Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат
Изобретение относится к применению производных тиенопиридона формулы (I)
в которой В представляет собой СН,
представляет собой , или
R представляет собой
Н,
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, галоген или вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н,
R6 представляет собой Н,
Х представляет собой -O-,
и их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения. 5 н. и 3 з.п. ф-лы., 1 табл.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным тиенопиридона, которые являются активаторами АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК). Изобретение также относится к получению и применению этих тиенопиридонов для лечения нарушений, таких как диабет, метаболический синдром и ожирение.
Предшествующий уровень техники и предпосылки создания изобретения
АМФК хорошо известна в качестве чувствительного элемента и регулятора гомеостаза клеточной энергии (Hardie, D.G. и Hawley, S.A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112 (2001), Kemp, В.Е. и др., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). Аллостерическая активация этой киназы в результате повышения уровней АМФ происходит при состояниях истощения клеточной энергии. Последующее фосфорилирование серина/треонина целевых ферментов приводит к адаптации клеточного метаболизма к сниженному энергетическому состоянию. Результирующим эффектом изменений, вызванных активацией АМФК, является ингибирование процессов потребления АТФ и активации путей образования АТФ, следовательно, регенерация запасов АТФ. Примерами субстратов АМФК являются ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) и HMG-CoA-редуктаза (Carling D. и др., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS Letters, 223, 217 (1987)). Фосфорилирование и, следовательно, ингибирование АСС приводит к снижению синтеза жирных кислот (АТФ-потребление) и в то же время к повышению окислению жирных кислот (АТФ-образование). Фосфорилирование и последующее ингибирование HMG-CoA редуктазы приводит к снижению синтеза холестерина. Другими субстратами АМФК является липаза, чувствительная к действию гормонов (Garton, A.J. и др., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, 249 (1989)), глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Muoio D.М. и др., "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783 (1999)), малонил-СоА декарбоксилаза (Saha А.К. и др., "Activation of malonyl-СоА decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 24279 (2000)), и ядерный фактор-4α гепатоцитов (Leclerc I. и др., "Hepatocyte nuclear factor-4α involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase", Diabetes, 50, 1515 (2001)), некоторые из них являются потенциальными мишенями действия лекарственных средств для компонентов метаболического синдрома. Дополнительными процессами, которые предположительно регулируются посредством активации АМФК, но для которых еще не были идентифицированы конкретные субстраты АМФК, являются стимуляция транспорта глюкозы в скелетных мышцах и регуляция экспрессии ключевых генов метаболизма жирных кислот и липидов в печени (Hardie D.G. и Hawley S.А., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112 (2001), Kemp В.Е. и др., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162, (2003), Musi N. и Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). Например, было обнаружено, что после стимуляции АМФК происходит снижение экспрессии глюкозо-6-фосфатазы (Lochhead P.А. и др., "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase". Diabetes, 49, 896 (2000)), ключевого фермента образования глюкозы в печени, и SREBP-1c (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", The J. of Clin. Invest, 108, 1167 (2001)), ключевого липогенного транскрипционного фактора.
Недавно было обнаружено, что АМФК задействована в регуляции обмена энергии не только в клетке, но и на уровне всего организма. Было показано, что гормон лептин, имеющий происхождение из адипоцитов, приводит к стимуляции АМФК и, следовательно, к повышению окисления жирных кислот в скелетных мышцах (Minokoshi Y. и др., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). Также было показано, что адипонектин, другой гормон, которые имеет происхождение из адипоцитов, вызывающий улучшенный метаболизм углеводов и липидов, стимулирует АМФК в печени и скелетных мышцах (Yamauchi Т. и др., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288 (2002), Tomas E. и др., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP- activated protein kinase activation", PNAS, 99, 16309 (2002)). Активация АМФК с учетом этих данных, возможно, является независимой от повышенных уровней АМФ в клетках, но более вероятно, происходит в результате активирования одной или нескольких еще не идентифицированных вышерасположенных киназ.
Исходя из знаний относительно вышеописанных условий активации АМФК, чрезвычайно благоприятные действия ожидаются от активации АМФК в условиях in vivo. В печени снижение экспрессии ферментов глюконеогенеза будет уменьшать выработку глюкозы в печени и улучшать общий гомеостаз глюкозы, и оба процесса: непосредственное ингибирование и/или уменьшение экспрессии ключевых ферментов обмена липидов, будут приводить к снижению синтеза жирных кислот и холестерина и повышению окисления жирных кислот. Стимуляция АМФК в скелетных мышцах будет повышать поглощение глюкозы и окисление жирных кислот с итоговым улучшением гомеостаза глюкозы и, вследствие уменьшения накопления триглицеридов внутри миоцитов, улучшать действие инсулина. В завершение, повышение потребления энергии будет приводить к снижению веса тела. Комбинация этих действий при метаболическом синдроме, как ожидают, будет значительно уменьшать риск приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний.
Некоторые исследования у грызунов подтверждают эту гипотезу (Bergeron R. и др., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. и др., "5-Aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E.S. и др., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome". Diabetes, 51, 2199 (2002)). До недавнего времени большинство исследований в условиях in vivo проводились с использованием АМФК-активатора AICAR, предшественника проницаемости в клетки ZMP. ZMP действует в качестве внутриклеточного имитатора АМФ и при его накоплении в достаточно высоких концентрациях способен стимулировать активность АМФК (Corton J.M. и др., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP- activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995)). Тем не менее ZMP также действует в качестве имитатора АМФ при регуляции других ферментов и поэтому не является специфическим активатором АМФК (Musi N. и Goodyear L.J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes". Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). В некоторых исследованиях в условиях in vivo были показаны положительные действия как острого, так и хронического введения AICAR на модели ожирения и диабета типа 2 у грызунов (Bergeron R. и др., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076 (2001), Song S.M. и др., "5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56 (2002), Halseth A.E. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002), Buhl E.S. и др., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002)). Например, введение AICAR в течение 7 недель крысам Zucker (fa/fa), страдающим ожирением, приводит к уменьшению концентрации в плазме триглицеридов и свободных жирных кислот, повышению ЛВП холестерина и нормализации метаболизма глюкозы, что оценивают с помощью перорального теста-проба на толерантность к глюкозе (Minokoshi Y. и др., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase". Nature, 415, 339, (2002)). У обоих мышей ob/ob и db/db введение AICAR в течение 8 дней уменьшает концентрацию глюкозы в крови на 35% (Halseth A.E. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002)). Дополнительно к AICAR, недавно было обнаружено, что диабетическое средство метформин может активировать АМФК в условиях in vivo в высоких концентрациях (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action". The J. of din. Invest, 108, 1167 (2001), Musi N. и др., "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes". Diabetes, 51, 2074 (2002)), несмотря на то, что необходимо установить, в какой степени его противодиабетическое действие зависит от этой активации. Как в случае с лептином и адипонектином, стимулирующее действие метформина происходит косвенно путем активации вышерасположенной киназы (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action". The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001)). Дополнительно к фармакологическому вмешательству, в последнее время были разработаны некоторые модели трансгенных мышей и стали доступными начальные результаты. При экспрессии доминантно-негативной АМФК в скелетных мышцах трансгенных мышей было показано, что AICAR влияет на стимуляцию транспорта глюкозы зависимо от активации АМФК (Mu J. и др., "А role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), и следовательно, вероятно, не вызывается неспецифическими действиями ZMP. Сходные исследования в других тканях помогли дополнительно прояснить последствия активации АМФК. Полагают, что фармакологическая активация АМФК будет оказывать благоприятное влияние при метаболическом синдроме, улучшая метаболизм глюкозы и липидов и уменьшая вес тела. Для постановки диагноза метаболический синдром для пациента следует принимать во внимание следующих пять критериев: повышенное кровяное давление около 130/85 мм.рт.ст., концентрация глюкозы в крови натощак около 110 мг/дл, абдоминальное ожирение около 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины) окружности талии, и изменения концентрации липидов в плазме крови, как определено путем повышения триглицеридов около 150 мг/дл или снижения ЛВП холестерина ниже 40 мг/дл (мужчины) или 50 мг/дл (женщины). Следовательно, комбинированные действия, которых можно достичь путем активации АМФК у пациента, квалифицированного как имеющий метаболический синдром, будут являться чрезвычайно интересными для этой цели.
Было показано, что стимуляция АМФК стимулирует экспрессию разобщающего белка 3 (UCP3) в скелетных мышцах (Zhou M. и др., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622 (2000)) и, следовательно, может являться путем предотвращения повреждений, вызываемых реакционноспособными формами кислорода. Было показано, что эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) активируется путем АМФК-опосредованного фосфорилирования (Chen Z.-P. и др., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285 (1999)), следовательно, активация АМФК может использоваться для улучшения локальных кровеносных систем.
Дополнительно к AICAR и производным описаны другие активаторы АМФК (WO 2005/928464, US 2005/038068, WO 2004/043957).
Описание изобретения
В US 5602144 описаны и заявлены новые производные тиенопиридона в качестве соединений, пригодных для лечения нейродегенеративных заболеваний. Сейчас было открыто, что эти соединения, а также некоторые новые аналоги являются активаторами АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК) и, следовательно, пригодны для лечения нарушений, таких как диабет, метаболический синдром и ожирение. Изобретение относится к применению соединений, описанных в US 5602144, включенных в настоящее изобретение, и определенных новых производных тиенопиридона, уже известных и новых соединений формулы (I):
в которой В представляет собой СН или N;
представляет собой , или
R представляет собой H,, или
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил, галоген или
вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой H, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, ОН, линейный или разветвленный (С1-С4)алкокси, галоген, CF3, NO2, NH2, NHR′, где R′ представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)ацил, NHR″, N(R″)2, где R″ представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, необязательно замещенный анилино, необязательно замещенный фенокси, необязательно замещенный бензил или необязательно замещенный бензоил,
R5 представляет собой Н, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил или галоген,
R6 представляет собой Н или галоген, линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (С1-С4)циклоалкил, (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил,
Х представляет собой -СН2-, -СО-, -O-, -S-, -NH- или -NR′″-, где R′″ представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил,
и их фармацевтически приемлемых солей,
для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета, метаболического синдрома, родственных нарушений и ожирения.
Так как эти соединения могут иметь асимметричные центры, то настоящее изобретение относится не только к рацемическим смесям этих соединений, но также к отдельным стереоизомерам и диастереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые и/или пригодные соли соединений формулы (I), включая соли присоединения кислот. Настоящее изобретение также включает оксиды и сольваты, а также возможные таутомерные формы. Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы (I).
Кислоты, используемые для приготовления фармацевтически приемлемых солей, являются неорганическими или органическими кислотами. Полученные соли представляют собой, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, трифторацетаты, 2-нафталинсульфонаты, пара-толуолсульфонаты.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям с органическими или неорганическими основаниями. Полученные соли представляют собой, например, соли натрия, соли калия, соли лития.
Изобретение также относится к солям, используемым для хирального разделения рацематов.
В качестве примеров, можно использовать следующие карбоновые кислоты: (+)-D-ди-O-бензоилвинную кислоту, (-)-L-ди-О-бензоилвинную кислоту, (-)-L-ди-O,O′-n-толуил-L-винную кислоту, (+)-D-ди-O,O′-n-толуил-L-винную кислоту, (R)-(+)-яблочную кислоту, (S)-(-)-яблочную кислоту, (+)-камфорную кислоту, (-)-камфорную кислоту, R-(-)-1,1′-бинафталин-2,2′-диил гидрофосфоновую кислоту, (+)-камфановую кислоту, (-)-камфановую кислоту, (S)-(+)-2-фенилпропионовую кислоту, (R)-(+)-2-фенилпропионовую кислоту, D-(-)-миндальную кислоту, L-(+)-миндальную кислоту, D-винную кислоту, L-винную кислоту или их смесь.
Также объемом настоящего изобретения охватываются пролекарства соединений формулы (I).
Термин "пролекарство", как оно используется в настоящем изобретении, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует "лекарственное" вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(ий), химической(их) реакции(ий), катализируемой(ых) ферментом, и/или метаболической(их) химической(их) реакции(ий). Стандартные пролекарства образуются в помощью групп, присоединенных к функциональной группе, например, НО-, HS-, НООС-, R2N-, связанных с АМФК активатором, который расщепляется в условиях in vivo. Стандартными пролекарствами являются, но не ограничиваясь только ими, карбоксилированные сложные эфиры, в которых группа представляет собой алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксилов, тиолов и аминов, в которых присоединенная группа представляет собой ацильную группу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, фосфат или сульфат. Пролекарства должны подвергаться некоторым химическим превращениям для получения соединения, которое является биологически активным или представляет собой предшественник биологически активного соединения. В некоторых случаях пролекарство является биологически активным, обычно менее активным, чем само лекарственное средство, и служит для улучшения эффективности или безопасности путем улучшения биодоступности при пероральном введении, фармакодинамического периода полувыведения и т.д.
В соответствии с настоящим изобретением и как используется в настоящем описании, следующие термины имеют указанные ниже значения, если специально не указано иначе.
Термин "линейный или разветвленный (С1-С4)алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, включая прямоцепочечные группы или группы с разветвленной цепью. Алкильные группы необязательно могут быть замещены. Подходящими группами являются метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил.
Термин "линейный или разветвленный (С1-С4)циклоалкил" относится к циклопропилу или циклобутилу.
Термин "линейный или разветвленный (С1-С6)ацил" относится к насыщенным алифатическим алкил-С(=O)- группам, включая прямоцепочечные группы или группы с разветвленной цепью. Алкильные группы необязательно могут быть замещены. Подходящими (С1-С6)ацильными группами являются ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, изобутирил.
Термин "галоген" относится к Cl, Br, I, F.
Термин "необязательно замещенная" или "замещенная" включает группы, замещенные от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, низший арил, низший аралкил, низший алицикл, гидрокси, низший алкокси, низший арилокси, пергалоалкокси, аралкокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероаралкокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галоген, низший алкилтио, оксо, ацилалкил, сложные эфиры карбоновых кислоты, карбоксил, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкил, алкиламиноарил, алкиларил, алкиламиноалкил, алкоксиарил, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонил, -карбоксамидоалкиларил, -карбоксамидоарил, гидроксиалкил, галоалкил, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксамидоалкил-, циано, низший алкоксиалкил, низший пергалоалкил, пергалоалкокси и арилалкилоксиалкил.
В основу настоящего изобретения положено открытие новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения было обнаружено, что соединения формулы (I) и их физиологически безопасные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они способны активировать АМФК и, следовательно, являются пригодными для лечения нарушений, регулируемых активацией АМФК.
Соединения предпочтительно пригодны для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, ожирения.
Таким образом, соединения могут применяться в качестве активных компонентов лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Дополнительно они являются пригодными в качестве промежуточных продуктов для приготовления других соединений, обладающих ценными свойствами.
Как уже было указано, соединения формулы (I) охватывают соединения, известные из US 5602144, а также новые соединения.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к таким новым соединениям формул (IA), (IB) и (IC), как определено ниже, всем соединениям, описанным в US 5602144, вместе с соединениями формул (IA), (IB) и (IC), образуя полный набор соединений формулы (I), как определено выше.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IA):
в которой
представляет собой , или
где R1 A и R2 A, независимо друг от друга, представляют собой (C1-С4)циклоалкил или (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил или
вместе образуют группу -(СН2)n-, где n=1-4,
В, R, R3, R4, R5, R6 и X имеют значения, указанные выше в формуле (I),
и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (IB):
в которой RB представляет собой Н или
,
где R3 и R4, независимо друг от друга, представляют собой необязательно замещенный анилино, необязательно замещенный фенокси или необязательно замещенный бензил,
В, -Y-Z-, R1, R2, R5, R6 и Х имеют значения, указанные выше в формуле (I),
и их фармацевтически приемлемым солям.
В качестве новых соединений настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IC):
в которой R6 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил, (C1-С4)циклоалкил или (С1-С4)циклоалкил(С1-С4)алкил,
В, -Y-Z-, R, R1, R2, R3, R4, R5 и Х имеют значения, указанные выше в формуле (I),
и их фармацевтически приемлемым солям.
Под "фармацевтически приемлемыми солями" подразумеваются различные соли, полученные путем взаимодействия соединений (IA)-(IC) с кислотами или основаниями, как было описано выше для соединений формулы (I). Эти соли также включают соли, пригодные для хирального разделения рацематов.
Настоящее изобретение также охватывает изомеры соединений (IA)-(IC) как определено выше. Термин "изомер" понимается в значении, описанном выше для соединений формулы (I), и охватывает не только рацемические смеси этих соединений, но также отдельные стереоизомеры и/или диастереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Также под объем изобретения подпадают оксиды и сольваты, а также возможные таутомерные формы соединений (IA)-(IC) и их соответствующие пролекарства.
Изобретение относится к применению соединений формулы (I) и их солей, как определено выше, а также к способу получения этих соединений и их солей, указанный способ включает стадии, в которых:
1) соединение формулы (II)
в которой В, R, R6 и -Y-Z- имеют вышеуказанные значения и W представляет собой (С1-С4)алкил,
подвергают реакции с циклизующим средством, и
2) если это является подходящим, то радикал R в соединении формулы (I) превращают в другой радикал R, таким образом образуя другое соединение формулы (I), и/или соединение формулы (I) превращают в одну из его фармацевтически приемлемых солей путем обработки кислотой или основанием.
Если специально не указано иначе, то радикалы и/или параметры В, R, R1-R6, X, -Y-Z- и галоген, при упоминании ранее и в дальнейшем, имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Радикал Х предпочтительно представляет собой -СН2-, -СО-, -O-, -NH- и, кроме того, -NR′″- или -S-.
В предпочтительно представляет собой СН, но также N.
Группа -Y-Z- предпочтительно представляет собой 4-R1-5-R2-тиофен-2,3-диил и, кроме того, предпочтительно 2-R1-5-R2-тиофен-3,4-диил или 3-R1-R2-тиофен-4,5-диил.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R предпочтительно представляет собой Н и, кроме того, предпочтительно незамещенный или однозамещенный фенокси, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метилфенокси, о-, м- или n-метоксифенокси, о-, м- или n-фторфенокси, о-, м- или n-хлорфенокси, и дополнительно предпочтительно о-, м- или n-трифторметилфенокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R предпочтительно представляет собой незамещенный или однозамещенный бензил, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метилбензил, о-, м- или n-метоксибензил, о-, м- или n-фторбензил, о-, м- или n-хлорбензил, и дополнительно предпочтительно о-, м- или n-трифторметилбензил. Кроме того, R предпочтительно представляет собой незамещенный или однозамещенный бензоил, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метилбензоил, о-, м- или n-метоксибензоил, о-, м- или n-фторбензоил, о-, м- или n-хлорбензоил, и, дополнительно, предпочтительно о-, м- или n-трифторметилбензоил. Кроме того, R предпочтительно представляет собой незамещенный или однозамещенный анилино, в особенности и предпочтительно о-, м- или n-метиланилино, о-, м- или n-метоксианилино, о-, м- или n-фторанилино, о-, м- или n-хлоранилино, и, дополнительно, предпочтительно о-, м- или n-трифторметиланилино.
Дополнительно, R предпочтительно представляет собой о-, м- или n-нитрофенокси, о-, м- или n-N,N-диметиламинофенокси, о-, -м- или n-ацетамидофенокси, о-, м- или n-нитробензил, о-, м- или n-N,N-диметиламинобензил, о-, м- или n-ацетамидобензил, о-, м- или n-нитробензоил, о-, м- или n-N,N-диметиламинобензоил, о-, м- или n-ацетамидобензоил, о-, м- или n-нитроанилино, о-, м- или n-N,N-диметиламиноанилино или о-, м- или n-ацетамидоанилино.
R1, R2 и R5 предпочтительно представляют собой Н, метил, этил, хлор и, дополнительно, пропил или бром, тогда как R3 и R4 в каждом случае предпочтительно представляют собой Н и, дополнительно, метил, метокси, фтор, хлор или трифторметил.
R6 предпочтительно представляет собой Н или F и дополнительно Br.
Некоторые предпочтительные группы соединений выражены следующими частными формулами (la)-(le), которые соответствуют формуле (I), в которых радикалы, которые не определены более конкретно, имеют значения, указанные для формулы (I), но в которых:
в (Ia) В представляет собой СН;
в (Ib) В представляет собой N;
в (Ic) -Y-Z- представляет собой ,
где R1 представляет собой Н или СН3,
R2 представляет собой Н, СН3, C2H5, Cl или Br,
R3 представляет собой Н, СН3, ОН, ОСН3, F, Cl, CF3, NO2, NH2, N(СН3)2 или NHCOCH3,
R4 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н и
Х представляет собой -СН2-, -СО-, -О- или -NH-;
в (Id) -Y-Z- представляет собой ,
R представляет собой Н или ,
R1 представляет собой Н или СН3,
R2 представляет собой Н, СН3, C2H5, Cl или Br,
R3 представляет собой Н, СН3, ОСН3, F, Cl или CF3,
R4 представляет собой Н и
Х представляет собой -СН2-, -СО-, -О- или -NH-;
в (Ie) В представляет собой СН,
-Y-Z- представляет собой ,
R представляет собой Н,
R1 представляет собой Н или СН3 и
R2 представляет собой Н, СН3, C2H5, Cl или Br.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) (формулы (If)), где:
В представляет собой СН,
R и R6 каждый представляет собой Н,
-Y-Z- представляет собой
где R1 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил,
R2 представляет собой Н, Cl, Br или метил,
или
R1 и R2 вместе образуют группу -(СН2)4.
Предпочтительными соединениями формулы (If) являются:
- 4-Гидрокси-2,3-диметил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Этил-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Бром-4-гидрокси-3-метил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Бром-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 2-Хлор-4-гидрокси-3-изопропил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 3-втор-Бутил-2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 4-Гидрокси-3-изопропил-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он;
- 3-втор-Бутил-4-гидрокси-5-фенил-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он и
- 2-хлор-3-циклопропил-4-гидрокси-5-(3-феноксифенил)-7Н-тиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I) (формулы (Ig)), где:
В представляет собой CH,
R и R6 каждый представляет собой Н,
-Y-Z- представляет собой
в которой R1 представляет собой циклопропил,
R2 представляет собой В или
R1 и R2 вместе образуют-(СН2)4-.
Предпочтительными соединениями формулы (Ig) являются:
- 4-Гидрокси-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1H-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-2-он и
- 3-Циклопропил-4-гидрокси-5-фенил-7H-тиено[2,3-b]пиридин-6-он.
Соединения формулы (I), а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie» [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт; в частности, впрочем, в Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37, 1402-1405), и в особенности в реакционных условиях, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается
При необходимости исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) представляют собой, например, соединения, полученные путем взаимодействия соединения формулы (II) с циклизующим средством, предпочтительно основанием. Примерами оснований, которые могут применяться, являются алкоголят калия или натрия, такой как метанолят, этанолят или трет-бутоксид калия или натрия, в инертном растворителе, предпочтительно находящимся в спирте, NaH в диметилформамиде (ДМФА) или KN[Si(СН3)3]2 в инертном растворителе.
Реакцию циклизации подходяще осуществляют при температуре в интервале от приблизительно -100°С до приблизительно +160°С, предпочтительно осуществляют при температуре от -85°С до +50°С.
Подходящими инертными растворителями являются, в частности, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый эфир или этиленгликольмоноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль) или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат; амиды, такие как ДМФА, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид (НМРТ); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сероуглерод; хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол. Также пригодными являются смеси указанных растворителей друг с другом.
В соединениях формулы (II) W предпочтительно представляет собой метил и дополнительно этил.
Исходные соединения формулы (II) могут быть получены методами, которые известны per se. Таким образом, например, метил 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоксилат подвергают реакции, например, с фенилацетилхлоридом в инертном растворителе, что приводит к образованию метил 2-фенилацетамидо-4-метилтиофен-3-карбоксилата. Это взаимодействие подходяще осуществляют при температурах в интервале от приблизительно 0°С до приблизительно 200°С; реакцию предпочтительно осуществляют при температуре в интервале от 60°С до 90°С.
Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем превращения радикала R в другой радикал, например путем восстановления нитрогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) с образованием аминогрупп, и/или модификации свободных функциональных амино и/или гидроксильных групп, и/или высвобождения модифицированных функциональных амино и/или гидроксильных групп путем сольволиза или гидрогенолиза.
Таким образом, свободные аминогруппы, например, могут быть ацилированы обычным способом с хлоридом кислоты или ангидридом кислоты, или алкилированы с незамещенным или замещенным алкилгалогенидом, подходяще в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60°С до +30°С. Свободные гидроксильные группы могут быть алкилированы аналогично.
Если это является желательным, то функционально модифицированная амино и/или гидроксильная группа в соединении формулы (I) может быть высвобождена путем сольволиза или гидрогенолиза с помощью общепринятых способов. Таким образом, соединение формулы (I), в котором R представляет собой -NHCOA или -ОА, может быть превращено, например, в соответствующее соединение формулы (I), в котором R представляет собой -NH2 или -ОН.
Как описано в настоящем изобретении выше, А представляет собой линейный или разветвленный низший алкил, например метил или этил.
Ацилированные амины формулы (I), в которых фенильный радикал или пиридильный радикал один раз замещен -NHCOA, могут быть расщеплены, что приводит к образованию соответствующих аминопроизводных. Например, ациламино соединения могут быть расщеплены путем их обработки метанольным раствором гидроксида калия при температуре в интервале приблизительно от 20°С до 140°С.
Простые эфиры формулы (I), в которых фенильный радикал или пиридильный радикал один раз замещен -O-А, могут быть расщеплены, что приводит к образованию соответствующих гидроксильных производных. Например, простые эфиры могут быть расщеплены путем их обработки комплексом диметилсульфид/трибромид бора, например, в толуоле, простых эфирах, таких как ТГФ, или диметилсульфоксид, или путем их расплавления с пиридингидрогалогенидами или анилингидрогалогенидами, предпочтительно гидрохлоридом пиридина, приблизительно при температуре 150°С-250°С, или путем их обработки с гидридом диизобутилалюминия в толуоле приблизительно при температуре 0°С-110°С.
Основание формулы (I) может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотно-аддитивную соль, например, путем реагирования эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом, представляется возможным использовать неорганические кислоты, например, выбранные из группы, включающей серную кислоту, азотную кислоту, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, и сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоносульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту и лаурилсульфоновую кислоту. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений формулы (I).
С другой стороны, соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соли металла, используя основания (например, гидроксид на