Стимуляторы секреции гормона роста

Стимуляторы секреции гормона роста

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники изобретения

Пульсирующее высвобождение гормона роста из соматотрофных клеток гипофиза регулируется двумя гипоталамическими нейропептидами: гормоном, высвобождающим гормон роста, и соматостатином. Гормон, высвобождающий гормон роста, стимулирует высвобождение гормона роста, в то время как соматостатин ингибирует секрецию гормона роста (Frohman et al., Endocrinology Review, (1986), 7: 223-253 и Strobi et al., Pharmacol. Review, (1994), 46: 1-34).

Высвобождение гормона роста из соматотрофных клеток гипофиза также может контролироваться пептидами, высвобождающими гормон роста (GHRP). Гексапептид GHRP, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-амид (GHRP-6), как было найдено, высвобождает гормон роста из соматотрофных клеток дозазависимым образом у некоторых видов, включая человека (Bowers et al., Endocrinology, (1984), 114: 1537-45). Дальнейшие химические исследования GHRP-6 привели к идентификации других сильнодействующих стимуляторов секреции гормона роста, таких как GHRP-1, GHRP-2 и гексарелин (Cheng et al., Endocrinology, (1989), 124: 2791-8; Bowers, C.Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7 и Deghenghi et al., Life Science, (1994), 54: 1321-8). Структуры этих трех стимуляторов секреции гормона роста представляют собой, как показано:

GHRP-1	Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2	D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; и
гексарелин	His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.

GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6 и гексарелин представляют собой синтетические стимуляторы секреции гормона роста (в дальнейшем в этом документе в совокупности именуемые как “GHS”). GHS стимулируют секрецию гормона роста по механизму, отличающемуся от такового для гормона, высвобождающего гормон роста (Bowers, C.Y. et al., Endocrinology, (1984), 114: 1537-45; Cheng et al., Endocrinology, (1989), 124: 2791-8; Bowers, C.Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7 и Deghenghi et al., Life Science, (1994), 54: 1321-8).

Низкая биологическая активность при пероральном применении (обычно принимаемая как <1%) этих пептидил-стимуляторов секреции гормона роста стимулировала поиск непептидных соединений, имитирующих действие GHRP-6 в гипофизе. Некоторые бензолактамы и спироинданы, как было описано, стимулируют высвобождение гормона роста у различных видов животных и у человека (Smith et al., Science, (1993), 260: 1640-3; Patchett et al., Proceedings of the National Academy Science USA, (1995), 92: 7001-5; и Chen et al., Bioorganic Medical Chemistry Letter, (1996), 6: 2163-9). Конкретным примером такого небольшого спироиндана является МК-0677 (Patchett et al., Proceedings of the National Academy Science USA, (1995), 92: 7001-5), который имеет нижеследующую структуру:

.

Действия вышеупомянутых GHS (как пептидов, так и непептидов) проявляется при помощи посредничества специфического рецептора стимулятора секреции гормона роста (в дальнейшем в этом документе в совокупности именуемые как “GHS-рецептор”) (Howard et al., Science, (1996), 273: 974-7 и Pong et al., Molelular Endocrinology, (1996), 10: 57-61). GHS-рецептор, найденный в железах гипофиза и гипоталамуса у различных видов млекопитающих (GHSR1a), отличается от рецептора гормона, высвобождающего гормон роста (в дальнейшем в этом документе именуемый как “GHRH-рецептор”). GHS-рецептор также был обнаружен в других тканях центральной нервной системы и в периферических тканях, таких как надпочечная и щитовидная железы, а также сердце, легкое, почки и ткани скелетных мышц (Chen et al., Bioorganic Medical Chemistry Letter, (1996), 6: 2163-9; Howard et al., Science, (1996), 273: 974-7 и Pong et al., Molelular Endocrinology, (1996), 10: 57-61; Guan et al., Molecular Brain Research, (1997), 48: 23-9 и McKee et al., Genomics, (1997), 46: 426-34). Сокращенный вариант GHSR1a также был опубликован (Howard et al., Science, (1996), 273: 974-7).

GHS-рецептор представляет собой G-протеинсвязанный рецептор. Эффекты активации GHS-рецептора включают деполяризацию и ингибирование кальциевых каналов, возрастание внутриклеточных концентраций инозитолтрифосфата (IP3) и внутриклеточных концентраций кальция, несмотря на кратковременное состояние для последнего показателя (Pong et al., Molelular Endocrinology, (1996), 10: 57-61; Guan et al., Molecular Brain Research, (1997), 48: 23-9 и McKee et al., Genomics, (1997), 46: 426-34).

Грелин представляет собой встречающийся в природе пептид, который считается эндогенным лигандом для GHS-рецептора (Kojima et al., Nature, (1999), 402: 656-60). Известны природные структуры грелина для различных видов млекопитающих и немлекопитающих (Kaiya et al., Journal of Biological Chemistry, (2001), 276: 40441-8 и международная патентная заявка PCT/JP 00/04907 [WO 01/07475]). Центральная часть молекулы, представленная в грелине, ответственна за наблюдаемую активность GHS-рецептора. Центральная часть включает в себя четыре N-концевые аминокислоты, у которых серин в третьем положении обычно модифицирован н-октановой кислотой. В дополнение к ацилированию н-октановой кислотой, природный грелин может быть также ацилирован н-декановой кислотой (Kaiya et al., Journal of Biological Chemistry, (2001), 276: 40441-8).

GHS-молекулы, такие как грелин и его аналоги, имеют ряд различных терапевтических (Inui, A., FASEB J., (2004), 18: 439-56; Muller et al., Neurobiology of Aging, (2002), 23: 907-19; Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8 и Ankerson, M. et al., DDT, (1999) 4: 497-506) и диагностических применений. Были обнаружены соединения, проявляющие действия агонистов на GHS-рецептор, для содействия стимуляции секреции гормона роста. Сами по себе аналоги грелина показаны для улучшения состояния дефицита гормона роста (патент США № 6861409, патент США № 6967237 и Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8), увеличения мышечной массы (патент США № 6861409, патент США № 6967237) и/или физической силы (Ankerson, M. et al., DDT, (1999) 4: 497-506), улучшения плотности кости (патенты США № 6861409 и 6967237, и Sibilia, V. et al., Growth Horm. IGF Res., (1999), 9: 219-27), лечения остеопороза (WO 97/24369, WO 98/58947, Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8), преодоления мужской и женской половой дисфункции (патент США № 6967237, Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8), лечения сердечно-сосудистого заболевания (WO 97/24369, WO 98/58947, патент США № 6251902, DeGennaro Colonna, V. et al., Eur. J. Pharmacol., (1997), 334: 201-7 и Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8), ослабления боли при артрите (Granado, M., AJP Endo., (2005), 288: 486-92) и лечения системной эритематозной волчанки или воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона или язвенного колита) (патентная публикация США 2002/0013320). Агонистические аналоги грелина могут способствовать приросту массы тела (патент США № 6967237, Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143: 558-68), что, в свою очередь, может использоваться для поддержания требуемой массы тела (патенты США № 6861409 и 6967237) и/или чтобы восстановить физическую функцию (патенты США № 6967237 и 6251902 и WO 97/24369).

Грелин также повышает аппетит (патент США № 6967237 и Okada, K. et al., Endocrinology, (1996), 137: 5155-8). По этой причине грелин применяется для лечения пациентов, страдающих от определенных заболеваний или расстройств, или предпринятых медицинских режимов, которые обычно сопровождаются нежелательной потерей веса. Такие заболевания и расстройства включают анорексию (патент США № 6967237; Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143: 558-68), булимию (патент США № 6967237), кахексию (патенты США № 6967237 и 6251902), особенно вызванную раком кахексию (патент США № 6967237, Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143: 558-68), СПИД (патенты США № 6861409 и 6967237, Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143: 558-68), синдром истощения при слабости и/или пожилом возрасте (патенты США № 6861409 и 6967237, WO 97/24369; Ankerson, M. et al., DDT, (1999) 4: 497-506) и хроническую почечную недостаточность (Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8). Медицинские методы лечения, обычно сопровождающиеся потерей веса, включают химиотерапию, лучевую терапию, временное или постоянное лишение подвижности (иммобилизацию) и/или диализ (патенты США № 6967237 и 6251902).

Ожирение представляет собой наиболее существенный фактор риска в случае диабета, и большая часть пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (по другому именуемым как “NIDDM”) являются тучными. И то, и другое патологические состояния характеризуются повышенными уровнями циркулирующего инсулина и пониженными уровнями GH. Было показано, что лечение с помощью GH взрослых GH-дефицитных пациентов (Jorgensen, J.O.L., et al., Lancet, (1989), 1: 1221), тучных женщин (Richelsen, B., et al., Am. J. Physiol, (1994), 266: E211) и пожилых мужчин (Rudman, D., et al., Horm. Res., (1991), 36 (Suppl 1): 73) приводит к увеличениям сухощавости тела, печеночной и мышечной массы, в то время как для жировой массы наблюдается уменьшение. Таким образом, введение агониста грелина представляет собой приемлемую терапию ожирения, за исключением диабетогенных эффектов GH (патент США № 6251902; Ankerson, M. et al., DDT, (1999) 4: 497-506; Casanueva, F.F. et al., TEM, (1999), 10: 30-8). Сопутствующие диабету нарушения, такие как ретинопатия и/или излечимые сердечно-сосудистые нарушения (патент США № 6967237, опубликованная заявка на патент США 2003/0211967), могут быть опосредованно вылечены грелином с таким же успехом.

Парадоксально, что антагонисты грелина могут применяться для содействия потере веса тучным пациентом, в том случае, когда упомянутое ожирение не связано с проявлением NIDDM (патент США № 6967237, опубликованная заявка на патент США 2003/0211967), а также в случае некоторых других идентифицированных симптомов. Соединения, проявляющие действия антагонистов GHS-рецептора, способствуют подавлению секреции гормона роста, например, аналоги антагонистов грелина предписаны для лечения избыточной секреции гормона роста (опубликованная заявка на патент США 2002/0187938), для содействия потере веса нетучным пациентом (патент США № 6967237), для поддержания идеального веса и снижения аппетита (патент США № 6967237). Избыточный вес является содействующим фактором для многих заболеваний и патологических состояний, таких как гипертония, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания (опубликованная заявка на патент США 2003/0211967; патент США № 6967237), а также желчные камни, остеоартрит (патент США № 6967237), некоторые виды рака (опубликованные заявки на патенты США 2003/0211967 и 2004/0157227, патент США № 6967237) и синдром Прадера-Вилли (патент США № 6950707). Применение антагонистов грелина для содействия потере веса, таким образом, будет полезным для уменьшения вероятности таких заболеваний или патологических состояний и/или будет полезным, по меньшей мере, как составная часть лечения таких заболеваний или патологических состояний.

Аналоги стимуляторов секреции гормона роста также применялись для того, чтобы вызвать желудочно-кишечную сократительную способность, особенно у пациентов, страдающих пониженной желудочно-кишечной сократительной способностью в результате послеоперационной кишечной непроходимости или пареза желудка, сопутствующего приступу диабета или состоянию хронического диабета (патент США № 6548501).

Учитывая широкое разнообразие лечебных эффектов стимуляторов секреции гормона роста, следует обратить внимание, что существует потребность, в соответствии с развитием уровня техники, в эффективных агонистах или антагонистах GHS-молекул.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение описывает пептидил-аналоги, активные в отношении GHS-рецептора. Аналоги изобретения могут связываться с GHS-рецептором и, предпочтительно, вызывать передачу сигнала. Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение описывает соединение, соответствующее формуле (I):

где Х представляет собой

, или ;

Y представляет собой Н или NR¹²R¹³;

Z представляет собой -С(О)- или -SO₂-;

n равно, независимо друг от друга, для каждого случая, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R¹ и R³, каждый, независимо друг от друга, для каждого случая, представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил;

R² и R⁴, каждый, независимо друг от друга, для каждого случая, представляет собой

, , или ;

R⁵ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, замещенный (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₂-С₆)алкенил, замещенный (С₂-С₆)алкинил, арил, алкиларил, алкиларилалкил или арилалкиларил;

R⁸ и R⁹, каждый, независимо друг от друга, для каждого случая, представляет собой (С₁-С₆)алкил или замещенный (С₁-С₆)алкил;

R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³, каждый, независимо друг от друга, для каждого случая, представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или замещенный (С₁-С₆)алкил; и

Q представляет собой Н или(С₁-С₄)алкил;

при условии, что каждый из R² и R⁴ не является в указанном соединении;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительная группа соединений непосредственно вышеупомянутой формулы представляет собой такую, где, по меньшей мере, один из R² и R⁴ представляет собой

.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 1, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой ;

R⁴ представляет собой ;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷, каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹, каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 1А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой ;

R⁴ представляет собой ;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 1 или группы 1А являются:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 2, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой ;

R⁴ представляет собой или ;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 2А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой ;

R⁴ представляет собой или ;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 2 или группы 2А являются:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 3, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой ;

R⁴ представляет собой , где Q представляет собой Н;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 3А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой ;

R⁴ представляет собой , где Q представляет собой Н;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 3 или группы 3А являются:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 4, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой или ;

R⁴ представляет собой ;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 4А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой или ;

R⁴ представляет собой ;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 4 или группы 4А являются:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 5, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой , где Q представляет собой Н;

R⁴ представляет собой ;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 5А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой , где Q представляет собой Н;

R⁴ представляет собой ;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 5 или группы 5А являются:

,

,

,

,

,

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 6, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой или ;

R⁴ представляет собой или ;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 6А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой или ;

R⁴ представляет собой или ;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 6 или группы 6А являются:

,

,

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 7, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой или ;

R⁴ представляет собой , где Q представляет собой Н;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 7А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой или ;

R⁴ представляет собой , где Q представляет собой Н;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 7 или группы 7А являются:

и

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 8, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой , где Q представляет собой Н;

R⁴ представляет собой или ;

Z представляет собой -С(О)-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, названное соединением группы 8А, представляет собой соединение, соответствующее формуле (I), где:

R² представляет собой , где Q представляет собой Н;

R⁴ представляет собой или ;

Z представляет собой -SO₂-;

Х представляет собой , где R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, и R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН₃; или

Х представляет собой , где Y представляет собой Н; или

Х представляет собой , где Y представляет собой NR¹²R¹³, и каждый из R¹² и R¹³, независимо друг от друга, представляет собой Н;

R¹ представляет собой Н;

R³ представляет собой Н или метил и

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями группы 8 или группы 8А являются: