Соединение индола и его применение

Соединение индола и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению индола, которое применяют в качестве лекарственного средства.

В частности, настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, представленному формулой (I),

где все символы имеют такие же значения, как определено ниже;

(2) фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I); и

(3) способу получения соединения, представленного формулой (I).

Предшествующий уровень техники

Бронхиальная астма представляет собой патологический симптом, при котором происходит сужение просвета дыхательных путей из-за их сжатия и воспаления, вызывая пароксизмальный кашель, удушье и затрудненность дыхания. Лекарственные средства для лечения этого заболевания включают стероидные средства для ингаляции, которые обладают сильным противовоспалительным действием, β-стимуляторы и теофиллины, которые являются бронходилататорами, противоаллергические средства, которые подавляют воздействие химических медиаторов, и т.д.

Гистамин, лейкотриены, простагландины, TNF-α и т.д. известны как разного рода химические медиаторы, которые высвобождаются из мастоцитов или базофилов, которые задействованы в развитии бронхиальной астмы. Среди лейкотриенов (LT) цистеинил лейкотриены (в дальнейшем сокращение cysLT), представленные LTC₄, LTD₄ и LTE₄, обладают приблизительно в 1000 раз более сильным сократительным действием по сравнению с гистамином. Кроме того, cysLT индуцируют воспаления дыхательных путей, обычно инвазии воспалительных клеток, гиперчувствительности дыхательных путей и секреции слизи в дыхательных путях, и они в значительной степени участвуют в развитии патологии бронхиальной астмы.

Антагонисты рецептора лейкотриена, которые клинически используют, например, пранлукаст гидрат, представленный формулой (A) (см. патентный документ 1), монтелукаст натрий, представленный формулой (B) (см. патентный документ 2), и зафирлукаст, представленный формулой (C) (см. патентный документ 3), находят широкое применение в качестве средств для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита, которое способствует уменьшению интенсивности проявления различного рода симптомов заболевания и улучшению дыхательных функций.

Однако известно, что эти антагонисты рецептора лейкотриена являются более эффективными для лечения слабовыраженных и умеренно выраженных симптомов, чем в случае проявления тяжелых симптомов заболевания. Также известно, что среди пациентов со слабовыраженными или умеренно выраженными симптомами заболевания существует некоторое число нереспондентов, т.е. пациентов, на которых вышеуказанное фармацевтическое средство не оказывает никакого воздействия. Поэтому имеется потребность в новых фармацевтических средствах, обладающих более высокой эффективностью действия, чем имеющиеся в настоящее время средства.

Пранлукаст гидрат обладает сильной антагонистической активностью в отношении к рецептору лейкотриена, однако его использование сталкивается с проблемами, связанными с физическими свойствами и системной абсорбцией.

Известно, что соединение, представленное формулой (D):

где все символы имеют такие же значения, как описано в документе, обладает антагонистической активностью против рецептора cysLT₂.

Пранлукаст гидрат, который является антагонистом лейкотриена, применяют для лечения синусита (см. патентный документ 5), головной боли, такой как мигрень; невралгии, развивающейся при мигрени, или головной боли напряжения (см. патентный документ 6), эндометриоза (см. патентный документ 7), дисменореи (см. патентный документ 8), болезни Меньера и т.д.

Патентный документ 1: Патент Японии No. 1741466.

Патентный документ 2: Патент Японии No. 2501385.

Патентный документ 3: Патент Японии No. 1955810.

Патентный документ 4: WO 2000/18399.

Патентный документ 5: JP-A-2004-168718.

Патентный документ 6: JP-A-2002-187855.

Патентный документ 7: WO 2005/058878.

Раскрытие изобретения

Проблемы, подлежащие разрешению посредством данного изобретения

Как описано выше, антагонисты рецептора лейкотриена, которые клинически используют, как известно, воздействуют на слабовыраженные и умеренно выраженные симптомы бронхиальной астмы, и также известно, что среди пациентов со слабовыраженными и умеренно выраженными симптомами существует некоторое количество нереспондентов, для которых данные средства не являются эффективными. Поэтому желательно нахождение антагониста рецептора лейкотриена, который имел бы более высокую активность, чем активность существующих средств, и желательно нахождение средств подобного действия для лечения респираторных заболеваний, демонстрирующих более высокую эффективность действия, чем имеющиеся в настоящее время. И поскольку соединение индола, описанное в патентном документе 4, имеет слабую антагонистическую активность в отношении к рецептору лейкотриена и является недостаточно эффективным при введении пероральным путем, то существует потребность в совершенствовании лекарственного средства подобного типа действия.

Способ решения вышеизложенных проблем

Авторами были проведены основательные исследования с целью разрешения вышеупомянутых проблем, и было установлено, что соединение, представленное формулой (I), обладает сильной антагонистической активностью против рецептора лейкотриена и высокой активностью при введении пероральным путем и что оно является применимым в качестве лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, что и составило предмет данного изобретения.

То есть настоящее изобретение относится к:

[1] Соединению, представленному формулой (I):

где R¹¹ и R¹², каждый независимо, представляет собой заместитель, две группы, выбранные из R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждая независимо, представляет собой группу, содержащую кислотную группу, которая может быть защищена; другая группа, выбранная из R⁵¹, R⁵² и R⁵³, представляет собой атом водорода или заместитель, R³ представляет собой заместитель, m равно 0 или означает целое число от 1 до 4, n равно 0 или означает целое число от 1 до 2, p равно 0 или 1, представляет собой простую связь или двойную связь, при условии, что сумма m и p меньше чем или равна четырем,

его соли, его сольвату или его пролекарству;

[2] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], где p равно 1 и R³ представляет собой группу, представленную

где V и W, каждый независимо, представляет собой связь или спейсер, который имеет основную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, кольцо А и кольцо B, каждое независимо, представляет собой циклическую группу, которая может иметь заместитель(и);

[3] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], где две группы, выбранные из R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждая независимо, представляет собой группу, выбранную из -D-R¹ и -E-R² (где D и E, каждый независимо, представляет собой связь или спейсер, который имеет основную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, R¹ и R², каждый независимо, представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена);

[4] Соединению по вышеупомянутому пункту [3], где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой -COOR^A, -CONR^AR^B, -CONR^BSO₂R^C, -SO₂NR^BCOR^C,

или

где R^A и R^B, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C_1-8алкил, R^C представляет собой углеводородную группу;

[5] Соединению по вышеупомянутому пункту [2], где V представляет собой дивалентный радикал, состоящий из 1-4 структурных единиц, выбранных из метилена, который может иметь от 1 до 2 заместителей, этенилена, который может иметь от 1 до 2 заместителей, этинилена, атома азота, который может иметь заместитель, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- и -SO₂-;

[6] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], где R⁵³ представляет собой группу, представленную -D-R¹ (где все символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутом пункте [3]);

[7] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], где R⁵¹ представляет собой группу, представленную -E-R² (где все символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутом пункте [3]);

[8] Соединению по вышеупомянутому пункту [6], где D представляет собой связь, C_1-4алкилен, который может иметь 1-2 заместитель(я), -C(O)-(C_2-4алкилен)-, который может иметь 1-2 заместитель(я), -O-(C_1-4алкилен)-, который может иметь 1-2 заместитель(я), или -S-(C_1-4алкилен)-, который может иметь 1-2 заместитель(я); при условии, что алкиленовая группа связана с R¹;

[9] Соединению по вышеупомянутому пункту [7], где E представляет собой связь, C_1-4алкилен, который может иметь 1-2 заместитель(я), -C(O)-(C_2-4алкилен)-, который может иметь 1-2 заместитель(я), -O-(C_1-4алкилен)-, который может иметь 1-2 заместитель(я), или -S-(C_1-4алкилен)-, который может иметь 1-2 заместитель(я); при условии, что каждая алкиленовая группа связана с R²;

[10] Соединению по вышеупомянутому пункту [2], где V представляет собой

где R¹¹⁰ представляет собой атом водорода или C_1-8алкил и левая стрелка указывает на связь с кольцом A;

[11] Соединению по вышеупомянутому пункту [8], где D представляет собой

[12] Соединению по вышеупомянутому пункту [9], где E представляет собой

[13] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], которое представляет собой соединение, представленное формулой (I-a-1):

где R⁵ представляет собой атом водорода или заместитель, m-1 равно 0 или означает целое число от 1 до 3 и другие символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутых пунктах [1], [2] и [3];

[14] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], которое представляет собой соединение, представленное формулой (I-b-1):

где все символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутых пунктах [1], [2], [3] и [11];

[15] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], которое представляет собой соединение, представленное формулой (I-f-2):

где все символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутых пунктах [1], [2] и [3];

[16] Соединению по вышеупомянутому пункту [13], которое представляет собой соединение, представленное формулой (I-a-1-a):

где V^A представляет собой

W^A представляет собой -O-(C_1-6алкилен)-O-, -O-(C_2-6алкенилен)-O-, -O-(C_1-6алкилен)-C(=O)-, -CH₂-фенилен-CH₂-, -O-(C_1-7алкилен)- или -(C_1-7алкилен)-O-, R⁵ представляет собой атом водорода или заместитель, m-1 равно 0 или означает целое число от 1 до 3, R^Z представляет собой заместитель, w равно 0 или означает целое число от 1 до 5, D^A представляет собой

E^A представляет собой

,

и другие символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутых пунктах [1], [2] и [3];

[17] Соединению по вышеупомянутому пункту [14], которое представляет собой соединение, представленное формулой (I-b-1-a):

,

где все символы имеют такие же значения, как в вышеупомянутых пунктах [1], [2], [3] и [16];

[18] Соединению по вышеупомянутому пункту [1], которое выбрано из:

(1) 1-(3-карбоксипропил)-4-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-1H-индол-3-карбоновой кислоты,

(2) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-1H-индол-1-ил)бутановой кислоты,

(3) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)фенил]винил}-1H-индол-1-ил)бутановой кислоты,

(4) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-1H-индол-1-ил)бутановой кислоты,

(5) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{2-[4-(4-феноксибутокси)фенил]этил}-1H-индол-1-ил)бутановой кислоты,

(6) 4-[4-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-3-(1H-тетразол-5-илметил)-1H-индол-1-ил]бутановой кислоты,

(7) 4-[4-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-3-(1H-тетразол-5-илметил)-1H-индол-1-ил]бутановой кислоты,

(8) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{(E)-2-[4-(3-феноксипропокси)фенил]винил}-1H-индол-1-ил)бутановой кислоты,

(9) 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-1H-индол-1,3-диил)диуксусной кислоты,

(10) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-1H-индол-1-ил)-4-оксобутановой кислоты,

(11) 4-(3-(карбоксиметил)-4-{(E)-2-[4-(3-циклогексилпропокси)фенил]винил}-1H-индол-1-ил)бутановой кислоты,

(12) 4-[3-(карбоксиметил)-4-((E)-2-{4-[4-(2-метилфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-1-ил]бутановой кислоты,

(13) 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-ацетилфенокси)бутокси]фенил}винил)-3-(карбоксиметил)-1H-индол-1-ил]бутановой кислоты,

(14) 4-(1-(карбоксиметил)-7-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)фенил]винил}-1H-индол-3-ил)бутановой кислоты,

(15) 4-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2-хлорфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]бутановой кислоты,

(16) 4-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]бутановой кислоты,

(17) 4-[1-(карбоксиметил)-4-фтор-7-((E)-2-{4-[4-(мезитилокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]бутановой кислоты,

(18) 4-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]бутановой кислоты,

(19) 4-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]бутановой кислоты,

(20) 4-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-2-метил-1H-индол-3-ил]бутановой кислоты,

(21) 4-{1-(карбоксиметил)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-дифторфенокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-1H-индол-3-ил}бутановой кислоты,

(22) {[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]тио}уксусной кислоты,

(23) {[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(мезитилокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]тио}уксусной кислоты,

(24) 3-{[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]тио}-2-метилпропановой кислоты,

(25) 4-(1-(карбоксиметил)-7-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)фенил]винил}-1H-индол-3-ил)-4-оксобутановой кислоты,

(26) 4-[1-(карбоксиметил)-5-фтор-7-((E)-2-{4-[4-(мезитилокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]-4-оксобутановой кислоты,

(27) 4-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]-4-оксобутановой кислоты,

(28) 3-[1-(карбоксиметил)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-3-ил]-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты,

(29) 4-{1-(карбоксиметил)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(мезитилокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-1H-индол-3-ил}бутановой кислоты,

(30) 4-{1-(карбоксиметил)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-дифторфенокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-2-метил-1H-индол-3-ил}бутановой кислоты,

(31) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}винил)-1H-индол-1-ил]уксусной кислоты,

(32) {3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-дифторфенокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-1H-индол-1-ил}уксусной кислоты,

(33) 4-{1-(карбоксиметил)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-дифторфенокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-4-фтор-2-метил-1H-индол-3-ил}бутановой кислоты,

(34) 4-{1-(карбоксиметил)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-хлорфенокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-2-метил-1H-индол-3-ил}бутановой кислоты,

(35) 4-{1-(карбоксиметил)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-хлорфенокси)-2-бутен-1-ил]окси}фенил)винил]-4-фтор-2-метил-1H-индол-3-ил}бутановой кислоты;

[19] Фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), его соль, его сольват или его пролекарство, описанное в вышеупомянутом пункте [1];

[20] Фармацевтической композиции по вышеупомянутому пункту [19], которая представляет собой антагонист рецептора лейкотриена;

[21] Фармацевтической композиции по вышеупомянутому пункту [19], которая представляет собой лекарственное средство для профилактики и/или лечения опосредованного рецептором лейкотриена заболевания;

[22] Фармацевтической композиции по вышеупомянутому пункту [21], где опосредованное рецептором лейкотриена заболевание представляет собой респираторное заболевание;

[23] Фармацевтической композиции по вышеупомянутому пункту [22], где респираторное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких, эмфизему легких, хронический бронхит, пневмонию, тяжелый острый респираторный синдром, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический ринит, синусит или пневмосклероз;

[24] Лекарственному средству, содержащему соединение, представленное формулой (I), его соль, его сольват или его пролекарство, описанное в вышеупомянутом пункте [1], и один или несколько компонентов, выбранных из антагониста рецептора лейкотриена, стероидного средства, антигистаминного средства, ингибитора фосфодиэстеразы, ингибитора эластазы, антихолинергического средства, ингибитора 5-липоксигеназы, простагландинов, нестероидного противовоспалительного средства, симпатомиметического средства, ингибитора тромбоксан-синтазы и антагониста рецептора тромбоксана;

[25] Способу профилактики и/или лечения опосредованного через рецептор лейкотриена заболевания, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства, описанного в вышеупомянутом пункте [1]; и

[26] Применению соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства, описанного в вышеупомянутом пункте [1], для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения опосредованного через рецептор лейкотриена заболевания.

Положительный эффект данного изобретения

Соединение по данному изобретению, представленное формулой (I), его соль, его сольват или его пролекарство (в дальнейшем сокращение “соединение по данному изобретению и т.д.”) является антагонистом рецептора лейкотриена и поэтому оно применимо в качестве ингибитора сужения дыхательных путей, ингибитора инфильтрации воспалительных клеток (например, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов и т.д.), ингибитора секреции слизи или ингибитора возрастающей гиперчувствительности дыхательных путей. Кроме того, соединение по данному изобретению и т.д. является применимым для профилактики и/или лечения тех заболеваний, в развитие которых вовлечен рецептор лейкотриена, например респираторных заболеваний (например, бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких, эмфизема легких, хронический бронхит, пневмония, включая интерстициальную пневмонию, и т.д., тяжелый острый респираторный синдром (SARS), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), аллергический ринит, синусит, включая острый синусит, хронический синусит и т.д., и т.п.), и в качестве отхаркивающего средства или противокашлевого средства. Кроме того, соединение по данному изобретению и т.д. является применимым в качестве лекарственного средства для улучшения респираторных функций.

Соединение по данному изобретению и т.д. является применимым для лечения и/или профилактики заболеваний, которые также связаны с рецептором лейкотриена, например сердечно-сосудистые заболевания, такие как стенокардия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, сердечная недостаточность, аритмия, кардиомиопатия (например, застойная [дилатационная] миокардиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия и т.д.), перикардит, вальвулит, миокардит, тампонада сердца, синдром низкого минутного объема сердца, митральный стеноз, атеросклероз, пневмосклероз, инфаркт головного мозга, отек головного мозга, аневризма, головная боль (мигрень; невралгия, развивающаяся при мигрени, или головная боль напряжения) и т.д., гинекологическое заболевание (эндометриоз, дисменорея и т.д.), болезнь Меньера и т.д.

Наилучший способ осуществления изобретения

В настоящем описании, среди групп, представленных посредством R⁵¹, R⁵² и R⁵³, две группы, каждая независимо, представляет собой группу, содержащую кислотную группу, которая может быть защищенной, т.е. группу, представленную посредством -D-R¹ и -E-R², и оставшаяся группа представляет собой группу, представленную R⁵ (где R⁵ представляет собой атом водорода или заместитель).

В качестве более конкретного аспекта соединение по данному изобретению, представленное формулой (I), включает:

(i) соединение, где R⁵¹ представляет собой -E-R², R⁵² представляет собой R⁵, R⁵³ представляет собой -D-R¹, т.е. соединение, представленное формулой (I-a):

где D и E, каждый независимо, представляет собой спейсер, который имеет основную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, R¹ и R², каждый независимо, представляет собой кислотную группу, которая может быть защищенной, R⁵ представляет собой атом водорода или заместитель, другие символы имеют такие же значения, как описано выше;

(ii) соединение, где R⁵¹ представляет собой -E-R², R⁵² представляет собой -D-R¹, R⁵³ представляет собой R⁵, т.е. соединение, представленное формулой (I-b):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше; и

(iii) соединение, где R⁵¹ представляет собой R⁵, R⁵² представляет собой -E-R², R⁵³ представляет собой -D-R¹, т.е. соединение, представленное формулой (I-c):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

В настоящем описании “заместитель”, представленный посредством R¹¹ и R¹², каждый независимо, включает, например, (1) алкил, который может иметь заместитель(и), (2) алкенил, который может иметь заместитель(и), (3) алкинил, который может иметь заместитель(и), (4) карбоциклическую структуру, которая может иметь заместитель(и), (5) гетероциклическую структуру, которая может иметь заместитель(и), (6) гидрокси, которая может быть защищена, (7) меркапто, которая может быть защищена, (8) амино, которая может быть защищена, (9) карбамоил, который может иметь заместитель(и), (10) сульфамоил, который может иметь заместитель(и), (11) карбокси, (12) алкоксикарбонил (например, C_1-6алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), (13) сульфо, (14) сульфино, (15) фосфоно, (16) нитро, (17) циано, (18) амидино, (19) имино, (20) дигидробороно, (21) галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), (22) алкилсульфинил (например, C_1-4алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.), (23) ароматическое кольцо-сульфинил (например, C_6-10ароматическое кольцо-сульфинил, такой как фенилсульфинил и т.д.), (24) алкилсульфонил (например, С_1-4алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), (25) ароматическое кольцо-сульфонил (например, C_6-10ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.д.), (26) ацил, (27) оксо, (28) тиоксо, (29) (C_1-6алкоксиимино)метил (например, (метоксиимино)метил и т.д.) и т.д., и от 1 до 5 заместителей из вышеперечисленных могут быть расположены в определенном месте, когда это допустимо.

Алкил в “(1) алкиле, который может иметь заместитель(и)” в качестве заместителя, представленного посредством R¹¹ и R¹², включает прямой или разветвленный C_1-20алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и т.д.

В настоящем описании заместитель (1) алкила, который может иметь заместитель(и), включает, например, заместитель(и), выбранный(ые) из нижеперечисленного от (a) до (x), и от 1 до 4 заместителей, представленных ниже, могут быть расположены в определенном месте, когда это допустимо.

(a) Гидрокси, (b) амино, (c) карбокси, (d) нитро, (e) азидо, (f) моно- или ди-C_1-6алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (g) N-ароматическое кольцо-амино (например, N-фениламино и т.д.), (h) N-ароматическое кольцо-N-алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино, N-фенил-N-этиламино, N-фенил-N-пропиламино, N-фенил-N-бутиламино, N-фенил-N-пентиламино, N-фенил-N-гексиламино и т.д.), (i) ациламино (например, C_1-6ациламино, такая как ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино, гексаноиламино и т.д.), (j) N-ацил-N-алкиламино (например, N-(C_1-6ацил)-N-(C_1-6алкил)амино, такая как N-ацетил-N-метиламино, N-ацетил-N-этиламино, N-ацетил-N-пропиламино, N-ацетил-N-бутиламино, N-пропионил-N-метиламино, N-пропионил-N-этиламино, N-пропионил-N-пропиламино, N-пропионил-N-бутиламино и т.д.), (k) C_1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, гексилокси и т.д.), (l) C_3-7циклоалкил-C_1-6алкокси (например, циклогексилметилокси, циклопентилэтилокси и т.д.), (m) C_3-7циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклогептилокси, циклогексилокси и т.д.), (n) C_7-15аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси, нафтилэтилокси и т.д.), (o) фенокси, (p) C_1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), (q) C_1-6ацилокси (например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси и т.д.), (r) C_1-4алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.д.), (s) галоген (фтор, хлор, бром, иод), (t) C_1-4алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), (u) ароматическое кольцо-сульфонил (например, C_6-10ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д., (5-10)-членное ароматическое гетероциклическое кольцо-сульфонил, такой как пиридилсульфонил, тиеносульфонил, фурилсульфонил и т.д.), (v) ацил, (w) карбоциклическая структура, которая может иметь заместитель(и), (x) гетероциклическая структура, которая может иметь заместитель(и), и т.д.

В настоящем описании карбоциклическая структура в “(w) карбоциклической структуре, которая может иметь заместитель(и)” относится к C_3-15карбоциклической структуре, например необязательно частично или полностью насыщенной C_3-15 моно- или полициклической ароматической карбоциклической структуре. Необязательно частично или полностью насыщенная C_3-15 моно- или полициклическая ароматическая карбоциклическая структура включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, пергидрогептален, бифенилен, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен. Необязательно частично или полностью насыщенная C_3-15 моно- или полициклическая ароматическая карбоциклическая структура также включает полициклическую карбоциклическую структуру, имеющую спиро-связь, и соединенную мостиковой связью полициклическую карбоциклическую структуру, например спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан или норадамантан.

Заместитель в “(w) карбоциклической структуре, которая может иметь заместитель(и)” относится к C_1-8алкилу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.д.), гидрокси, амино, карбокси, нитро, моно- или ди-C_1-6алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), C_1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.д.), C_1-6алкоксикарбонилу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), C_1-6ацилокси (например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси и т.д.), C_1-4алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.д.), галогену (фтор, хлор, бром, иод), тригалогенметилу (например, трифторметил и т.д.) и т.д., и от 1 до 4 заместителей из вышеперечисленных могут быть расположены в определенном месте, когда это допустимо.

Гетероциклическая структура в “(x) гетероциклической структуре, которая может иметь заместитель(и)” относится к (3-15)-членной гетероциклической структуре, например необязательно частично или полностью насыщенной (3-15)-членной моно- или полициклической ароматической гетероциклической структуре, содержащей от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, азота и серы, и т.д.

В числе необязательно частично или полностью насыщенных (3-15)-членных моно- или полициклических ароматических гетероциклических структур, содержащих от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, азота и серы, (3-15)-членная моно- или полициклическая ароматическая гетероциклическая структура, содержащая от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, азота и серы, включает, например, такие структуры, как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин.

Среди необязательно частично или полностью насыщенных (3-15)-членных моно- или полициклических ароматических гетероциклических структур, содержащих от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, азота и серы, частично или полностью насыщенная (3-15)-членная моно- или полициклическая ароматическая гетероциклическая структура, содержащая от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, азота и серы, включает, например, структуру азиридина, азетидина, пирролина, пирролидина, имидазолина, имидазолидина, триазолина, триазолидина, тетразолина, тетразолидина, пиразолина, пиразолидина, дигидропиридина, тетрагидропиридина, пиперидина, дигидропиразина, тетрагидропиразина, пиперазина, дигидропиримидина, тетрагидропиримидина, пергидропиримидина, дигидропиридазина, тетрагидропиридазина, пергидропиридазина, дигидроазепина, тетрагидроазепина, пергидроазепина, дигидродиазепина, тетрагидродиазепина, пергидродиазепина, оксирана, оксетана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, дигидрооксепина, тетрагидрооксепина, пергидрооксепина, тиирана, тиетана, дигидротиофена, тетрагидротиофена, дигидротиопирана, тетрагидротиопирана, дигидротиепина, тетрагидротиепина, пергидротиепина, дигидрооксазола, тетрагидрооксазола (оксазолидин), дигидроизоксазола, тетрагидроизоксазола (изоксазолидин), дигидротиазола, тетрагидротиазола (тиазолидин), дигидроизотиазола, тетрагидроизотиазола (изотиазолидин), дигидрофуразана, тетрагидрофуразана, дигидрооксадиазола, тетрагидрооксадиазола (оксадиазолидин), дигидрооксазина, тетрагидрооксазина, дигидрооксадиазина, тетрагидрооксадиазина, дигидрооксазепина, тетрагидрооксазепина, пергидрооксазепина, дигидрооксадиазепина, тетрагидрооксадиазепина, пергидрооксадиазепина, дигидротиадиазола, тетрагидротиадиазола (тиадиазолидин), дигидротиазина, тетрагидротиазина, дигидротиадиазина, тетрагидротиадиазина, дигидротиазепина, тетрагидротиазепина, пергидротиазепина, дигидротиадиазепина, тетрагидротиадиазепина, пергидротиадиазепина, морфолина, тиоморфолина, оксатиана, индолина, изоиндолина, дигидробензофурана, пергидробензофурана, дигидроизобензофурана, пергидроизобензофурана, дигидробензотиофена, пергидробензотиофена, дигидроизобензотиофена, пергидроизобензотиофена, дигидроиндазола, пергидроиндазола, дигидрохинолина, тетрагидрохинолина, пергидрохинолина, дигидроизохинолина, тетрагидроизохинолина, пергидроизохинолина, дигидрофталазина, тетрагидрофталазина, пергидрофталазина, дигидронафтиридина, тетрагидронафтиридина, пергидронафтиридина, дигидрохиноксалина, тетрагидрохиноксалина, пергидрохиноксалина, дигидрохиназолина, тетрагидрохиназолина, пергидрохиназолина, дигидроциннолина, тетрагидроциннолина, пергидроциннолина, бензоксатиана, дигидробензоксазина, дигидробензотиазина, пиразиноморфолина, дигидробензоксазола, пергидробензоксазола, дигидробензотиазола, пергидробензотиазола, дигидробензимидазола, пергидробензимидазола, дигидробензазепина, тетрагидробензазепина, дигидробензодиазепина, тетрагидробензодиазепина, бензодиоксепана, дигидробензоксазепина, тетрагидробензоксазепина, дигидрокарбазола, тетрагидрокарбазола, пергидрокарбазола, дигидроакридина, тетрагидроакридина, пергидроакридина, дигидродибензофурана, дигидродибензотиофена, тетрагидродибензофурана, тетрагидродибензотиофена, пергидродибензофурана, пергидродибензотиофена, диоксолана, диоксана, дитиолана, дитиана, диоксаиндана, бензодиоксана, хромана, бензодитиолана, бензодитиана.

Заместитель в “(x) гетероциклической структуре, которая может иметь заместитель(и)” имеет такое же значение, как вышеупомянутый заместитель в ”(w) карбоциклической структуре, которая может иметь заместитель(и)”.

Алкенил в “(2) алкениле, который может иметь заместитель(и)” в качестве заместителя, представленного посредством R¹¹ и R¹², включает, например, прямой или разветвленный C_2-20алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.д. “Заместитель” в “(2) алкениле, который может иметь заместитель(и)” имеет такое же значение, как вышеупомянутый “заместитель” в “(1) алкиле, который может иметь заместитель(и)”.

Алкинил в “(3) алкиниле, который может иметь заместитель(и)” в качестве заместителя, представленного посредством R¹¹ и R¹², включает, например, прямой или разветвленный C_2-20алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.д. В настоящем описании заместитель “(3) алкинила, который может иметь заместитель(и)” имеет такое же значение, как вышеупомянутый заместитель в “(1) алкиле, который может иметь заместитель(и)”.

“(4) Карбоциклическая структура, которая может иметь заместитель(и)” в качестве заместителя, представленного посредством R¹¹ и R¹², имеет такое же значение, как вышеупомянутая (w) карбоциклическая структура, которая может иметь заместитель(и), в качестве заместителя в “(1) алкиле, который может иметь заместитель(и)”, представленного посредством R¹¹ и R¹².

“(5) Гетероциклическая структура, которая может иметь заместитель(и)” в качестве заместителя, представленного посредством R¹¹ и R¹², имеет такое же значение, как вышеупомянутая (x) гетероциклическая структура, которая может иметь заместитель(и), в качестве заместителя в “(1) алкиле, который может иметь заместитель(и)”, представленного посредством R¹¹ и R¹².

Защитная группа для защиты “(6) гидрокси, которая может быть защищенной”, “(7) меркапто, которая может быть защищенной”, “(8) амино, которая может быть защищенной” в качестве заместителя, представленного посредством R¹¹ и R¹², включает, например, алкил, который может иметь заместитель(и) (он имеет такое же значение, как вышеупомянутый “(1) алкил, который может иметь заместитель(и)”), алкенил, который может иметь заме