₃ представляет H; (C₁-C₆)алкил, который является незамещенным или замещенным OH, галогеном, NH₂, NH(C₁-C₆)алкилом или N[(C₁-C₆)алкилом]₂; или (C₃-C₁₀)циклоалкилгруппу, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами фтора;

или его физиологически приемлемая соль.

Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:

R₁ представляет H;

R₂ представляет фенил или (C₄-C₁₀)гетероциклилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше; и

R₃ представляет H;

или его физиологически приемлемая соль.

Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:

R₁ представляет H;

R₂ представляет фенил или (C₅-C₁₀)гетероарилгруппу, которые являются незамещенными или замещенными, как определено выше; и

R₃ представляет H;

или его физиологически приемлемая соль.

Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:

R₁ представляет Н;

R₂ представляет (C₅-C₁₀)гетероарилгруппу, которая является незамещенной или замещенной, как определено выше; и

R₃ представляет Н;

или его физиологически приемлемая соль.

Предпочтительными (C₅-C₁₀)гетероарилгруппами в качестве группы R₂ являются бензофуранил, индолил, фуранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиримидил, хинолинил, тиенил, тетразолил, триазолил, морфолин, пирролидинил, пиперазинил и пиперидинил. Особенно предпочтительны бензофуранил, индолил, фуранил, пиридил, пирролил и пиразолил.

Более предпочтительно, когда группа R₂ представлена (C₅-C₁₀)гетероарилом формулы (II):

где:

X представляет N-R₄ или O,

R₄ представляет Н, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкенил, (C₁-C₄)алкинил, (C₁-C₄)алкилен-фенил или C(O)-(C₁-C₄)алкил;

R₅ представляет

1. H,

2. (C₁-C₄)алкил,

3. (C₁-C₄)алкенил,

4. (C₂-C₄)алкинил,

5. (C₁-C₄)алкилен-фенил,

6. C(O)-(C₁-C₄)алкил,

7. COOH,

8. C(O)O-(C₁-C₄)алкил,

9. C(O)NH₂,

10. галоген,

11. OH,

12. O-(C₁-C₄)алкил,

13. O-(C₁-C₄)алкилен-OH,

14. O-(C₁-C₄)алкилен-NH₂,

15. O-(C₁-C₄)алкилен-O-(C₁-C₄)алкил,

16. O-(C₁-C₄)алкилен-фенил,

17. O-(C₁-C₄)алкилен-(C₅-C₆)гетероциклил,

18. O-(C₁-C₄)алкилен-C(O)OH,

19. O-(C₁-C₄)алкилен-C(O)O-(C₁-C₆)алкил, или

20. O-(C₁-C₄)алкилен-C(O)NH₂;

m означает 1 или 2;

или фуранилгруппу;

или пиридилгруппу;

или пирролилгруппу, которая является незамещенной или замещенной (C₁-C₆)алкилом;

или пиразолилгруппу, которая является незамещенной или замещенной фенилом.

Дополнительным предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения является соединение формулы (I), где:

R₁ представляет H; и

R₂ представляет (C₅-C₁₀)гетероарилгруппу формулы (II)

где

X представляет N-R₄,

R₄ представляет Н, CH₃, CH(CH₃)₂, бензил, C(=O)CH₃, CH₂CH=CH₂ или CH₂C≡CH,

R₅ представляет Н, CH₃, OCH₃, COOH, C(O)OCH₃, C(O)NH₂, O-бензил, F, Cl, Br, OH, O(CH₂)₂OH, O(CH₂)₂OCH₃, O(CH₂)₂NH₂, OCH₂C(O)OH, OCH₂C(O)NH₂, OCH₂C(O)O-(трет-бутил),

m означает 1 или 2;

или R₂ представляет пиридилгруппу;

или R₂ представляет фуранилгруппу;

или R₂ представляет пирролилгруппу формулы (VII)

где R₈ представляет Н или (C₁-C₆)алкил;

или R₂ представляет пиразолилгруппу формулы (VIII)

где R₉ представляет фенил, и

R₃ представляет Н;

или его физиологически приемлемая соль.

Оптически активные атомы углерода, присутствующие в соединении формулы (I), могут независимо друг от друга иметь R конфигурацию или S конфигурацию. Соединения формулы (I) могут быть представлены в форме чистых энантиомеров, или чистых диастереомеров, или в виде смесей энантиомеров и/или диастереомеров, например в форме рацематов. Данное изобретение относится к чистым энантиомерам и смесям энантиомеров, а также к чистым диастереомерам и смесям диастереомеров. Изобретение содержит смеси двух или более чем двух стереоизомеров формулы I и включает все соотношения стереоизомеров в смесях. В случае когда соединения формулы (I) могут быть представлены как E изомеры или Z изомеры (или цис-изомеры или транс-изомеры), изобретение относится как к чистым E изомерам и к чистым Z изомерам, так и к смеси E/Z во всех соотношениях. Изобретение также относится ко всем таутомерным формам соединений формулы (I).

Диастереомеры, включая E/Z изомеры, могут быть разделены на отдельные изомеры, например, хроматографией. Рацематы могут быть разделены на два энантиомера обычными методами, например хроматографией на хиральных фазах или разложением на составные части, например кристаллизацией диастереомерных солей, полученных с оптически активными кислотами или основаниями. Стереохимически однородные соединения формулы (I) могут быть также получены при использовании стереохимически однородных исходных материалов или при использовании стереоселективных реакций.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются нетоксичные соли, которые являются физиологически приемлемыми, в особенности фармацевтически используемые соли. Такими солями соединений формулы (I), содержащих кислотные группы, например карбоксильную группу COOH, являются, например, соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция, и также соли с физиологически приемлемыми ионами четвертичных аммониевых оснований, таких как тетраметиламмоний или тетраэтиламмоний, и аддитивные соли кислот с аммиаком и физиологически приемлемыми органическими аминами, такими как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Группы основного характера, содержащиеся в соединениях формулы I, например аминогруппы или амидиногруппы, образуют кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислот или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Данное изобретение также включает кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат, например, две основные группы, с одним или двумя эквивалентами кислоты.

Соли соединений формулы (I) могут быть получены обычными методами, известными специалистам в этой области, например объединением соединения формулы (I) с неорганической или органической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе или из другой соли путем катионообмена или анионообмена. Данное изобретение также включает все соли соединений формулы (I), которые из-за низкой физиологической переносимости не являются непосредственно применимыми в фармацевтических препаратах, но являются подходящими, например, в качестве промежуточных соединений для проведения дополнительных химических модификаций соединений формулы (I) или в качестве исходных материалов для получения физиологически приемлемых солей.

Анионы указанных кислот, которые могут присутствовать в кислотно-аддитивных солях соединений формулы I, являются также примерами анионов, которые могут присутствовать в соединениях формулы (I), если они содержат одну или несколько положительно заряженных групп, подобных триалкиламмонио-заместителям, т.е. групп формулы (алкил)₃N, связанных через положительно заряженный атом азота, представляющий R, или кватернизованный атом азота кольца в гетероциклических группах. Как правило, соединение формулы (I) содержит один или несколько физиологически приемлемых анионов или анионных эквивалентов в качестве противоионов, если оно содержит одну или несколько постоянно положительно заряженных групп типа триалкиламмонио. Соединения формулы (I), которые одновременно содержат основную группу или положительно заряженную группу и кислотную группу, например амидиногруппу и карбоксигруппу, могут быть также представлены как цвиттерионы (бетаины), которые также включены в данное изобретение.

Данное изобретение, кроме того, включает все сольваты соединений формулы (I), например гидраты или аддукты со спиртами. Изобретение также включает производные и модификации соединений формулы I, например пролекарства, защищенные формы и другие физиологически приемлемые производные, включая сложные эфиры и амиды кислотных групп, а также активные метаболиты соединений формулы I.

Соединения формулы (I), которые из-за своей химической структуры бывают в энантиомерных формах, могут быть разделены на чистые энантиомеры путем образования соли с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии на хиральных стационарных фазах или дериватизации посредством хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислота, разделения полученных таким образом диастереомеров и удаления хиральных вспомогательных групп.

Соединения формулы (I) могут быть изолированы, или в свободной форме, или, в случае наличия кислотных или основных групп, превращенными в физиологически приемлемые соли. Получение физиологически приемлемых солей соединений формулы (I), способных к солеобразованию, включая их стереоизомерные формы, проводят способом, который сам по себе известен. С основаниями, такими как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоксиды и также аммиак или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин или триэтаноламин или, как вариант, аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин, карбоновые кислоты образуют устойчивые соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенные соли аммония. Если соединения формулы (I) содержат основные группы, устойчивые кислотно-аддитивные соли могут быть также получены с использованием сильных кислот. Для этого пригодны и неорганические, и органические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, 4-бромбензолсульфоновая, циклогексиламидосульфоновая, трифторметилсульфоновая, уксусная, щавелевая, винная, янтарная или трифторуксусная кислота.

Данное изобретение, следовательно, также относится к соединениям формулы (I), и/или их физиологически приемлемым солям, и/или их пролекарствам для применения в качестве фармацевтических средств (или медикаментов), к применению соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или их пролекарств для производства фармацевтических препаратов для лечения и профилактики хронической сердечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда и вирусных инфекций гепатита С (HCV) и для предотвращения зависимости от опиата.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или его пролекарств и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей (или носителей) и/или добавок (или наполнителей).

Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в форме пилюль, таблеток, лакированных таблеток, таблеток с покрытием, гранул, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Введение, однако, может быть также осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, в виде растворов для инъекций или растворов для вливания, микрокапсул, имплантатов или палочек, или подкожно или местно, например, в виде мазей, растворов или тинктур, или иным образом, например в виде аэрозолей или назальных спреев.

Фармацевтические препараты по изобретению получают известными сами по себе способами и привычными для специалистов в этой области, используя фармацевтически приемлемые инертные неорганические и/или органические вещества-носители и/или добавки в дополнение к соединению (соединениям) формулы (I), и/или его (их) физиологически приемлемым солям, и/или его (их) пролекарствам. Для получения пилюль, таблеток, таблеток с покрытием и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Веществами-носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или отвержденные масла и т.д. Подходящими веществами-носителями для получения растворов, например растворов для инъекций, или эмульсий, или сиропов являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сукроза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла и т.п. Подходящими веществами-носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат от около 0,5 до около 90% по массе соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или его пролекарств в фармацевтических препаратах обычно составляет от около 0,5 до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 до около 500 мг.

В дополнение к активным ингредиентам формулы (I), и/или их физиологически приемлемым солям, и/или пролекарствам и к веществам-носителям фармацевтические препараты могут содержать одну или несколько добавок, таких как, например, наполнители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, связующие, смазки, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, вкусовые вещества, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, агенты для покрытия или антиоксиданты. Они могут также содержать два или более соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или их пролекарств. В случае когда фармацевтический препарат содержит два или более соединений формулы (I), выбор отдельных соединений может быть направлен на достижение специфического общего фармакологического профиля фармацевтического препарата. Например, очень сильнодействующее соединение с более короткой продолжительностью действия может быть объединено с длительно действующим соединением более низкой эффективности. Гибкость, позволительная в отношении выбора заместителей в соединениях формулы (I), дает возможность существенного регулирования биологических и физико-химических свойств соединений и, следовательно, дает возможность выбора таких желательных соединений. Более того, в дополнение к по меньшей мере одному соединению формулы (I), и/или его физиологически приемлемым солям, и/или его пролекарствам фармацевтические препараты могут также содержать один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.

В качестве ингибиторов GRK2 соединения формулы (I), и их физиологически приемлемые соли, и их пролекарства, как правило, применимы для лечения и профилактики состояний, вызванных активностью GRK2 или βARK-1, или состояний, для которых активность GRK2 или βARK-1 является нежелательной, или состояний, на которые можно оказать благоприятное воздействие путем ингибирования GRK2 или βARK-1 или снижения ее активности, или состояний для предотвращения, облегчения или лечения которых для лечащего врача желательно ингибирование GRK2 или βARK-1 или снижение ее активности.

При использовании соединений формулы (I) доза может изменяться в широких пределах и, как привычно и известно лечащему врачу, должна быть приведена в соответствие с индивидуальными условиями в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от конкретного используемого соединения, от характера и тяжести болезни, требующей лечения, от метода и графика введения и от того, какое, острое или хроническое, состояние и лечат ли его или проводят профилактику. Соответствующая дозировка может быть установлена с помощью клинических подходов, хорошо известных в медицине. Как правило, суточная доза для достижения желательных результатов у взрослого, весящего около 75 кг, равна от около 0,01 до около 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг/кг, в особенности от около 0,1 до около 10 мг/кг (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточная доза может быть разделена, особенно в случае введения относительно больших количеств, на несколько частей, например, для 2, 3 или 4-разовых введений. Как обычно, в зависимости от индивидуального поведения, может быть необходимо отступить вверх или вниз от номинальной суточной дозы.

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений синтеза для получения других соединений, в особенности других фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть получены из соединений формулы I, напри