Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию

Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительными заявками на выдачу патента США серийный номер 60/580616, поданной 17 июня 2004 г., и №60/659301, поданной 7 марта 2005 г., которые полностью включены в объем настоящей заявки в качестве ссылок.

Область техники

Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам для лечения рака. Прежде всего, настоящее изобретение относится к средствам для лечения рака, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток с использованием аналогов изоксазолидина. Соединения изоксазолидина по настоящему изобретению связываются с белками Bcl и блокируют антиапоптозную функцию белков Bcl в опухолевых клетках и тканях, экспрессирующих белки Bcl. Соединения и фармацевтические композиции, включающие такие соединения, можно использовать для лечения рака в отдельности или в комбинации с химиотерапевтическими агентами или другими лекарственными средствами.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Апоптоз или запрограммированная гибель клетки является важной стадией нормального эмбрионального/анатомического развития, защиты организма и подавления онкогенеза. Нарушенная регуляция апоптоза наблюдается при развитии рака и многих других заболеваний человека, которые возникают в результате дисбаланса между процессами деления клеток и гибели клеток. Впервые Bcl-2 был идентифицирован при изучении хромосомального точечного разрыва t(14;18)-содержащих В-клеток лимфомы и относится к все возрастающему семейству белков, регулирующих апоптоз (Gross A., McDonnell J.M., Korsmeyer S.J., BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis, Genes & Development, т.13, cc.1899-1911 (1999), Cory S., Huang D.C.S., Adams J.M., The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis, Oncogene, т.22, cc.8590-8607 (2003), Danial N.N., Korsmeyer S.J., Cell death: Critical control points, Cell, т.116, cc.205-218 (2004), Chao D.Т., Korsmeyer S.J., Вс1-2 family: regulators of cell death, Annu. Rev. Immunol., т.16, cc.395-419 (1998), Apoptosis, Christopher Potten, James Wilson, Cambridge University Press, (2004)). Семейство белков Bcl-2 включает как антиапоптозные молекулы, такие как Bcl-2 и Bcl-XL, так и проапоптозные молекулы, такие как Вах, Bak, Bid и Bad. Bcl-2 вносит вклад в прогрессирование раковых клеток за счет предотвращения нормального обновления клеток, которое регулируется механизмами физиологической гибели клеток. Избыточная экспрессия Bcl-2 наблюдается в 70% случаев рака молочной железы и многих других форм рака (Buolaniwini J.К., Novel anticancer drug discovery., Curr. Opin. Chem. Biol., т.3, cc.500-509 (1999)). Уровни экспрессии белков Bcl-2 коррелируют также с устойчивостью к множеству химиотерапевтических лекарственных средств и к лечению лучевой терапией (Reed J.С., Miyashita Т., Takayama S., Wang H.-G., Sato Т., Krajewski S., Aime-Sempe C., Bodrug S., Kitada S., Hanada M., Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy, J. Cell. Biochem. т.60, cc.23-32 (1996), Reed J.С., Bcl-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer, Advances in Pharmocology, т.41, cc.501-553 (1997), Strasser A., Huang D.C.S., Vaux D.L., The role of the Bcl-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy, Biochem. Biophys. Acta, т.1333, cc. F151-F189 (1997), DiPaola R.S., Aisner J., Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer, Semin. Oncol., т.26, cc.112-116 (1999)).

Члены семейства белков Bcl-2 являются основными регуляторами апоптоза и проявляют проапоптозные свойства (например, Вах, Bak, Bid, Bim, Noxa, Puma) и антиапоптозные свойства (например, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1). Избирательная и конкурентная димеризация про- и антиапоптозных членов семейства определяет судьбу клетки после проапоптозной стимуляции. Несмотря на то, что точная роль, которую играют белки Bcl-2 и Bcl-xL в развитии рака, в настоящее время еще не известна, получены некоторые данные о том, что Bcl-2 и Bcl-xL не только вносят вклад в прогрессирование рака за счет предотвращения нормального обновления клеток, но и принимают участие в устойчивости опухолевых клеток к современным противоопухолевым лекарственным средствам. Экспериментальная сверхэкспрессия Bcl-2 (Bcl-xL) придает опухолевым клеткам устойчивость к множеству химиотерапевтических агентов и облучению (Reed, J.С., Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem., т.60, cc.23-32 (1996)). Сверхэкспрессия белков Bcl-2 и/или Bcl-xL наблюдается в более 50% всех опухолей, как показано ниже (см. Wang S., Yang D., Lippman M.E., Targeting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-molecule antagonists, Seminars in Oncology, т.5, cc.133-142 (2003)).

Тип рака	Сверхэкспрессия Bcl-2 (%)	Сверхэкспрессия Bcl-xL (%)
Рак предстательной железы	20-40	100
- устойчивый к гормонам	80-100	-
Рак молочной железы	60-80	40-60
Немелкоклеточный рак легких	20-40	-
Мелкоклеточный рак легких	60-80	-
Колоректальный рак	50-100	83
Меланома	65	90
Множественная меланома (во время рецидива)	-	77
Рак головы и шеи	13	52-75
Рак поджелудочной железы	23	90
Гепатоцеллюлярная карцинома	-	80

Было установлено, что биологические подходы к модуляции функции Bcl-2 при использовании антисмысловых олигонуклеотидов или одноцепочечных антител повышают чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим агентам (Ziegler A., Luedke G.H., Fabbro D., Altmann К.Н., Stahel R.A., Zangemeister-Wittke U., Induction ofapoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the Bcl-2 coding sequence, J. Natl. Cancer. Inst., т.89, cc.1027-1036 (1997), Webb A., Cunningham D., Cotter F., Clarke P.A., Di Stefano F., Ross P., Corpo M., Dziewanowska Z., Bcl-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma, Lancet, т.349, cc.1137-1141 (1997), Cotter F.E., Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin's lymphoma, J. Clin. Oncol., т.18, cc.1812-1823 (2000), Piche A., Grim J., Rancourt C., Gomez-Navarro J., Reed J.C., Curiel D.Т., Modulation of Bcl-2 protein levels by an intracellular anti-Bcl-2 single-chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7, Cancer Res., т.58, cc.2134-2140 (1998)).

Было также установлено, что антисмысловой олигонуклеотид (G3139, Raynaud F.I., Orr R.M., Goddard P.M., Lacey H.A., Lancashire H., Judson I.R., Beck Т., Bryan В., Cotter F.E., Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice, J. Pharmacol. Exp.Ther., т.281, cc.420-427 (1997)), предназначенный для гибридизации с последовательностью мРНК Bcl-2, ингибирует экспрессию Bcl-2, индуцирует апоптоз и подавляет рост клеток и опухолевой ткани при раке молочной железы человека, харакеризующихся сверхэкспрессией Bcl-2 (Chen Н.X., Marchall J.L., Trocky N., Baidas S., Rizvi N., Ling Y., Bhagava P., Lippman M.E., Yang D. и Hayes D.F., A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Proceedings of American Society of Clinical Oncology (2000)). Следует отметить, что при совместном введении G3139 и доцетакселя наблюдается синергетическое действие и полная регрессия опухоли in vivo. Таким образом, белок Bcl-2 представляет собой перспективную мишень при разработке нового способа лечения многих видов рака.

Ограничения, связанные с использованием в качестве лекарственных агентов больших молекул, таких как олигонуклеотиды, белки и полипептиды, связаны с низкой биодоступностью при пероральном введении, низкой стабильностью in vivo и высокой стоимостью. Более предпочтительные лекарственные препараты не должны содержать пептидов, должны представлять собой низкомолекулярные соединения, способные проникать через клеточную мембрану, связываться с белками Bcl-2, блокировать антиапоптозную функцию при раке и вызывать гибель опухолевых клеток.

Было установлено, что различные низкомолекулярные соединения подавляют функцию белков Bcl-2. По данным биохимических исследований и анализа in vitro было установлено, например, что ацилсульфамиды подавляют функции Bcl-2 и Bcl-xL в (Nature, т.435, cc.677-681 (2005)). Тем не менее, в настоящее время существует необходимость в разработке низкомолекулярных органических соединений, способных связываться с белком Bcl-2 и блокировать его антиапоптозную функцию при раке и вызывать гибель опухолевых клеток. Настоящее изобретение удовлетворяет этим условиям и характеризуется другими преимуществами.

Краткое описание сущности настоящего изобретения

Один объект настоящего изобретения относится к соединениям изоксазолидина. В некоторых случаях атом азота в изоксазолидиновом цикле связан с замещенной аралкильной группой. В некоторых вариантах замещенная аралкильная группа является замещенной бензильной группой. В других вариантах изоксазолидиновый цикл содержит в качестве заместителей гидроксиметильную или гидроксиэтильную группу. В некоторых вариантах изоксазолидиновый цикл содержит в качестве заместителей гидроксиметильную или гидроксиэтильную группу. В некоторых вариантах изоксазолидиновый цикл содержит в качестве заместителей амидную группу. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтически активные соли указанных выше изоксазолидиновых соединений. Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим изоксазолидиновое соединение по настоящему изобретению. Еще один объект настоящего изобретения относится к способу применения описанных выше соединений или их фармацевтически активных солей, в отдельности или в комбинации с другими агентами для лечения рака. Более подробно, в настоящем изобретении предлагается способ лечения, включающий лечение состояния, характеризующегося патологической пролиферацией клеток у млекопитающих, таких как опухолевые клетки (например, при раке молочной железы или миелоидном лейкозе), при введении млекопитающему или человеку, страдающему от такого состояния, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показаны результаты изучения эффективности соединения 221 на модели ксенотрансплантанта опухоли RL у мышей SCID/NOD.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение в основном относится к соединениям изоксазолидина, предназначенным для лечения рака. Соединения изоксазолидина по настоящему изобретению связываются с одним или более белками Bcl и блокируют антиапоптозную функцию белков Bcl в опухолевых клетках и тканях, экспрессирующих белок Bcl. В некоторых вариантах определенные соединения по настоящему изобретению селективно ингибируют антиапоптозную активность только одного члена подсемейства антиапоптозных белков Bcl-2. Соединения изоксазолидина по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, страдающих от заболевания, связанного с Bcl. В некоторых вариантах соединения изоксазолидина по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, страдающих от рака. Соединения изоксазолидина по настоящему изобретению вводят пациенту в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическая копозиция включает соединение изоксазолидина по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция включает соединение изоксазолидина по настоящему изобретению, химиотерапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах химиотерапевтическим агентом является доцетаксель, паклитаксель, цисплатин, 5-FU, доксрубинцин, эпиподофилотоксин, камптотецин, 17-AAG или циклофосфамид.

Синтез соединений изоксазолидина

Соединения изоксазолидина по настоящему изобретению получают по реакции циклоприсоединения [3+2] нитрона и алкена. Нитроновый субстрат и алкен содержат функциональные группы, пригодные для химической модификации с последующим синтезом изоксазолидинового фрагмента. В некоторых вариантах в реакционную смесь добавляют кислоту Льюиса. В предпочтительном варианте кислотой Льюиса является Ti(Oi-Pr)₄. В некоторых вариантах реакционную смесь подвергают микроволновому облучению. В большинстве случаев реакцию проводят в жидкой реакционной среде, но иногда реакцию проводят на твердом носителе. Реакцию проводят в апротонном растворителе, предпочтительно, в котором полностью растворяются компоненты реакционной смеси. Пригодные растворители включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диглим, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., галогенированные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, четыреххлористый углерод и т.п., алифатические или ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, пентан и т.п., сложные эфиры и кетоны, такие как этилацетат, ацетон и 2-бутанон, полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин и т.п., или комбинации двух или более растворителей. Реакцию проводят при различной температуре. В большинстве случаев при проведении реакции при низкой температуре продолжительность реакции возрастает. В некоторых вариантах реакцию циклоприсоединения проводят в интервале от приблизительно 15°С до приблизительно 60°С. В других вариантах реакцию циклоприсоединения проводят в интервале от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С. В некоторых вариантах реакцию циклоприсоединения проводят при приблизительно комнатной температуре. В других вариантах реакцию циклоприсоединения проводят в интервале от приблизительно 80°С до приблизительно 150°С. В некоторых вариантах реакцию циклоприсоединения проводят в интервале от приблизительно 90°С до приблизительно 120°С. В других вариантах реакцию циклоприсоединения проводят в интервале от приблизительно 95°С до приблизительно 105°С. В некоторых вариантах реакцию циклоприсоединения проводят на субстрате, иммобилизованном на твердом носителе. После синтеза изоксазолидинового фрагмента соединение изоксазолидина модифицируют по известным реакциям. Типичные примеры таких реакций включают реакции конденсации в присутствии палладия к алкенилгалогенидам или арилгалогенидам, реакции окисления, реакции восстановления, реакции с нуклеофильными агентами, реакции с электрофильными агентами, перициклические реакции, введение защитных групп, удаление защитных групп и т.п.

Определение биологической активности

Для определения активности и специфичности соединений по настоящему изобретению при связывании с белком Bcl-2 и ингибировании функции белка Bcl-2 в клетках используют следующие методы анализа связывания in vitro и анализа с использованием клеток.

Связывание с белком Bcl-2

Связывание с белками Bcl-2 и Bcl-xL определяют по известным методикам. Одна из таких методик является чувствительным и количественным методом анализа связывания in vitro с использованием поляризации флуоресценции (FP), описанной в работе Wang J.-L., Zhang Z-J., Choksi S., Sjam S., Lu Z., Croce C. M., Alnemri E.S., Komgold R., Huang Z., Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells, Cancer Res., т.60, cc.1498-1502 (2000).

Анализ с использованием клеток

Было установлено, что соединения изоксазолидина по настоящему изобретению способны подавлять жизнеспособность опухолевых клеток, которые характеризуются сверхэкспрессией белка Bcl-2. При обработке клеток RL соединениями изоксазолидина по настоящему изобретению наблюдается дозозависимая гибель клеток по данным анализа на цитотоксичность с использованием красителя аламарового синего, при этом величины IC₅₀ составляют от приблизительно 100 мкМ до приблизительно 1 мкМ (см. раздел примеры). При обработке клеток Panc1 соединениями изоксазолидина по настоящему изобретению в комбинации с камптотецином наблюдается синергетическая дозозависимая гибель клеток по данным анализа на выживаемость клеток при проявлении иодидом пропидия, при этом величины IC₅₀ составляют от приблизительно 100 мкМ до приблизительно 1 мкМ (см. раздел примеры).

Было установлено, что ингибиторы Всl-2 проявляют активность в отношении ряда линий опухолевых клеток при обработке соединениями в отдельности, включая, без ограничения перечисленным, рак молочной железы (заявки US 2003/0119894, опубликованные заявки РСТ WO 02/097053 и WO 02/13833), лимфомы (Nature, т.435, cc.677-681 (2005)), мелкоклеточный рак легких (Nature, т.435, cc.677-681 (2005)), рак головы и шеи (опубликованная заявка РСТ WO 02/097053), и лейкозы (опубликованная заявка РСТ WO 02/13833).

Установлено, что ингибиторы Bcl-2 проявляют активность в отношении ряда линий опухолевых клеток в комбинации с другими противоопухолевыми агентами и облучением, включая, без ограничения перечисленным, рак молочной железы (в комбинации с доцетакселем, опубликованная заявка РСТ WO 02/097053), рак предстательной железы (в комбинации с доцетакселем, опубликованная заявка РСТ WO 02/097053), рак головы и шеи (в комбинации с доцетакселем, опубликованная заявка РСТ WO 02/097053) и немелкоклеточный рак легких (в комбинации с паклитакселем, Nature, т.435, cc.677-681 (2005)). Кроме упомянутой выше комбинации с химиотерапевтическими агентами, низкомолекулярные ингибиторы белков Bcl-2 проявляют синергизм с другими противоопухолевыми агентами, включающими, без ограничения перечисленным, доксорубицин, цисплатин, паклитаксель и облучение (Nature, т.435, cc.677-681 (2005)).

Способы лечения

В настоящем изобретении предлагаются также способы лечения и снижения тяжести ракового заболевания, а также других опосредованных белком Bcl нарушений или состояний.

Раковые или неопластические заболевания и связанные с ними заболевания, которые можно лечить при введении соединений или композиций по настоящему изобретению, без ограничения перечисленным, перечислены в таблице 1 (обзор, в котором описаны такие заболевания, представлен в книге Fishman и др., Medicine, 2-е изд., J.В.Lippincott Co., Philadelphia (1985)).

Таблица 1
Раковые и неопластические заболевания
Лейкоз
Острый лейкоз
Острый лимфоцитарный лейкоз
Острый миелоцитарный лейкоз
Миелобластый
Промиелоцитарный
Миеломоноцитарный
Моноцитарный
Эритролейкоз
Хронический лейкоз
Хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Полицитемия
Лимфома
Болезнь Ходжкина
Болезнь не-Ходжкина
Множественная миелома
Макроглобулинемия Валденстрема
Болезнь тяжелых цепей
Солидные опухоли
Саркомы и карциномы
Фибросаркома
Миксосаркома
Липосаркома
Хондросаркома
Остеогенная саркома кости
Хордома
Ангиосаркома
Лимфангиосаркома
Лимфангиоэндотелиальная саркома
Синовиома
Мезотелиома
Опухоль Юинга
Лейомиосаркома
Рабдомиосаркома
Карцинома ободочной кишки
Рак поджелудочной железы
Рак молочной железы
Рак яичников
Рак предстательной железы
Плоскоклеточный рак
Базальноклеточный рак
Аденокарцинома
Карцинома потовых желез
Карцинома сальных желез
Паппилярная карцинома
Паппилярная аденокарцинома
Цистаденокарцинома
Медуллярный рак
Бронхогенный рак
Почечно-клеточный рак
Гепатома
Карцинома желчных протоков
Хориокарцинома
Семинома
Эмбриональный рак
Опухоль Вильмса
Рак шейки матки
Рак матки
Рак яичек
Карцинома легких
Мелкоклеточный рак легких
Карцинома мочевого пузыря
Эпителиальный рак
Глиома
Астроцитома
Медуллобластома
Краниофарингиома
Эпендимома
Пинеалома
Гемангиобластома
Невринома слухового нерва
Олигодендроглиома
Менингиома
Меланома
Нейробластома
Ретинобластома

В предпочтительном варианте соединения по настоящему изобретению используют для лечения рака, включающего, без ограничения перечисленным, лимфомы (предпочтительно фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому спорангических клеток или хронический лимфоцитарный лейкоз), рак предстательной железы (наиболее предпочтительно нечувствительный к гормонам), рак молочной железы (предпочтительно положительный в отношении эстрогенных рецепторов), нейробластому, колоректальный рак, рак яичников, рак легких (предпочтительно мелкоклеточный рак), гепатоцеллюлярную карциному, множественную миелому, рак головы и шеи или рак яичек (предпочтительно эмбриональный).

Лечение рака в комбинации с химиотерапевтическими агентами или с лучевой терапией

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению используют для лечения или профилактики рака или неопластических заболеваний в комбинации с одним или более противоопухолевых химиотерпевтических агентов, включающих, без ограничения перечисленным, метотрексат, таксол, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбизин, этопозиды, преднизолон, дексаметазон, цитарбин, кампатецины, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, пактитаксель и доцетаксель. В предпочтительном варианте одно или более соединений по настоящему изобретению используют для лечения или профилактики рака или неопластических заболеваний в комбинации с одним или более химиотерпевтических или других противоопухолевых агентов, которые, без ограничения перечисленным, перечислены в таблице 2.

Таблица 2
Химиотерапевтичекие и другие противоопухолевые агенты
Излучение	γ-излучение
Алкилирующие агенты:
Иприты	Циклофосфамид
	Ифосфамид
	Трофосфамид
	Хлорамбуцил
	Эстрамустин
	Мелфалан
Нитрозомочевины:	Кармустин (BCNU)
	Ломустин (CCNU)
Алкилсульфонаты	Бусульфан
	Треосульфан
Триазены:	Дакарбазин
Соединения, содержащие платину:	Цисплатин
	Карбоплатин
	Оксаплатин
Растительные алкалоиды
алкалоиды барвинка розового:	Винкристин
	Винбластин
	Виндезин
	Винорелбин
Таксоиды:	Паклитаксель
	Доцетаксол
Ингибиторы топоизомеразы ДНК
Эпиподофиллины:	Этопозид
	Тенипозид
	Топотекан
	9-Аминокамптотецин
	Камптоиринотекан
	Криснатол
Мутомицины
Мутомицин С	Мутомицин С
Антиметаболиты
Антифолаты:
Ингибиторы DHFR:	Метотрексат
	Триметрексат
Ингибиторы дегидрогеназы IMP:	Микофенольная кислота
	Тиазофурин
	Рибавирин
	EICAR
Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы:	Гидроксимочевина
	Дефероксамин
Аналоги пиримидина:
Аналоги урацила	5-Фторурацил
	Флоксуридин
	Доксифлуридин
	Ратитрексед
	Капецитабин
Аналоги цитозина	Цитарабин (ара С)
	Арабинозид цитозина
	Флударабин
Аналоги пурина:	Меркаптопурин
	Тиогуанин
Гормональная терапия:
Антагонисты рецепторов:
Антиэстрогены	Тамоксифен
	Ралоксифен
	Мегестрол
Агонисты LHRH:	Госкрклин
	Ацетат лейпролида
Антиандрогены:	Флутамид
	Бикалутамид
Ретиноиды/Дельтоиды
Аналоги витамина D3:	ЕВ 1089
	СВ 1093
	КН 1060
Фотодинамическая терапия:	Вертопорфин (BPD-MA)
	Фталоцианин
	Фотосенсибилизатор Рс4
	Деметоксигипокреллин А
	(2BA-2-DMHA)
Цитокины:	Интерферон α
	Интерферон γ
	Фактор некроза опухоли
Прочие агенты:
Ингибиторы изопренилирования:	Ловастатин
Допаминергические невротоксины:	Ион 1-метил-4-фенилпиридиния
Ингибиторы клеточного цикла:	Стауроспорин
Актиномицины:	Актиномицин D
	Дактиномицин
Блеомицины:	Блеомицин А2
	Блеомицин В2
	Пепломицин
Антрациклины:	Даунорубицин
	Доксорубицин (адриамицин)
	Идарубицин
	Эпирубицин
	Пирарубицин
	Зорубицин
	Митоксантрон
Ингибиторы MDR:	Верапамил
Ингибиторы Са2+ АТФ-азы:	Тапсигаргин
Антитела:	Авастин
	Эрбитукс
	Ритуксан
Прочие агенты:	Преднизилон
	Иматиниб
	Талидомид
	Леналидомид
	Бортезомиб
	Гемцитабин
	Эрлотиниб
	Гефитиниб
	Сорафениб
	Сутиниб

Химиотерапевтический агент и/или лучевую терапию проводят по известным методикам. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что введение химиотерапевтического агента и/или тип лучевой терапии зависят от заболевания, предназначенного для лечения, и от известного действия, которые оказывают Химиотерапевтический агент и/или лучевая терапия на указанное заболевание. Курс лечения (например, дозы и время введения) зависит также от мнения врача, от наблюдаемого действия при введении терапевтических агентов (например, противоопухолевый агент или облучение) на пациента, а также от наблюдаемой чувствительности заболевания к вводимым терапевтическим агентам.

В основном соединения по настоящему изобретению и Химиотерапевтический агент не вводят в составе одной и той же фармацевтической композиции, и вследствие различных физических и химических свойств их вводят различными способами. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить внутривенным способом для обеспечения и поддержания высокого уровня в крови, в то время как химиотерапевтический агент вводят пероральным способом. Специалисты в данной области опеределяют способ введения и целесообразность введения, при необходимости, в составе одной фармацевтической композиции. Сначала введение проводят стандартным методом, а затем, в зависимости от наблюдаемого действия, специалисты в данной области могут изменять величину дозы, способ введения и время введения.

Выбор химиотерапевтического агента или типа облучения зависит от диагноза лечащего врача, от его заключения о состоянии пациента и соответствущей схемы лечения.

Соединение по настоящему изобретению и химиотерапевтический агент и/или облучение используют совместно (например, одновременно, в основном одновременно или в одной схеме лечения) или последовательно, в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и выбора конкретного химиотерапевтического агента и/или типа облучения, которые используют в комбинации (например, в одной схеме лечения) с соединением по настоящему изобретению.

Если соединение по настоящему изобретению и химиотерапевтический агент и/или облучение не используют одновременно или в основном одновременно, то оптимальный порядок введения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического агента и/или использования облучения зависит от вида опухоли. Таким образом, в некоторых случаях сначала вводят соединение по настоящему изобретению с последующим введением химиотерапевтического агента и/или использованием облучения, а в других случаях сначала вводят химиотерапевтический агент и/или используют облучение с последующим введением соединения по настоящему изобретению. Такие различные способы введения применяют в одной схеме лечения. Порядок введения и число повторных введений каждого терапевтического агента в ходе лечения опеределяется лечащим врачом после диагностики заболевания и оценки состояния пациента. Например, сначала вводят химиотерапевтический агент и/или используют облучение, прежде всего в случае цитотоксического агента, а затем лечение продолжают при введении соединения по настоящему изобретению с последующим, при необходимости, введением химиотерапевтического агента и/или использованием облучения и т.п., до завершения курса лечения.

Таким образом, в ходе лечения лечащий врач может изменять любую схему лечения (терапевтический агент, например, соединение по настоящему изобретению, химиотерапевтический агент или облучение) в зависимости от состояния конкретного пациента.

Определения

Некоторые термины, используемые в настоящем описании, примерах и формуле изобретения, приведены ниже.

Термин «совместное введение» означает как одновременное введение (введение двух или более терапевтических агентов в одно и тоже время), так и введение в различное время (введение одного или более терапевтических агентов в различное время после введения дополнительного терапевтического агента или агентов), то есть обеспечивается присутствие терапевтических агентов в организме пациента в некоторой степени в одно и тоже время.

Термин «гетероатом», используемый в настоящем описании, означает атом любого элемента, за исключением углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Термин «алкил» означает насыщенную алифатическую группу, такую как алкил с прямой цепью, алкил с разветвленной цепью, циклоалкил (алициклил), алкилзамещенные циклоалкилы, и циклоалкилзамещенные алкилы. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения алкил с прямой или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в цепи (например, C₁-С₃₀алкил с прямой цепью, С₃-С₃₀алкил с разветвленной цепью) и более предпочтительно 20 или менее атомов углерода. Предпочтительные циклоалкилы содержат от 3 до 10 атомов углерода в цикле и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода в цикле.

Если количество атомов углерода не указано, то термин «(низш.)алкил», используемый в настоящем описании, означает алкил, определенный выше, но при этом содержащий от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в цепи. Термины «(низш.)алкил» и «(низш.)алкинил» означают алкенил и алкинил с цепью, содержащей аналогичное количество атомов углерода. Предпочтительные алкилы включают (низш.)алкилы. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместитель, определенный в настоящем описании как алкил, является (низш.)алкилом.

Термин «галогеналкил», используемый в настоящем описании, означает алкил, в котором от 1 до всех атомов водорода заменены на атомы галогена. Термин «пергалогеналкил» означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогена.

Термин «аралкил», используемый в настоящем описании, означает алкил, замещенный арилом (например, ароматической или гетероароматической группой).

Термины «алкенил» и «алкинил» означают ненасыщенные необязательно замещенные алифатические группы с длиной цепи, равной длине цепи алкилов, описанных выше, но при этом содержащие по крайней мере одну двойную или тройную химическую связь, соответственно.

Термин «арил», используемый в настоящем описании, означает 5-, 6- и 7-членные моноциклические ароматические группы, которые включают от 0 до 4 гетероатомов, такие как, например, бензол, антрацен, нафталин, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п. Термины «гетероциклические арилы» и «гетероароматические соединения» также означают арилы, включающие гетероатомы в цикле. Ароматический цикл является замещенным в одном или более положениях, как описано выше, заместителями, такими как, например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические остатки, -CF₃, -CN или т.п. Термин "арил" также включает полициклические системы, содержащие два или более цикла, в которых два или более атомов углерода входят в состав двух соседних циклов (такие циклы называются "конденсированными циклами"), где по крайней мере один из циклов является, например, ароматическим, при этом остальные циклы являются циклами, такими как циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы.

Термины «орто», «мета» и «пара» означают 1,2-, 1,3- и 1,4-двухзамещенные бензолы, соответственно. Например, названия «1,2-диметилбензол» и «орто-диметилбензол» являются синонимами.

Термины "гетероциклил" и "гетероциклическая группа" означают 3-10-членные циклы, более предпочтительно 3-7-членные циклы, которые включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы являются также полициклами. Гетероциклические группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероцикл является замещенным в одном или более положениях, как описано выше, заместителями, такими как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические остатки, -CF₃, -CN или т.п.

Термины "полициклил" или "полициклическая группа" означают два или более циклов (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода входят в состав двух соседних циклов, например, такие циклы являются конденсированными циклами. Термин «циклы с мостиковой связью» означает циклы, соединенные через не соседние атомы. Каждый из циклов, входящих в состав полицикла, является замещенным, как описано выше, заместителями, такими как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические остатки, -CF₃, -CN или т.п.

Термин «нитро», используемый в настоящем описании, означает -NO₂, термин «галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I, термин «сульфгидрил» означает SH, термин «гидроксил» означает -ОН, а термин "сульфонил" означает -SO₂-.

Термины "амин" и "амино" являются общепринятыми в данной области техники и означают незамещенные и замещенные амины, например остаток общих формул,