Получение и применение тетрагидропиролло[3,2-c]пиридин-4-оновых производных для лечения ожирения, психиатрических и неврологических расстройств

Получение и применение тетрагидропиролло[3,2-c]пиридин-4-оновых производных для лечения ожирения, психиатрических и неврологических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым 4,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-оновым и 4,5-дигидропирроло[3,2-с]пиридин-4-оновым соединениям формулы I, к способам получения таких соединений, к их применению в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств, к способам их терапевтического применения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предшествующий уровень техники

Известно, что некоторые СВ₁(каннабиноидные)-модуляторы (известные в качестве антагонистов или обратных агонистов) полезны в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств (WO 01/70700 и ЕР 656354). В WO 03/027114 раскрыто применение 1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридиновых и 1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-оновых производных для лечения ожирения. Однако существует потребность в CB₁-модуляторах с улучшенными физико-химическими свойствами и/или свойствами DMPK (метаболизма и фармакокинетики лекарств) и/или фармакодинамическими свойствами.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединение формулы I

где R¹ представляет собой С_3-7алкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, или R¹ представляет собой С_1-7алкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо;

R² представляет собой циано или С_1-4алкильную группу, возможно замещенную гидрокси или группой NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо представляют собой Н

или C_1-3алкильную группу;

R³ представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н или C_1-3алкильную группу; и

---- представляет собой возможную дополнительную связь между положениями 6 и 7;

R⁴ представляет собой хлоро, фторо, циано или метил;

n равно 1, 2 или 3, и, когда n больше чем 1, каждый R⁴ выбран независимо;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединение формулы IA

где R¹ представляет собой С_3-7алкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, или R¹ представляет собой С_1-7алкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо;

R² представляет собой циано или С_1-4алкильную группу, возможно замещенную гидрокси или группой NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо представляют собой Н или C_1-3алкильную группу;

R³ представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н

или C_1-3алкильную группу; и

R⁴ представляет собой хлоро, фторо, циано или метил;

n равно 1, 2 или 3, и, когда n больше чем 1, каждый R⁴ выбран независимо;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединение формулы IB

где R¹ представляет собой С_3-7алкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, или R¹ представляет собой С_1-7алкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо;

R² представляет собой циано или С_1-4алкильную группу, возможно замещенную гидрокси или группой NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо представляют собой Н или C_1-3алкильную группу;

R³ представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н или С_1-3алкильную группу; и

R⁴ представляет собой хлоро, фторо, циано или метил;

n равно 1, 2 или 3, и, когда n больше чем 1, каждый R⁴ выбран независимо;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные значения R¹, R², R³ и R⁴ в соединениях формулы I, формулы IA и IB приведены ниже. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это уместно, с любыми определениями, в любых пунктах формулы изобретения или воплощениях, описанных здесь выше или ниже.

Подходящий R¹ представляет собой С_1-7алкилсульфонильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, например 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонил, 4-фторбутил-1-сульфонил, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонил или 3-фторпропил-1-сульфонил. Подходящий R¹ представляет собой С_3-7алкильную группу, замещенную одним или более чем одним фторо, например 4,4,4-трифторбутил, 4-фторбутил, 3,3,3-трифторпропил или 3-фторпропил. Более конкретно, R¹ представляет собой С_3-5алкилсульфонильную группу, замещенную на конце одним или более чем одним фторо.

Подходящий R² представляет собой циано или С_1-4алкильную группу, возможно замещенную гидрокси, например метил, этил или гидроксиметил, или С_1-4алкильную группу, возможно замещенную группой NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо представляют собой Н или C_1-3алкильную группу, например аминометил, метиламинометил или диметиламинометил. В частности, R² представляет собой метил или гидроксиметил. Более конкретно, R² представляет собой метил.

Подходящий R³ представляет собой пиперидин-1-ил или циклогексил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из гидрокси, фторо или группы NR^cR^d, в которой R^c и R^d независимо представляют собой Н или C_1-3алкильную группу, например 4-гидроксипиперидин-1-ил, 2-гидроксициклогексил, 3-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 2-аминоциклогексил, 3-аминоциклогексил, 2-диметиламиноциклогексил, 3-диметиламиноциклогексил или 4,4-дифторциклогексил. В частности, R³ представляет собой пиперидин-1-ил.

Подходящий R⁴ представляет собой хлоро, фторо, циано или метил, и n равно 1, 2 или 3, например 2,4-дихлоро, 2-хлоро, 2-метил, 2-циано, 3-циано, 4-циано, 3-фтор-5-циано или 2-метил-4-хлоро. В частности, R⁴ представляет собой 2-хлоро, когда n равно 1, или R⁴ представляет собой 2,4-дихлоро или 2-хлоро-4-фторо, когда n равно 2. Более конкретно, R⁴ представляет собой 2-хлоро, когда n равно 1, или R⁴ представляет собой 2,4-дихлоро, когда n равно 2.

Подходящее n равно 1, 2 или 3. В частности, n равно 2 или 3.

"Фармацевтически приемлемая соль", в тех случаях, когда такие соли возможны, включает фармацевтически приемлемые соли присоединения как кислот, так и оснований. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль присоединения кислоты соединения формулы I, которое является достаточно основным, например соль присоединения неорганической или органической кислоты, например соль гидрохлорид, соль гидросульфат, соль сульфат, соль метансульфонат, соль фенилсульфонат или соль 1,5-нафталиндисульфонат, или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно кислым, с основанием.

Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения приведенная химическая формула или название будут охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, когда такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты. Изомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, расщепления или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Диастереомеры могут быть выделены путем разделения смесей изомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. Альтернативно, стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем получения производных при помощи хирального реагента. Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения. Все таутомеры, в тех случаях, когда они возможны, включены в объем данного изобретения. Настоящее изобретение также охватывает соединения, содержащие один или более чем один изотоп, например ¹⁴С, ¹¹С или ¹⁹F, и их применение в качестве меченных изотопом соединений для фармакологических и метаболических исследований.

Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения формулы I, которые представляют собой соединения, превращающиеся in vivo в соединение формулы I.

Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения будут использованы следующие определения.

Если не оговорено или не указано особо, термин "алкил" означает либо неразветвленную, либо разветвленную алкильную группу. Примеры указанного алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.

Если не оговорено или не указано особо, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Конкретные соединения по изобретению включают одно или более чем одно из следующих:

4-[1-(2-хлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

1-(2-хлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-2-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

4-[1-(2-хлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2-хлорфенил)-5-(3-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2-хлорфенил)-5-циклогексил-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-[1-(2-хлорфенил)-5-(2-гидроксициклогексил)-3-гидроксиметил-4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;

4-(3-метил-4-оксо-5-пиперидин-1-ил-1-о-толил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты; и

1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-5-пиперидин-1-ил-2-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

Соединения формулы I, в которых R¹, R², R³, n и R⁴ такие, как определено ранее, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II

в котором R², R³, R⁴ и n такие, как определено выше, с соединением формулы III

,

в котором R¹ такой, как определено выше, и Х представляет собой уходящую группу, например хлоро, бромо или йодо, в инертном растворителе, например дихлорметане или ацетоне, в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина или карбоната калия, при температуре в диапазоне от -25°С до 150°С.

Соединения формулы II могут быть получены, как указано в Общих способах синтеза 1 и 2. Определенные соединения формулы II, как полагают, являются новыми и заявлены здесь в качестве части настоящего изобретения.

Фармацевтические препараты

Соединения по изобретению обычно будут вводить пероральным, парентеральным, внутривенным, внутримышечным, подкожным или другим инъекционным путем, трансбуккальным, ректальным, вагинальным, чрескожным и/или назальным путем и/или путем ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или фармацевтически приемлемую соль присоединения, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, подлежащего лечению, и от пути введения, композиции могут быть введены в различных дозах.

Подходящие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела.

Предпочтительными являются пероральные композиции, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть приготовлены способами, известными специалистам в данной области, с получением доз активного соединения в пределах от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.

Согласно дополнительному аспекту изобретения также предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемых производных в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

Фармакологические свойства

Соединения формулы (I) полезны для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения увеличения массы (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания типа ADD/ADHD (синдром дефицита внимания/синдром дефицита внимания и гиперактивности), стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).

Соединения также потенциально полезны для предупреждения или лечения расстройств и поведений, связанных с зависимостью и привыканием (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического пристрастия к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой приема лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; алкогольного абстинентного делирия, амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия; и симптомов отмены других веществ), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, с приступом во время абстиненции, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.

Соединения также потенциально полезны для предупреждения или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, травмы черепа.

Соединения также потенциально полезны для лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, застойной сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), предупреждения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, при которых наблюдается пониженная метаболическая активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы, за исключением жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета 1 типа, диабета II типа, низких уровней ЛПВП (липопротеинов высокой плотности)-холестерина и/или высоких уровней ЛПНП (липопротеинов низкой плотности)-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения менструальных аномалий/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, сексуальной и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH (гормона роста), гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчнокаменной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, связанного с ожирением, язв).

Соединения также потенциально полезны в качестве агентов в лечении дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств. Соединения также потенциально полезны в качестве агентов в лечении ахалазии (пищевода).

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как оно определено ранее, для применения в качестве лекарственного средства.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения увеличения массы (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания типа ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройств и поведений, связанных с зависимостью и привыканием (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического пристрастия к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой приема лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; алкогольного абстинентного делирия, амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия; и симптомов отмены других веществ), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, с приступом во время абстиненции, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизии, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, травмы черепа.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, застойной сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), предупреждения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, при которых наблюдается пониженная метаболическая активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы, за исключением жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета 1 типа, диабета II типа, низких уровней ЛПВП-холестерина и/или высоких уровней ЛПНП-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения менструальных аномалий/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, сексуальной и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчнокаменной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, связанного с ожирением, язв).

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения увеличения массы (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания типа ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения расстройств и поведений, связанных с зависимостью и привыканием (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического пристрастия к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой приема лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; алкогольного абстинентного делирия, амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушениями восприятия или без нарушений восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия; и симптомов отмены других веществ), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, с приступом во время абстиненции, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, травмы черепа.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, застойной сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), предупреждения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, при которых наблюдается пониженная метаболическая активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы, за исключением жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней ЛПВП-холестерина и/или высоких уровней ЛПНП-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения менструальных аномалий/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, сексуальной и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронического обструктивного заболевания легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчнокаменной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, связанного с ожирением, язв).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту, для профилактики или лечения дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.

Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы и сохранения потери массы), предупреждения или инверсии увеличения массы (например, возобновленного, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), для модуляции аппетита и/или чувства сытости, пищевых расстройств (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивных расстройств), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым возбуждающим аппетит питательным макроэлементам или к несущественным компонентам пищи).

Соединения формулы (I) полезны для лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексии, булимии, расстройств внимания типа ADHD, эпилепсии и родственных состояний и неврологических расстройств, таких как деменция, неврологические расстройства (например, рассеянный склероз), синдром Рейно, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера. Соединения также потенциально полезны для лечения иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока и заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи). Соединения также потенциально полезны в качестве агентов в лечении симптомов длительного злоупотребления, аддикции и/или рецидива, например лечении зависимости от лекарственных средств (никотиновой, алкогольной, кокаиновой, опиатной и так далее) и/или лечении симптомов отмены лекарственных средств (никотина, алкоголя, кокаина, опиатов и так далее). Соединения также могут устранить увеличение массы, которое обычно сопровождает прекращение курения.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы I, как оно определено ранее, для применения в качестве лекарственного средства.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксио-депрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексии, булимии, расстройств внимания типа ADHD, эпилепсии и родственных состояний, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологические расстройства (например, рассеянный склероз), болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и симптомов длительного злоупотребления, аддикции и/или рецидива, например лечения зависимости от лекарственных средств (никотиновой, алкогольной, кокаиновой, опиатной и так далее) и/или лечения симптомов отмены лекарственных средств (никотина, алкоголя, кокаина, опиатов и так далее).

В еще одном аспе