Производные эрголина и их применение в качестве лигандов хемокинного рецептора

Производные эрголина и их применение в качестве лигандов хемокинного рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В предлагаемом изобретении описаны производные эрголина, способ их получения, их применение в качестве лекарств и фармацевтических композиций, их содержащих.

Более конкретно, изобретение предлагает соединение формулы I,

в которой

или каждый R₁ и R₂ независимо означают Н; необязательно R₁₀ и/или R₁₁-замещенный фенил или -фенилС₁-С₄алкил; необязательно R₁₀ и/или R₁₁-замещенный гетероарил или -гетероарилС₁-С₄алкил; необязательно R₁₀ и/или R₁₁-замещенный гетероарил-N-оксид; необязательно R₁₀-замещенный C₁-С₈алкил; необязательно R₁₀-замещенный С₂-С₈алкенил; необязательно R₁₀-замещенный С₂-С₈алкинил; необязательно R₁₀-замещенный С₃-С₈циклоалкил или необязательно R₁₀-замещенный С₄-С₈циклоалкенил;

или R₁ и R₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно R₁₀-замещенное 3-8 членное кольцо, содержащее вдобавок к атому азота еще до 2-х гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О или S;

где R₁₀ представляет собой 1-4 заместителя, независимо выбранных из C₁-С₆алкила, C₁-С₆гидроксиалкила, C₁-С₆алкоксиалкила, C₁-С₆галоидалкила, С₃-С₆циклоалкила, С₂-С₆алкенила, С₃-С₆циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, фенила, гетероарила, гетероарил-N-оксида, F, Cl, ВR, I, ОН, OR₉, OCOR₉, OCOOR₉, OCONHR₉, OCONR₉R₉, OSO₂R₉, COR₉, СООН, COOR₉, CONH₂, CONHR₉, CONR₉R₉, СF₃, CHF₂, CH₂F, С₁-C₄алкилNH₂, C₁-C₄алкилNHR₉, C₁-C₄алкилNR₉R₉, CN, NO₂, NH₂, NHR₉, NR₉R₉, NHCOR₉, NR₉COR₉, NHCONHR₉, NHCONH₂, NR₉CONHR₉, NR₉CONR₉R₉, NHCOOR₉, NR₉COOR₉, NHSO₂R₉, N(SO₂R₉)₂, NR₉SO₂R₉, SR₉, SOR₉, SO₂R₉, SO₂NH₂, SO₂NHR₉, SO₂NR₉R₉, или

R₁₀ означает группу =O, присоединенную к фенильному или гетероарильному атому углерода, или может представлять собой одну или две группы =O, присоединенные к одному и тому же атому S в гетероариле, если они есть;

R₁₁ представляет собой два соседних заместителя, образующих 4-7 членное сочлененное неароматическое кольцо, необязательно включающее до двух гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;

каждый R₉ независимо означает C₁-С₆алкил; гидроксиС₁-С₆алкил; С₃-С₆циклоалкил; С₂-С₆алкенил; С₂-С₆алкинил; фенил; бензил; гетероарил; -СН₂-гетероарил; или СF₃; или два R₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно R₁₀-замещенное 4-8-членное кольцо, содержащее, в добавок к N атому, до двух гетероатомов, выбранных независимо из N, О и S;

R₃ означает Н, OR₁, CH₃R₁R₂, (CH₂)_1-2NR₁R₂, CH₂-CH₂-OR₁, CH₂-CO-NR₁R₂ или CO-CH₂R₁R₂;

R₄ означает F, Cl, BR, I, OR₁, NR₁R₂ или имеет одно из значений, приведенных для R₁; и

R₅ имеет одно из значений, приведенных для R₁, в свободной форме или форме соли.

Любой алкил, алкенил или алкинил могут иметь линейное или разветвленное строение.

Под «гетероарилом» подразумевается ароматическая кольцевая система, включая моно-, ди- или трициклическую систему, которая содержит до 4-х гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, такая, например, как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или нафтиридинил.

Предпочтительное сочлененное 4-7-членное неароматическое кольцо, представленное R₁₁, означает сочлененное 5 или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 атома кислорода и включающее, например, -O-СН₂-O- или -O-СН₂-СН₂-O- группы, присоединенные к двум соседним углеродным атомам.

Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в форме соли, например аддитивных солей с, например, органическими или неорганическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, уксусной кислотой, в тех случаях, когда R₁, R₂ и/или R₃ включают необязательно замещенную аминогруппу или гетероциклический фрагмент, которые могут образовывать аддитивные соли. Когда соединения формулы I имеют один или более асимметрических центра в молекуле, например, когда пиперидиновое кольцо является замещенным, следует понимать, что изобретение включает все возможные оптические изомеры, также как рацематы, диастереоизомеры и их смеси.

В соединениях формулы I предпочтительны следующие значения или индивидуально или в любой комбинации:

1. каждый R₁ и R₂ независимо означают Н; необязательно R₁₀-замещенный фенил; необязательно R₁₀-замещенный гетероарил; необязательно R₁₀-замещенный гетероарил-N-оксид; необязательно R₁₀-замещенный C₁-С₆алкил;

необязательно R₁₀-замещенный С₂-С₆алкенил; необязательно R₁₀-замещенный С₂-С₆алкинил; необязательно R₁₀-замещенный С₃-С₈циклоалкил или необязательно R₁₀-замещенный С₄-С₆циклоалкенил;

2. R₁ и R₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно R₁₀-замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее вдобавок к атому азота еще 1 гетероатом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, О или S. Предпочтительно такое необязательно R₁₀-замещенное 3-6-членное кольцо, которое содержит только один атом N, или два атома N, или один атом N и один атом О, более предпочтительно, когда это кольцо неароматическое. Примерами являются, например, кольцевые производные необязательно R₁₀-замещенных азетидина, пирролина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, кетопиперазина, тиазина, тиазиндиоксида, тетрагидропиридина, пиперидона, морфолина или азепина. Предпочтительно такие кольца замещены одной или двумя группами ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, СО-С₁-С₄алкил или карбамоильной.

3. R₁₀ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С₁-С₃алкила, C₁-С₃гидроксиалкила, C₁-С₆алкоксиалкила, C₁-С₃галоидалкила, фенила, гетероарила, F, Cl, ОН;

4. R₃ означает Н, OR₁, -CH₂-CH₂-NR₁R₂, -CH₂-CH₂-OR₁, -CH₂-C(O)-NR₁R₂;

5. R₄ означает F, Cl, Br; I, -OR₁, -NR₁R₂ или имеет одно из значений, приведенных для R₁;

6. R₅ имеет одно из значений, приведенных для R₁.

Предлагаемое изобретение также включает способ получения соединения формулы I, который включает

a) получение соединения формулы I, в которой каждый из R₃ и R₄ означает Н, реакцией соединения формулы II

в которой R₁ и R₂ означают то, что определено выше,

с образующим мочевину агентом, или

b) получение соединения формулы I, в которой каждый из R₃ и R₄ означает H, амидированием соединения формулы III

в которой R₅ имеет значение, приведенное выше, или его функциональное производное, или

c) получение соединения формулы I, в которой каждый из R₃ и R₄ означает не Н, превращением соединения формулы I, в которой каждый из R₃ и R₄ означает Н,

и, если требуется, превращением конечного соединения формулы I, полученного в свободной форме, в форму требуемой соли и наоборот.

Образующий мочевину агент, используемый на стадии а) может быть, например, фосгеном, трифосгеном или трихлорметилформиатом, с последующим добавлением амина. Мочевину можно также получать по реакции соединения формулы II с изоцианатом.

Амидирование на стадии b) можно легко осуществить через активированное функциональное карбоксипроизводное, например ацилхлорид, смешанный ангидрид или симметричный ангидрид, с последующей реакцией с амином, или прямой реакцией, например, метилового эфира с амином при нагревании или микроволновом воздействии.

Соединения формулы II, применяемые в качестве исходных материалов, могут быть получены следующим образом:

R₁ и R₂ имеют значения, которые определены выше.

Соединения формулы III, используемые в качестве исходных материалов, могут быть получены следующим образом:

где R₅ означает то, что определено выше, и Р означает защитную группу, например, метил, этил, трет-бутил, тритил, бензил, флуоренил, триметилсилилэтил или аллиловый эфир.

Приведенные выше реакции можно проводить в соответствии с методами, известными специалистам, или так, как это описано здесь далее. Удаление защитной группы Р может быть осуществлено кислотным или щелочным гидролизом, обработкой ионом фтора или гидрогенизацией.

В тех случаях, когда получение исходных веществ не описывается, эти соединения хорошо известны или могут быть получены аналогично способам, известным специалистам, или описанным здесь далее.

Следующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

9-Диэтиламид 7-фениламид (6аR,9R)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7,9-дикарбоновой кислоты

Смесь мезилата диэтиламида (6аR,9R)-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты (122 мг, 0,30 ммол) и изоцианатобензена (36 мг, 0,30 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 3 час при 25°С. Растворитель удаляют, и остаток подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, циклогексан/трет-бутилметиловый эфир 1:0 до 2:3), получая озаглавленное соединение. МС/ЭР (масс-спектр/электрораспыление): 429 [М+Н]⁺

Соединения формулы

где R₅ имеет значения, приведенные в Таблице 1, получают аналогичным образом.

Таблица 1
Пр-р	R5	MC/ЭP+
2		430
3		430
4		430
5		435
6		443
7		443
8		443
9		447
10		472
11		505
12		519

Пример 13

Фениламид (6аR,9R)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индoлo[4,3-fg]xинoлин-7-кapбoнoвoй кислоты

Стадия 1: метиловый эфир (6аR,9R)-7-циано-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты

В 50 мл круглодонную колбу, содержащую раствор метилового эфира лизергиновой кислоты (1,0 г, 3,54 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), медленно добавляют бромциан (2,02 г, 19,11 ммоль), и полученную реакционную смесь черного цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час, после чего ТСХ в 10% метанол/дихлорметан показала частичную конверсию исходного продукта в два продукта. Реакционную смесь перемешивают в течение двух дней и мониторируют с помощью ТСХ, не показывающей изменения. Затем реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 4 час, после чего экстрагируют винной кислотой и дихлорметаном. Водную фазу реэкстрагируют дихлорметаном (100 мл), и объединенные органические фазы промывают солевым раствором (200 мл), высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая темное коричневое (цвет дегтя) масло. Очистку проводят колоночной нормально-фазной флэш-хроматографией (Biotage Flash 40, катридж 90 г), используя 40% этилацетат/гексан для отделения быстро проходящего продукта, выделяемого в виде бледножелтого твердого вещества. Продукт кристаллизуют из трет-бутилметилового эфира и медленно выпаривают. Полученный кристаллический материал фильтруют с отсасыванием, получая светложелтые кристаллы.

Стадия 2: метиловый эфир (6аR,9R)-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты

В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор метилового эфира (6аR,9R)-7-циано-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты (1,57 г, 5,35 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл), добавляют воду (4 мл) и цинк (1,5 г). Реакционную смесь кипятят при 100°С 3 час, после чего анализ ТСХ в 20% метанол/ДХМ показал превращение исходного вещества в конечный продукт в виде смеси диастереомеров. Реакционную смесь фильтруют для удаления цинка, и бумажный фильтр тщательно промывают водой (200 мл) и этилацетатом (200 мл). Водную фазу подщелачивают добавлением твердого гидрокарбоната натрия. Затем фазы экстрагируют и дают разделиться. Водную фазу ре-экстрагируют этилацетатом (2×100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют с отсасыванием и концентрируют в вакууме, получая пену бежевого цвета. Очистку проводят нормально-фазной колоночной флэш-хроматографией (Biotage Flash 40, катридж 40 г), используя для разделения 10% метанол/дихлорметан. Продукт выделяют в виде пены бежевого цвета.

Стадия 3: метиловый эфир (6аR,9R)-7-фенилкарбамоил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты

В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор метилового эфира (6аR,9R)-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты (0,8 г, 2,98 ммоль) в дихлорметане (20 мл), добавляют фенилизоцианат (0,45 мл, 4,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, после чего анализ ТСХ в 10% метанол/ДХМ показал превращение исходного соединения в продукт в виде смеси диастереомеров. Летучие вещества концентрируют в вакууме и очищают, используя нормально-фазную колоночную флэш-хроматографию (Biotage Flash 40, катридж 90 г), с применением 30% этилацетат/гексан, выделяя продукт в виде диастереомерной смеси 1:1.

Стадия 4: (6аR,9R)-7-фенилкарбамоил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]xинoлин-9-кapбoнoвaя кислота

В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую метиловый эфир (6aR,9R)-7-фенилкарбамоил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты (0,8 г, 2,06 ммоль), добавляют метанол (12 мл), ТГФ (24 мл) и раствор гидрида лития (247 мг) в воде (12 мл). Реакционную смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре, после чего анализ ТСХ в 20% метанол/дихлорметан показал полное превращение исходного соединения. Цвет реакционной смеси изменился от светло-желтого до красно-фиолетового. Летучие вещества удаляют в вакууме (оставляя только воду), и водный раствор подкисляют добавлением 1 М НСl. Полученный осадок бежевого цвета фильтруют отсасыванием, и сгусток на фильтре промывают дистиллированной водой (50 мл). Затем сгусток с фильтра сушат в высоковакуумном шкафу при 50°С в течение 16 час, получая продукт.

Стадия 5: фениламид(6аR,9R)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

В круглодонную колбу на 50 мл, содержащую суспензию (6aR,9R)-7-фенилкарбамоил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,54 ммоль), добавляли PYBOP (0,307 г), дихлорметан (10 мл), пирролидин (0,054 мл, 0,64 ммоль, 1,2 экв.) и основание Хюнига (Hunigs, 0,187 мл, 1,07 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре. Очистку проводят методом нормально-фазной колоночной флэш-хроматографии (Biotage Flash 40, катридж 40 г) с применением 50% этилацетат/гексан в качестве растворителя. Фениламид (6aR,9R)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета. МС/ЭР: 427 (М+Н)⁺

Соединения формулы

где R₁ и R₂ имеют значения, приведенные в Таблице 2, получают с использованием аналогичных способов и соответствующих аминов.

Таблица 2
Пр-р	-NR1R2	МС/ЭР+
14		373
15		401
16		429
17		401
18		429
19		427
20		489
21		431
22		472
23		413
24		425
25		443
26		443
27		459
28		459
29		459
30		470
31		470
32		441
33		439
34		455
35		457
36		473
37		455
38		491
39		442
40		456
41		456
42		484
43		443
44		471

Пример 45

(2-Метоксифенил)амид (6аR,9R)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Стадия 1: ((6аR,9R)-7-Метил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил)пирролидин-1-илметанон

Лизергиновую кислоту (30 г, 111,80 ммоль) растворяют в 400 мл дихлорметана, охлаждают до 0°С - 5°С и добавляют триэтиламин (31,16 мл, 223,61 ммоль, 2 экв.) и пирролидин (18,66 мл, 223,61 ммоль, 2 экв.) и в течение 15 мин 1,5 экв. ангидрида пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате). Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем выливают ее на лед и экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают над Na₂SO₄, упаривают, и остаток (28,6 г) очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан: метанол 9:1 и получая ((6аR,9R)-7-метил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил)пирролидин-1-илметанон.

Стадия 2: (6аR,9R)-4,6,ба,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-илпирролидин-1-илметанон.

Продукт стадии 1 (6 г, 18,67 ммоль) растворяют в 180 мл дихлорметана при 0°С и добавляют 70% мета-хлорнадбензойную кислоту (5,522 г, 22,40 ммоль, 1,2 экв.). Через 10 мин образуется промежуточная N-окись, к которой добавляют FeSO₄·7H₂O (2,594 г, 9,33 ммоль, 0,5 экв.) в 12 мл метанола, прекращают охлаждение, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1 час 25 мин реакционную смесь экстрагируют 0,1 М раствором ЭДТА (доведенным предварительно до рН 9), высушивают над Na₂SO₄, упаривают и очищают хроматографией на силикагеле с элюентом дихлорметан: метанол: аммиак 93:6:1, получая (6аR,9R)-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил)пирролидин-1-илметанон.

Стадия 3: (2-Метоксифенил)амид (6аR,9R)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6a,8,9-тeтpaгидpo-4H-индoлo[4,3-fg]xинoлин-7-кapбoнoвoй кислоты

Продукт стадии 2 (5,087 г, 16,54 ммоль) растворяют в 80 мл тетрагидрофурана, добавляют 1-изоцианато-2-метоксибензен (1,79 мл, 16,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Для того чтобы связать избыток изоцианата, добавляют 0,3 эквивалента 3-амино-1,2-пропандиола и перемешивают 2,5 час. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и частично упаривают. Кристаллизация приводит к получению (2-метоксифенил)амида(6аR,9R)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты. МС/ЭР: 457 (М+Н)⁺

Соединения формулы

где R₅ имеет значения, приведенные в таблице 3, получают по аналогичным методикам.

Таблица 3
Пр-р	R5	МС (М+H)+
46		457
47		457
48		433
49		433
50		499
51		419
52		433
53		447
54		441
55		431

Пример 56

Фениламид 5-метил-9-(пиперидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индoлo[4,3-fg]xинoлин-7-кapбoнoвoй кислоты

Фениламид 5-метил-9-(пиперидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индoлo[4,3-fg]xинoлин-7-кapбoнoвoй кислоты получают по методикам, описанным в Примере 45, применяя 2-метиллизергиновую кислоту (вместо лизергиновой кислоты) и пиперидин (вместо пирролидина) на стадии 1 и фенилизоцианат на стадии 3. MS: 455 (M+H)⁺

Пример 57

(3-Фторфенил)амид 9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Продукт стадии 2 примера 45 (62 г, 20 ммоль) растворяют в 3 мл дихлорметана и добавляют 0,14 мл (10 экв.) триэтиламина и 0,042 мл трихлорметилхлорформиата в 2 мл дихлорметана. Через 30 мин добавляют при комнатной температуре 0,14 мл триэтиламина (10 экв.) и 0,040 мл (2 экв.) 2-фторанилина. После перемешивания в течение 22 час при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между 100 мл дихлорметана и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан 3:1 и получая (3-фторфенил)амид 9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты. МС/ЭР: 445 (М+Н)⁺

Соединения формулы

в которой R₅ имеет значения, приведенные в таблице 4, получают по аналогичным методикам, используя подходящие амины в качестве реагентов.

Таблица 4
Пр-р	R5	MC (M+H)	MC (M-H)
58		445	443
59		445	443
60		484	482
61		484
62		484	482
63			441
64		506	504
65		505
66		535	533
67			414
68	-H	351
69	-CH3	365
70		436
71		449

Пример 72

Фениламид (6аR,9R)-5-хлор-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Соединение из примера 13 (64 мг, 0,15 ммоль) растворяют в 1 мл ДМФ, добавляют N-хлорсукцинимид (36 мг, 0,27 ммоль, 1,8 экв.) и перемешивают при комнатной температуре. Через 55 мин реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая фениламид (6аR,9R)-5-хлор-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты. МС: 461 (М+Н)⁺

Пример 73

Фениламид (6аR,9R)-5-иод-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Фениламид (6аR,9R)-5-иод-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты получают по методике,

аналогичной описанной в примере 72, используя N-иодсукцинимид вместо N-хлорсукцинимида. МС: 553 (М+Н)⁺

Пример 74

Фениламид (6аR,9R)-5-бром-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Стадия 1: (6аR,9R)-5-бром-7-метил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]xинoлин-9-кapбoнoвaя кислота

Лизергиновую кислоту (8,05 г, 30 ммоль) суспендируют в диоксане и по каплям добавляют ТФУ (экзотермическая реакция). По каплям добавляют раствор брома (1,54 мл, 30 ммоль, 1,0 экв.) в хлороформе. Реакционную смесь охлаждают до 5°С, при этом кристаллизуется продукт. (6аR,9R)-5-Бром-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновую кислоту выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Rf=0,5, 10% МеОН: ДХМ, M+H⁺=346,348, t пл. >245 (с разложением).

Стадия 2: (6аR,9R)-5-бром-7-метил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]xинoлин-9-ил)пиppoлидин-1-ил-метанон

В 50 мл круглодонную колбу, содержащую (6аR,9R)-5-бром-7-метил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновую кислоту (5,0 г, 13,38 ммоль) в ДМФ (20 мл), добавляют ГАТУ (HATU) (6,10 г, 16,06 ммоль, 1,2 экв.), и реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем добавляют пирролидин (2,24 мл, 26,78 ммоль, 2,0 экв), и реакционную смесь перемешивают следующие 2 час при комнатной температуре. ТСХ в 10% метанол/ДХМ показывает полную конверсию исходного материала (определяется по реагенту хлор/TBDM и УФ). В реакционную смесь добавляют 4 М НСl (150 мл) и воду (150 мл) и этилацетат (200 мл). После экстракции водную фазу ре-экстрагируют этилацетатом (2×200 мл), и комбинированные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната (2×200 мл), водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), фильтруют (с отсасыванием), высушивают (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая темнокоричневое масло. Очистку проводят с помощью нормально-фазной колоночной флэш-хроматографии (Biotage Flash 40, катридж 90 г), используя градиент от 20% этилацетат/гексан к 100% этилацетату и затем к 5% метанол/этилацетат свыше 5 литров. Нужные фракции собирают, концентрируют в вакууме и оставляют в высоковакуумном шкафу на 3 час при 50°С, получая смесь (6аR,9R)-5-бром-7-метил-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновой кислоты и диастереомер.

Стадия 3: ((R)-5-бром-7-метил-7-окси-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло[4,3-fg]xинoлин-9-ил)пиppoлидин-1-илмeтaнoн

1,1 г (2,75 ммоль) продукта стадии 2 растворяют в ТГФ (40 мл) с помощью ультразвукового оборудования, затем раствор охлаждают до -40°С с помощью смеси ацетон/сухой лед, по порциям добавляют м-хлорфенилбороновую кислоту (m-СРВА) (0,640 г, 3,75 ммоль, 1,35 экв.) в течение 30 мин, и полученной темнокоричневой реакционной смеси дают нагреться до 0°С при постоянном перемешивании (примерно 1,5 час). В реакционную смесь по каплям при 0°С добавляют раствор хлорида железа (II) (0,174 г, 1,37 ммоль, 0,5 экв.) в воде (10 мл). Через 1 час реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают ее 2 час. Анализ ТСХ в 20% метанол/ДХМ показал полный расход промежуточной N-окиси. К реакционной смеси добавляют раствор бисульфита натрия (1 г) в воде (5 мл), и летучие вещества удаляют затем в вакууме, получая темную пену, которую очищают на Biotage Flash 40, используя смесь метанол/ДХМ от 2% до 8% с прибавлением 2% на литр растворителя и получая ((R)-5-бром-7-метил-7-окси-4,6,6а,7,8,9-гексагидроиндоло [4,3-fg] хинолин-9-ил)пирролидин-1-илметанон.

Стадия 4: Фениламид (6аR,9R)-5-бром-9-(пирролидин-1-карбонил)-б,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Продукт стадии 3 (0,504 г, 1,32 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (20 мл), и раствор охлаждают до 0°С с помощью бани лед-соль. Затем добавляют основание Хюнига (0,940 мл, 0,21 ммоль) и фенилизоцианат (0,388 мл, 3,9 ммоль), и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение 16 час, после чего ТСХ в 20% метанол/ДХМ показывает полное расходование исходного материала. Очистку проводят с помощью нормально-фазной колоночной флэш-хроматографии (Biotage Flash 40, катридж 40 г), используя градиент системы, от 20% этилацетат/гексан (1 литр) к 30% этилацетат/гексан (1 литр), затем к 50% этилацетат/гексан (1 литр) и, наконец, к 60% этилацетат/гексан (1 литр). Нужные фракции объединяют, концентрируют в вакууме и оставляют в высоковакуумном шкафу при 50°С на 3 час. β Фениламид (6аR,9R)-5-бром-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. МС/ЭР: 505 (М+Н)⁺

Пример 75

Фениламид (6аR,9R)-5-фенил-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

В 5 мл сосуд для реакции в микроволновой печи, содержащий продукт примера 74 (0,05 г, 0,27 ммоль) в ДМЭ (1 мл), добавляют фенилбороновую кислоту (46 мг, 0,37 ммоль, 1,4 экв) и 2 М раствор карбоната натрия (1,50 мл). Реакционную смесь продувают азотом в течение 5 мин при перемешивании и добавляют катализатор (30 мг). Стенки сосуда промывают этанолом, продутым азотом (0,75 мл), и реакционную смесь продувают азотом следующие 5 мин. Сосуд закрывают крышкой и помещают в микроволновую печь при 100°С на 300 сек (фиксированное время). ТСХ в 10% метанол/ДХМ показывает полное расходование исходного материала (определяемое хлор/ТВДМ реагентом и УФ). Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органические слои сразу помещают в колонку и очищают нормально-фазной колоночной флэш-хроматографией (Biotage Flash 40, катридж 40 г), используя в качестве растворителя градиент смеси 30% этилацетат/гексан (1 литр) к 40% этилацетат/гексан (1 литр). Нужные фракции объединяют, концентрируют в вакууме и оставляют в высоковакуумном шкафу при 50°С на 3 час, выделяя продукт МС: 503 (М+Н)⁺

Соединения формулы

в которой R₄ имеет значения, указанные в таблице 5, получают по аналогичным методикам.

Таблица 5
Пример	R4	МС/ЭР+
76		528
77		534

Пример 78

(6аR,9R)-5-(3-Гидроксипроп-1-инил)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло [4,3-fg] хинолин-7-карбоновая кислота

В 5 мл сосуд для проведения реакции в микроволновой печи, содержащий раствор соединения из примера 74 (50 мг, 0,1 ммоль), трифенилфосфин (3 мг, 0,001 ммоль, 0,1 экв.), иодид меди (1 мг, 0,005 ммоль, 0,05 экв.), триэтиламин (1 мл), пиридин (1 мл), добавляют пропаргиловый спирт (0,007 мл, 0,12 ммоль, 1,2 экв.), и реакционную смесь продувают азотом при перемешивании в течение 5 мин, затем добавляют катализатор - дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (7 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), реакционную смесь продолжают продувать азотом еще 5 мин, после чего сосуд закрывают крышкой и помещают в микроволновую печь при 100°С на 300 сек (фиксированное время). Метод ЖХ-МС показывает некоторую степень превращения в продукт реакции. В реакционную смесь добавляют катализатор (7 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), пропаргиловый спирт (7 мл, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и иодид меди (I) (1 мг, 0,005 ммоль, 0,05 экв.), и помещают ее снова в микроволновую печь при 100°С на следующие 300 сек. Метод ЖХ-МС показывает 1:1 превращение исходного материала в продукт. Реакционную смесь помещают в микроволновую печь при 100°С на следующие 600 сек, после чего метод ЖХ-МС показывает превращение исходного материала в продукт. Очистку проводят с помощью нормально-фазной колоночной флэш-хроматографии (Biotage Flash 40, катридж 40 г), используя 50% этилацетат/гексан (2 литра). Нужные фракции собирают, концентрируют в вакууме и высушивают в высоковакуумном шкафу при 50°С в течение 3 час, выделяя полученный продукт. МС/ЭР 481 (М+H)⁺

Пример 79

Изопропиловый эфир [(6аR,9R)-7-фенилкарбамоил-9-(пирролидин-1-карбонил)-6а,7,8,9-тетрагидро-6Н-индоло[4,3-fg]хинолин-4-ил]уксусной кислоты

Продукт из примера 13 (5 г, 11,72 ммоль) растворяют в 100 мл дихлорметана и при комнатной температуре, добавляют 30 мл 40% водного раствора гидроксида натрия и 400 мг бензилтриэтиламмонийхлорида. Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С, добавляют 6,23 мл (46,89 ммоль, 4 экв.) изопропилбромацетата и перемешивают 1 час. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют CH₂Cl₂, органический слой промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя трет-бутилметиловым эфиром и получая изопропиловый эфир [(6аR,9R)-7-фенилкарбамоил-9-(пирролидин-1-карбонил)-6а,7,8,9-тетрагидро-6Н-индоло[4,3-fg]хинолин-4-ил]уксусной кислоты. МС/ЭР: 527 (М+Н)⁺

Пример 80

[(6аR,9R)-7-Фенилкарбамоил-9-(пирролидин-1-карбонил)-6а,7,8,9-тетрагидро-6Н-индоло[4,3-fg]хинолин-4-ил]уксусная кислота

[(6аR,9R)-7-Фенилкарбамоил-9-(пирролидин-1-карбонил)-6а,7,8,9-тетрагидро-6Н-индоло[4,3-fg]хинолин-4-ил]уксусную кислоту получают как побочный продукт при синтезе, описанном в примере 79. МС/ЭР: 485 (М+Н)⁺

Соединения формулы

где R₃ имеет значения, приведенные в таблице 6, получают способом, аналогичным описанному в примере 79.

Таблица 6
Пр-р	R3	MC (М+Н)
81		567
82		554
83		512
84		518

Соединения формулы

где R₃ имеет значения, приведенные в таблице 7, получают способом, аналогичным описанному в примере 79, используя в качестве исходного соединения соединение из примера 1 вместо соединения из примера 13 и применяя подходящие алкилгалогениды.

Таблица 7
Пр-р	R3	МС (М+Н)
85		519
86	-СH3	443

Пример 87

Фениламид (6аR,9R)-4-(2-гидроксиэтил)-9-(пирролидин-1-карбонил)-6,6а,8,9-тетрагидро-4Н-индоло[4,3-fg]хинолин-7-карбоновой кислоты

Соединение из примера 79 (3,99 г, 7,57 ммоль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и при 0-5°С добавляют 989 мг (45,43 ммоль, 4 экв.) борогидрида лития. Реакционную смесь перемешивают 4,5 час при комнатной температуре, затем