Производные бензохиназолина и их применение для лечения костных нарушений

Производные бензохиназолина и их применение для лечения костных нарушений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль: где Q представляет собой СН или N;R2 представляет собой C₁-C₄-алкил или С₃-С₄-циклоалкил;Y представляет собой R5-O;где R5 представляет собой пропинил;Х выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, C₁-С₅-алкилокси, гетероциклоалкила, ариламино, гетероариламино, гетероарил-С₁-С₄-алкиламино, арилокси, арил-С₁-С₂-алкилокси или С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₄-алкилокси, каждый из которых необязательно замещен от одного до трех раз;необязательный заместитель или заместители для Х независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, нитро, гидрокси, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкилокси-С₁-С₄-алкокси, -SMe, SO₂-С₁-С₂-алкила, -NMe₂, -С(O)O-С₁-С₅-алкила, -SCF₃, -SO₂-NH₂, -SO₂-С₂-алкил-ОН, -CONH₂, -COMe, -CONH-С₁-C₄-алкила, -CONMe₂, -NHCOMe, -CH₂COOEt, -OCH₂COOEt, -СН₂-циклопропила,и каждый R3 и R4 представляет собой Н;где арил означает фенил или нафтил;гетероарил означает моноциклический или бициклический углеводород, содержащий 5-10 кольцевых атомов, один или более из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из О, N или S;гетероциклил означает пиперидинил или бензодиоксолил;или соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей(4-диметиламинофенил)-[4-(4-циклопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-сульфамоилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,[3-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-метилсульфанилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-метансульфонилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты, и(5-этансульфонил-2-гидроксифенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты.

2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой изопропил.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:(4-трет-бутилфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]фенилметанон,(2-метоксифенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-метоксифенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-метоксифенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-фторфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-фторфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-хлорфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-хлорфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-фторфенил)-[4-(4-трет-бутилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-фторфенил)-[4-(4-трет-бутилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-бромфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-бромфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-метилфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-изопропилфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-этилфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-пропилфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-цианофенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-метилтиофенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-метансульфонилфенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-диметиламинофенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-этоксифенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,метиловый эфир 4-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-карбонил]бензойной кислоты,(4-диметиламинофенил)-[4-(4-трет-бутилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,этиловый эфир 4-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-карбонил]бензойной кислоты,(4-метоксифенил)-[4-(4-трет-бутилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-метоксифенил)-[4-(4-циклопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-этокси-4-метоксифенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-трет-бутилоксифенил)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-гидрокси)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(4-бутилокси)-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,фуран-2-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,фуран-3-ил-[4-(4-трет-бутилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,фуран-3-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,тиофен-2-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-метилтиофен-2-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,бенз[b]тиофен-2-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,тиофен-3-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(1-метил-1Н-пиррол)-2-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,этиловый эфир 4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]пиридин-3-илметанон,[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]нафтален-1-илметанон,[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксинафтален-2-ил]метанон,бензотиазол-2-ил-[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]тиазол-5-илметанон,[4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]пиперидин-1-илметанон,(3-хлорфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-метоксифенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-трифторметилсульфанилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-нитрофенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-цианофенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,метиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,этиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,изопропиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,трет-бутиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,(3-карбамоилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-ацетилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,метиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}-5-метоксибензойной кислоты,(3-метилкарбамоилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-трет-бутилкарбамоилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-диметилкарбамоил-5-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропил-фенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,метиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}-5-трифторметилбензойной кислоты,изопропиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}-5-трифторметилбензойной кислоты,метиловый эфир 2-фтор-5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,изопропиловый эфир 2-фтор-5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,метиловый эфир 2-хлор-5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,метиловый эфир 2,5-дихлор-3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,изопропиловый эфир 2,5-дихлор-3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбонил]амино}бензойной кислоты,(3-циано-5-фторфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3,4-дицианофенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(4-циано-3-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(4-ацетиламино-3-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-метокси-5-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3,5-бис-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-фтор-5-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,метиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}-2-метилбензойной кислоты,метиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}-4-метилбензойной кислоты,метиловый эфир 3-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}-4-метоксибензойной кислоты,диметиловый эфир 5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}изофталевой кислоты,диметиловый эфир 4-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}фталевой кислоты,(3,5-дихлорфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(3,4-дихлорфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-хлор-4-фторфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(4-хлор-3-трифторметилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,метиловый эфир 5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}пиридин-2-карбоновой кислоты,метиловый эфир 5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}никотиновой кислоты,изопропиловый эфир 5-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}никотиновой кислоты,[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-ил]пиррол-1-илметанон,(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,этиловый эфир (2-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}тиазол-4-ил)уксусной кислоты,нафтален-1-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,изохинолин-8-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,фталазин-5-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,хинолин-5-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназодин-2-карбоновой кислоты,хинолин-8-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,изохинолин-4-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(5-ацетилхинолин-8-ил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-бром-6-метоксихинолин-8-ил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,хинолин-2-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,хинолин-6-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(2-метилхинолин-6-ил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,этиловый эфир (6-{[4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбонил]амино}хинолин-8-илокси)уксусной кислоты,(1Н-бензоимидазол-4-ил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,бензотиазол-2-иламид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,(тиофен-2-илметил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-хиназолин-2-карбоновой кислоты,3-метоксифениловый эфир 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилоксихиназолин-2-карбоновой кислоты,этиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,1,2-диметилпропиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,изобутиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилокси-изохинолин-3-карбоновой кислоты,циклопропилметиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,бензиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,2-метоксибензиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,3-метоксибензиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,4-метоксикарбонилбензиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,фенэтиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,1-фенилэтиловый эфир 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,[3-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]амид 1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-карбоновой кислоты,[1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-ил]-(3-метоксифенил)метанон,[1-(4-изопропилфенил)-7-проп-2-инилоксиизохинолин-3-ил]-(4-метоксифенил)метанон.

4. Соединение, выбранное из группы, включающей(4-диметиламинофенил)-[4-(4-циклопропилфенил)-6-пропаргилоксихиназолин-2-ил]метанон,(3-сульфамоилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,[3-(2-гидроксиэтансульфонил)фенил]амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-метилсульфанилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,(3-метансульфонилфенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты, и(5-этансульфонил-2-гидроксифенил)амид 4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты,или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Фармацевтическая композиция в форме инъекционного раствора, микроэмульсии или суспензии, таблетки или капсулы, в трансдермальной, назальной форме, или в форме суппозитория, для профилактики или лечения состояний костей, которые связаны с повышенным расщеплением или ресорбцией кальция, или при которых желательным является стимулирование образования кости и фиксация кальция в кости, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для ингибирования PcaR, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.

6. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 в эффективном количестве для ингибирования PcaR.