Производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного средства против диабета

Производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного средства против диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтически полезным производным спирокеталей, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям. В частности, настоящее изобретение относится к производным спирокеталей и их пролекарствам и солям, которые полезны в качестве профилактических или терапевтических агентов против заболеваний, вызванных гипергликемией таких, как диабет, включая инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет I типа) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет II типа), диабетические осложнения и ожирение, вследствие их способности ингибировать котранспортер 2 Na⁺-глюкозы (SGLT2).

Уровень техники

В последние годы количество пациентов с диабетом увеличилось ввиду западных диет и хронической нехватки физической нагрузки и т.д. У пациентов с диабетом хроническая гипергликемия вызывает снижение как секреции инсулина, так и чувствительности к инсулину, что в свою очередь вызывает повышение уровней глюкозы в крови и приводит к обострению симптомов. Лекарственные средства, традиционно используемые в качестве терапевтических агентов против диабета, включают бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы гликозидазы и агенты, улучшающие резистентность к инсулину. Однако были сообщения о неблагоприятных побочных эффектах данных лекарственных средств; например, молочный ацидоз для бигуанидов, гипогликемия для сульфонилмочевин и диарея для ингибиторов гликозидазы. В настоящее время существует большая потребность в разработке терапевтических агентов против диабета, которые обладают новым механизмом действия, отличающимся от традиционно предложенных.

По имеющимся сведениям, флоридзин, встречающееся в природе производное глюкозы, создает гипогликемический эффект путем ингибирования натрий-зависимого котранспортера 2 глюкозы (SGLT2), присутствующего на сайте S1 проксимальных почечных трубочек, что приводит к ингибированию избыточного повторного всасывания глюкозы в почках и к ускорению экскреции глюкозы (см. Непатентный Документ 1). К настоящему времени все большее число исследований направляется на разработку терапевтических агентов против диабета, зависящих от ингибирования SGLT2.

Например, соединения, используемые в качестве ингибиторов SGLT2, описаны в JP 2000-080041 А (Патентный Документ 1), Международной Публикации WO01/068660 (Патентный Документ 2), Международной Публикации WO04/007517 (Патентный Документ 3) и так далее. Однако, с флоридзином и соединениями, раскрытыми в данных патентных заявках, связана проблема, заключающаяся в том, что при пероральном введении они легко гидролизуются за счет действия гликозидазы и т.п., присутствующей в тонкой кишке, и, следовательно, быстро теряют свое фармакологическое действие. Кроме того, в случае флоридзина, его агликон флоретин, по имеющимся сведениям, сильно ингибирует транспортеры сахаров типа облегченной диффузии. Например, есть сообщение, демонстрирующее, что флоретин создает неблагоприятный эффект понижения внутрицеребральных уровней глюкозы при внутривенном введении крысам (см., например, Непатентный Документ 2).

По указанным причинам, были сделаны попытки преобразавания данных соединений в формы их пролекарств во избежание таких проблем при переваривании и для улучшения эффективности всасывания. Однако несмотря на то, что требуется, чтобы пролекарства при введении были точно метаболизированы в активные соединения в целевых органах или вблизи них, устойчивого эффекта часто трудно достичь из-за действия различных метаболических ферментов, присутствующих в организме, и больших различий между индивидуумами. Также были предприняты другие попытки замены гликозидных связей в данных соединениях углерод-углеродными связями (см. Патентные Документы 4-8). Однако до сих пор существует потребность в дальнейших улучшениях их фармацевтических свойств, включая активность и метаболическую стабильность.

Патентный Документ 1: Японская Патентная Публикация 2000-080041 A

Патентный Документ 2: Международная Публикация WO01/068660, описание

Патентный Документ 3: Международная Публикация WO04/007517, описание

Патентный Документ 4: Публикация Патента US 2001/041674 A

Патентный Документ 5: Публикация Патента US 2002/137903 A

Патентный Документ 6: Международная Публикация WO01/027128, описание

Патентный Документ 7: Международная Публикация WO02/083066, описание

Патентный Документ 8: Международная Публикация WO04/013118, описание

Непатентный Документ 1: J. Clin. Invest., 93, 397 (1994)

Непатентный Документ 2: Stroke, 14, 388 (1983)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые с помощью изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение производного спирокеталя, обладающего фармацевтически предпочтительными свойствами. В частности, настоящее изобретение нацелено на обеспечение производного спирокеталя, обладающего гипогликемическим действием и дополнительно обладающего фармацевтически предпочтительными свойствами, такими как пролонгированная эффективность, метаболическая стабильность или безопасность. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, используемой для профилактики или лечения заболеваний, вызванных гипергликемией таких, как диабет, включая инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет I типа) и инсулин-независимый сахарный диабет (диабет II типа), диабетические осложнения и ожирение.

Средства для решения задач

В результате обширных и интенсивных действий, проделанных для достижения изложенных выше целей, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное спирокеталя Формулы (I) обладает исключительной ингибирующей активностью по отношению к SGLT2. Данное открытие привело к созданию настоящего изобретения.

А именно, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечено соединение Формулы (I):

Формула 1

где R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо выбран из атома водорода, C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Ra, C₇-C₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rb, и -C(=O)Rx;

Rx представляет C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Ra, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более Ra, или -NReRf;

Ar¹ представляет ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb, или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb;

Q представляет -(CH₂)_m-(L)_p- или -(L)_p-(CH₂)_m-;

m представляет целое число, выбранное от 0 до 2, n представляет целое число, выбранное из 1 и 2, и p представляет целое число, выбранное из 0 и 1;

L представляет -O-, -S- или -NR⁵-,

R⁵ выбран из атома водорода, C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Ra, и -C(=O)Rx;

A представляет арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rb, где арильная группа или гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с ароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом;

Ra независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, меркаптогруппы, C₁-C₆ алкилтиогруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₁-C₆ алкилсульфинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, -NRfRg, C₁-C₆ алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, и C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc;

Rb независимо выбран из C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₃-C₈ циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₂-C₆ алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₂-C₆ алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₇-C₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, меркаптогруппы, C₁-C₆ алкилтиогруппы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₁-C₆ алкилсульфинильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, -NRfRg, C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₁-C₆ алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена одним или более Rc, C₁-C₃ алкилендиоксигруппы, гетероциклильной группы и гетероциклилоксигруппы;

Rc независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, арильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более Rd, аминогруппой, C₁-C₆ алкиламиногруппы и ди-(C₁-C₆алкил)аминогруппы;

Rd независимо выбран из C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, C₇-C₁₄ аралкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, C₁-C₆ алкиламиногруппы и ди-(C₁-C₆алкил)аминогруппы;

Re представляет атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd;

Rf представляет атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, и

Rg представляет атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена Rc, C₁-C₆ алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более Rd, карбамоильную группу, C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, или C₁-C₆ алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или более Rc, или

Re и Rf, или Rf и Rg могут формировать 4-7-членное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, обеспечено соединение Формулы (Ia):

Формула 2

где Ar¹, Q, n, R¹, R², R³, R⁴ и A определены выше,

или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении Ar¹ предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или тиофеновое кольцо (каждое из которых может быть замещено одним или более Rb). Аналогично, m предпочтительно равно 1 и n предпочтительно равно 1. Кроме того, R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо выбран из атома водорода и -C(=O)Rx, и Rx предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или более Ra, или C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более Ra.

В предпочтительном порядке замещения, Ar¹ имеет заместитель -(CH₂)_m-A на кольцевом атоме, который отделен двумя атомами от кольцевого атома, непосредственно присоединенного к замещенной глюцитольной группе. Например, когда Ar¹ представляет собой бензольное кольцо, предпочтительной является мета-замещенная форма; когда Ar¹ представляет собой пиридиновое кольцо, предпочтительной является 2,4-замещенная, 3,5-замещенная или 2,6-замещенная форма. Альтернативно, когда Ar¹ представляет собой тиофеновое кольцо, предпочтительной является 2,5-замещенная или 3,5-замещенная форма. К кольцевому атому азота могут быть присоединены замещенная глюцитольная группа и заместитель -(CH₂)_m-A.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, обеспечено соединение Формулы (Ib):

Формула 3

где n представляет целое число, выбранное из 1 и 2;

Ar¹ представляет ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb, или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или более Rb;

W представляет -O-Z или атом галогена;

Z представляет атом водорода, ацильную группу или бензильную группу;

P¹, P², P³ и P⁴ каждый независимо выбран из атома водорода, ацильной группы или бензильной группы и Rb определен выше. Это соединение полезно, например, в качестве промежуточного продукта синтеза для соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленного Формулой (I). Используемый в настоящем описании термин "ацильная группа" является обычным названием для групп, представленных RCO-, и охватывает формильную группу, C₁-C₆ алкилкарбонильную группу (например, ацетильную группу, пропионильную группу), арилкарбонильную группу (например, бензоильную группу, нафтоильную группу), C₇-C₁₄ аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонильную группу) и так далее.

В соответствии c еще одним аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы, которая содержит соединение приведенной выше Формулы (I) или (Ia) или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии c еще одним аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для применения при профилактике или лечении диабета (например, инсулин-зависимого сахарного диабета (диабета I типа) или инсулин-независимого сахарного диабета (диабета II типа)) или гипергликемии, вызванных гипергликимией диабетических осложнений, или ожирения, которая содержит соединение приведенной выше Формулы (I) или (Ia) или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии c еще одним аспектом настоящего изобретения, представлен способ для профилактики или лечения диабета (например, инсулин-зависимого сахарного диабета (диабета I типа) или инсулин-независимого сахарного диабета (диабета II типа)), вызванных гипергликемией диабетических осложнений, или ожирения, который содержит введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения приведенной выше Формулы (I) или (Ia) или его пролекарства, или его фармацевтически приемлемой соли.

В приведенных выше Формулах (I) и (Ia), группы, определенные, как R¹, R², R³ и R⁴, включают, например, атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкильную группу, C₇-C₁₄ аралкильную группу, C₁-C₆ алкилкарбонильную группу, C₇-C₁₄ аралкилкарбонильную группу, C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу и C₇-C₁₄ аралкилоксикарбонильную группу. Эти группы могут быть замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена, гидроксильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы и замещенной аминогруппы, предпочтительно, каждая независимо выбрана из C₁-C₆ алкилкарбонильной группы. Атом водорода является особенно предпочтительным в качестве R¹, R², R³ и R⁴.

В приведенных выше Формулах (I) и (Ia) Ar¹ может быть замещен 1-4 одинаковыми или различными заместителями, например, каждый из которых независимо выбран из атома галогена; гидроксильной группы; C₁-C₆ алкильной группы, C₃-C₈ циклоалкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы и C₁-C₆ алкилтиогруппы (данные 4 группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и аминогруппы); метилендиоксигруппы; цианогруппы; C₁-C₆ алкилсульфонильной группы; C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; замещенной аминогруппы и 4-6-членной гетероциклильной группы.

Среди групп, определенных как Ar¹, ароматическое карбоциклическое кольцо предпочтительно означает ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 5-6 атомов углерода, включая бензольное кольцо. Ароматическое гетероциклическое кольцо предпочтительно означает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, включая пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, индазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, пиримидиновое кольцо, уридиновое кольцо, пиразиновое кольцо и пиридазиновое кольцо. Среди них Ar¹, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или пиразольное кольцо и, более предпочтительно, бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиразольное кольцо.

В приведенных выше Формулах (I) и (Ia), A может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, например, каждый из которых независимо выбран из атома галогена; гидроксильной группы; C₁-C₆ алкильной группы, C₃-C₈ циклоалкильной группы, C₁-C₆ алкилоксигруппы и C₁-C₆ алкилтиогруппы (данные 4 группы могут быть замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из атома галогена или гидроксильной группы или аминогруппы); метилендиоксигруппы; цианогруппы; C₁-C₆ алкилсульфонильной группы; C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; замещенной аминогруппы; 5- или 6-членной гетероарильной группы и 4-6-членной гетероциклильной группы.

Группы, определенные как A, включают, например, фенильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, пирролильную группу, индолильную группу, пиридильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, тиенильную группу, бензотиенильную группу, фурильную группу, бензофуранильную группу, тиазолильную группу, бензотиазолильную группу, изотиазолильную группу, бензоизотиазолильную группу, пиразолильную группу, индазолильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, исоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, имидазолильную группу, бензоимидазолильную группу, триазолильную группу, бензотриазолильную группу, пиримидинильную группу, уридильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, имидазопиридильную группу, триазолопиридильную группу и пирролопиридильную группу. Предпочтительными являются фенильная группа, нафтильная группа, тиенильная группа, бензотиенильная группа, фурильная группа и бензофуранильная группа и более предпочтительными являются фенильная группа, тиенильная группа и бензотиенильная группа.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₆ алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, с-бутил, и-бутил, т-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3-этилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительными C₁-C₆ алкильными группами являются, например, линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-3 атома углерода, особенно предпочтительными являются метил и этил.

Используемый в настоящем описании термин "C₂-C₆ алкенильная группа" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Примеры включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), пропен-2-ил и 3-бутенил (гомоаллил).

Используемый в настоящем описании термин "C₂-C₆ алкинильная группа" означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Используемый в настоящем описании термин "C₃-C₈ циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₆ алкоксигруппа" означает алкилоксигруппу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, и-пропокси, н-бутокси, с-бутокси, и-бутокси, т-бутокси, н-пентокси, 3-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1-метилбутокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 1-метилпентокси и 3-этилбутокси.

Используемый в настоящем описании термин "C₇-C₁₄ аралкильная группа" означает арилалкильную группу, содержащую 7-14 атомов углерода, которая включает арильную группу. Примеры включают бензил, 1-фенэтил, 2-фенэтил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил.

Используемый в настоящем описании термин "C₇-C₁₄ аралкилоксигруппа" означает арилалкилоксигруппу, содержащую 7-14 атомов углерода, которая включает определенную выше аралкильную группу. Примеры включают бензилокси, 1-фенэтилокси, 2-фенэтилокси, 1-нафтилметилокси и 2-нафтилметилокси.

Используемый в настоящем описании термин "арильная группа" означает арильную группу, имеющую кольцо ароматического углеводорода, содержащее 6-10 атомов углерода. Примеры включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Используемый в настоящем описании термин "гетероарильная группа" означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, исоксазолил, тиазолил, исотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил и изохинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются 5-6-членные циклические гетероарильные группы такие, как фурильная группа, пиразолильная группа, тиенильная группа и пиридинильная группа, особенно предпочтительной является тиенильная группа.

Используемый в настоящем описании термин "арилоксигруппа" означает арилоксигруппу, арильная часть которой представляет собой определенную выше группу ароматического углеводорода, содержащую 6-10 атомов углерода. Примеры включают фенокси, 1-нафтокси и 2-нафтокси.

Используемый в настоящем описании термин "гетероарилоксигруппа" означает гетероарилоксигруппу, гетероарильная часть которой представляет собой определенную выше 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, пиридинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, пиридазинилокси, индолилокси, хинолинилокси и изохинолинилокси. Предпочтительными гетероарилоксигруппами являются 5-6-членные гетероарилоксигруппы.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₆ алкиламиногруппа" означает алкиламиногруппу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, и-пропиламино, н-бутиламино, с-бутиламино, и-бутиламино, т-бутиламино, н-пентиламино, 3-метилбутиламино, 2-метилбутиламино, 1-метилбутиламино, 1-этилпропиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3-этилбутиламино и 2-этилбутиламино.

Используемый в настоящем описании термин "ди-(C₁-C₆алкил)аминогруппа" означает диалкиламиногруппу, две алкильные части которой представляют собой одинаковые или различные линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примеры "ди-(C₁-C₆алкил)аминогруппы" включают диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, ди-и-пропиламино, ди-н-бутиламино, метил-н-бутиламино, метил-с-бутиламино, метил-и-бутиламино, метил-т-бутиламино, этил-н-бутиламино, этил-с-бутиламино, этил-и-бутиламино и этил-т-бутиламино.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₆ алкилтиогруппа" означает алкилтиогруппу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, и-пропилтио, н-бутилтио, с-бутилтио, и-бутилтио, т-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₆ алкилсульфинильная группа" означает алкилсульфинильную группу (-SO-R), алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, и-пропилсульфинил, н-бутилсульфинил, с-бутилсульфинил, и-бутилсульфинил, т-бутилсульфинил, н-пентилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, н-гексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3-этилбутилсульфинил и 2-этилбутилсульфинил.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₆ алкилсульфонильная группа" означает алкилсульфонильную группу, алкильная часть которой представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, и-пропилсульфонил, н-бутилсульфонил, с-бутилсульфонил, и-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 3-этилбутилсульфонил и 2-этилбутилсульфонил.

Используемый в настоящем описании, "-C(=O)-Rx" охватывает C₁-C₆ алкилкарбонильную группу, C₇-C₁₄ аралкилкарбонильную группу, C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу, C₇-C₁₄ аралкилоксикарбонильную группу и т.п. Примеры C₁-C₆ алкилкарбонильной группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и пивалоильную группу, особенно предпочтительной является ацетильная группа. Примеры C₇-C₁₄ аралкилкарбонильной группы включают бензилкарбонильную группу и нафтилметилкарбонильную группу, предпочтительной является бензилкарбонильная группа.

Примеры C₁-C₆ алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу, предпочтительной является метоксикарбонильная группа. Примеры C₇-C₁₄ аралкилоксикарбонильной группы включают бензилоксикарбонильную группу и нафтилметилоксикарбонильную группу, предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа.

Используемый в настоящем описании термин "атом галогена" охватывает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.

Используемый в настоящем описании термин "4-7-членное гетероциклическое кольцо" означает гетероциклическое кольцо, которое может быть полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным и которое содержит один атом азота и может дополнительно содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают азетидин, пирролидин, пиперидин и морфолин, особенно предпочтительным является пиперидин.

Используемый в настоящем описании термин "ароматическое карбоциклическое кольцо" означает 6-10-членное ароматическое карбоциклическое кольцо. Примеры включают бензольное кольцо и нафталиновое кольцо.

Используемый в настоящем описании термин "ароматическое гетероциклическое кольцо" означает 5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают пиррольное кольцо, индольное кольцо, тиофеновое кольцо, бензотиофеновое кольцо, фурановое кольцо, бензофурановое кольцо, пиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, тиазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, бензоизотиазольное кольцо, пиразольное кольцо, индазольное кольцо, оксазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, бензоизоксазольное кольцо, имидазольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, триазольное кольцо, бензотриазольное кольцо, пиримидиновое кольцо, уридиновое кольцо, пиразиновое кольцо и пиридазиновое кольцо.

Используемый в настоящем описании термин "замещенная аминогруппа" охватывает -NReRf, где Re представляет атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкилкарбонильную группу, карбамоильную или C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу и Rf представляет атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, или Re и Rf могут формировать 4-7-членное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены и т.п.

Используемый в настоящем описании термин "C₁-C₃ алкилендиоксигруппа" означает двухвалентную группу, представленную формулой -O-(C₁-C₃ алкилен)-O-. Примеры включают метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и диметилметилендиоксигруппу.

Используемый в настоящем описании термин "гетероциклильная группа" означает 4-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной и которая содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, оксазолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, гексаметиленимино, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил, диоксоланил, оксатиоланил и диоксанил. Такая гетероциклическая группа может быть замещена в любом замещаемом положении на атоме (атомах) углерода или азота.

Используемый в настоящем описании термин "гетероциклилоксигруппа" означает оксигруппу, присоединенную к 4-7-членному гетероциклическому кольцу, которое может быть полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным и которое содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси, пирролилокси, имидазолилокси, имидазолинилокси, пиразолилокси, пиразолинилокси, оксазолинилокси, морфолинилокси, тиоморфолинилокси, пиридинилокси, пиразинилокси, пиримидинилокси, пиридазинилокси, гексаметилениминокси, фурилокси, тетрагидрофурилокси, тиенилокси, тетрагидротиенилокси, диоксоланилокси, оксатиоланилокси и диоксанилокси. Такая гетероциклическая группа может быть замещена в любом замещаемом положении на атоме (атомах) углерода или азота.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением также включает смеси или выделенные формы различных стереоизомеров такие, как таутомеры и оптические изомеры.

В некоторых случаях, соединение в соответствии с настоящим изобретением может образовывать кислотно-аддитивную соль. В зависимости от типа заместителя соединение в соответствии с настоящим изобретением может также образовывать соль с основанием. Конкретные примеры такой соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой), с органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой) и с кислотными аминокислотами (например, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой). Аналогично, примеры соли, образованной с основанием, включают соли с неорганическими основаниями (например, соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия), соли с органическими основаниями (например, метиламином, этиламином, этаноламином), соли с основными аминокислотами (например, лизином, орнитином), а также соли аммония.

Кроме того, соединение в соответствии с настоящим изобретением также включает гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфные кристаллические формы и т.д.

Следует отметить, что соединение в соответствии с настоящим изобретением не ограничено соединениями, указанными в разделе «Примеры», приведенном ниже, и оно охватывает все приведенные выше производные спирокеталей Формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, настоящее изобретение также охватывает так называемые пролекарства, то есть, соединения, которые в процессе обмена веществ in vivo превращаются в соединения приведенной выше Формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Примеры образующих пролекарство групп для соединения в соответствии с настоящим изобретением включают группы, находящиеся в Prog. Med. vol. 5, pp. 2157-2161 (1985) и "Iyakuhin no Kaihatsu (разработка фармацевтических препаратов)" vol. 7 (Molecular Design), pp. 163-198, опубликованном в 1990 в Hirokawa Publishing Co., Япония.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть получено путем применения различных известных способов синтеза, с учетом его характеристик, зависящих от структуры скелета или типов заместителей. В некоторых случаях, в зависимости от типа функциональной группы, технически предпочтительно защищать данную функциональную группу подходящей защитной группой на стадии исходного материала или на промежуточной стадии. В данном случае, защитная группа может быть удалена на последующем этапе для получения требуемого соединения. В качестве примера функциональной группы, которую необходимо защитить в ходе процесса продуцирования, могут быть приведены гидроксильная группа или карбоксильная группа. Защитные группы для данных групп включают описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, написанном Greene and Wuts. Тип используемой защитной группы, а также условия реакции для введения и удаления защитной группы могут быть подходящим образом выбраны на основании известных методик таких, как методики, показанные в приведенном выше