Составы, содержащие базедоксифен ацетат

Составы, содержащие базедоксифен ацетат

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к лекарственным формам и составам селективного модулятора рецепторов эстрогена: 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол уксусной кислоте (базедоксифен ацетату).

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Базедоксифен ацетат (1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол уксусная кислота) имеет химическую формулу, представленную ниже:

и принадлежит к классу лекарственных препаратов, которые относят к селективным модуляторам рецепторов эстрогена (SERMs). Согласно этой классификации, базедоксифен демонстрирует сродство к рецепторам эстрогена (ER), но проявляет ткане-селективное эстрогенное действие. Например, базедоксифен ацетат демонстрирует незначительное стимулирование или отсутствие стимулирования ответа в матке в доклинических моделях. Напротив, базедоксифен ацетат проявляет активность агониста эстрогена, поскольку он предотвращает потерю костной ткани и снижает уровень холестерина в модели остеопении у овариэктомированных крыс. В линии клеток MCF-7 (клеточная линия рака молочной железы человека) базедоксифен ацетат ведет себя как антагонист эстрогена. Эти данные показывают, что базедоксифен ацетат проявляет эстрогеноподобное действие в отношении костной ткани и липидных показателей сердечно-сосудистой системы, но антиэстрогенное действие в отношении тканей матки и молочной железы, и таким образом может быть использован при лечении множества заболеваний и болезненных состояний, в которых задействованы рецепторы эстрогена.

Патенты США №5998402 и №6479535 содержат сведения о способе получения базедоксифен ацетата и характеризуют его как соль, имеющую точку плавления в интервале 174-178°С. Способы синтетического получения базедоксифен ацетата также можно найти в общедоступной литературе. См., например, статью Miller et al., J.Med.Chem., 2001, 44, 1654-1657, где указанная соль описана в виде твердых кристаллов, имеющих точку плавления в интервале 170.5-172.5°С. Также в общедоступной литературе можно найти и более подробные описания биологической активности указанного лекарственного средства (например, Miller et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121).

Хорошо известно, что кристаллическая полиморфная форма какого-либо конкретного лекарственного препарата часто является важной характеристикой, определяющей легкость приготовления лекарства, его стабильность, растворимость, стабильность при хранении, рецептуру состава и фармакологию in vivo. Полиморфные формы образуются в том случае, если вещество одного и того же состава способно образовывать кристаллические решетки различной структуры, а это приводит к различным термодинамическим свойствам и стабильности, характерным для конкретной полиморфной формы. В случаях, когда могут быть получены две или более полиморфные формы вещества, желательно знать способ, который позволил бы получить обе полиморфные формы в чистом виде. Чтобы решить, какая из полиморфных форм предпочтительнее, необходимо сравнить их различные свойства и выбрать предпочтительную форму на основании ряда физических свойств. Вполне допустимо, что одна полиморфная форма может быть предпочтительней при определенных обстоятельствах, когда такие аспекты, как легкость приготовления, стабильность и т.д., являются особенно важными. В других ситуациях предпочтение может быть отдано другой полиморфной форме ввиду большей растворимости и/или лучшей фармакокинетики.

Вследствие потенциальных преимуществ, связанных с использованием какой-либо одной полиморфной формы в чистом виде, желательно избегать или минимизировать превращения полиморфных форм (например, переход одной формы в другую) в тех случаях, когда могут существовать две или более полиморфные формы вещества. Такие полиморфные превращения могут происходить как в процессе приготовления состава, содержащего полиморфную форму, так и в процессе хранения фармацевтической дозированной формы, содержащей полиморф.

Две различные кристаллические полиморфные формы безводного базедоксифен ацетата, Форма А и Форма В, были описаны в заявках на патент США №11/100983 и №11100998, каждая подана 6 апреля 2005 года, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте. Форма А отличается от Формы В многими физическими свойствами, представленными в таблице ниже. Как видно из данных таблицы, Форма В более термодинамически устойчива, чем Форма А, и это дает ей много преимуществ. Например, повышенная устойчивость Формы В будет облегчать процессы производства и очистки. Также можно ожидать, что Форма В будет обладать большей устойчивостью к разложению, вызванному, например, действием высоких температур и/или влажности, и иметь более длительный срок хранения, чем Форма А или аморфное вещество. Напротив, Форма А обладает большей, чем форма В растворимостью в водных и органических растворителях, что является преимуществом для определенных лекарственных форм и доз, когда растворимость определенного состава является важной. Например, повышенная растворимость может способствовать лучшей биологической абсорбции, а также распределению лекарственного средства и легкости получения препарата в жидких носителях.

Таблица
Показатель	Форма А	Форма В
Температура плавления	176°С	181°С
Удельная теплота плавления	94.6 Дж/грамм	108.4 Дж/грамм
Растворимость в воде	0.49 мг/мл	0.23 мг/мл
Растворимость в органическом растворителе (этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, толуол)	24.5 мг/мл	12.4 мг/мл
Истинная скорость растворения	0.125 мг/см2-мин	0.09 мг/см2-мин
ДСК	Единичный эндотермический пик 176.1°С	Единичный эндотермический пик 181.1°С
ТГА	аналогично	аналогично
ПорошковаяРентгенограмма	12.7°, 16.0°, 18.5°,20.7°, 22.3° (2θ)	13.3°, 20.8°, 21.6°,25.0° (2θ)
ИК-спектр	1511, 1467 см-1	1513, 1449, 1406 см-1

С учетом указанных потенциальных преимуществ чистой полиморфной формы следует, что состав, обладающий пониженной степенью превращения полиморфных форм, может быть весьма полезен. Описанные в данной заявке лекарственные формы и составы базедоксифен ацетата помогают удовлетворить указанные, а также другие потребности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические составы, содержащие базедоксифен ацетат и фармацевтически приемлемую систему носителя или наполнителя. В некоторых вариантах реализации изобретения эта система содержит:

а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;

б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;

в) необязательный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;

г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и

д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава.

В некоторых вариантах реализации изобретения составы приготавливаются в безводных условиях, например, способом сухой грануляции, компактирования компонентов на валковом прессе или их непосредственного смешения.

В некоторых вариантах реализации составы согласно изобретению представляют собой таблетки, приготовленные путем непосредственного смешения.

В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат составляет примерно от 0.1 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава; либо примерно от 10 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава.

В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат присутствует по существу в кристаллической полиморфной форме; предпочтительно по существу в полиморфной форме А. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 90% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. В некоторых других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 80% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А.

В других вариантах реализации настоящее изобретение предлагает способы приготовления составов согласно изобретению и продуктов, полученных с помощью указанных способов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма базедоксифен ацетата в виде полиморфа Формы А.

На фиг.2 показан ИК-спектр базедоксифен ацетата в виде полиморфа Формы А в таблетках с KBr.

На фиг.3 представлены профили дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для базедоксифен ацетата в виде полиморфной формы А.

На фиг.4 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма базедоксифен ацетата в виде полиморфа формы В.

На фиг.5 показан ИК-спектр базедоксифен ацетата в виде полиморфа Формы В в таблетках с KBr.

На фиг.6 представлены профили дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для базедоксифен ацетата в виде полиморфной формы B.

На фиг.7 показано содержание базедоксифен ацетата в плазме крови у самок собак, которым однократно перорально вводили 10 мг базедоксифен ацетата в виде таблеток, полученных непосредственным смешением, и таблеток, полученных влажной грануляцией, как описано в примере 7.

На фиг.8 показано содержание базедоксифен ацетата в плазме крови у собак, которым ввели однократно перорально 10 мг базедоксифен ацетата в виде таблеток, полученных непосредственным смешением.

На фиг.9 показано содержание базедоксифен ацетата в плазме крови у собак, которым вводили однократно перорально 10 мг базедоксифена ацетата в виде таблеток, полученных влажной грануляцией.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение, в числе прочего, предлагает лекарственные формы и составы базедоксифен ацетата с улучшенными свойствами, обеспечивающими снижение, устранение или предотвращение полиморфного превращения базедоксифен ацетата. В некоторых вариантах реализации изобретения составы приготавливаются в безводных условиях, например, способом сухой грануляции, компактирования на валковом прессе или непосредственного смешения. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предлагает состав базедоксифен ацетата, приготовленный путем непосредственного смешения, что помогает снизить возможное полиморфное превращение базедоксифен ацетата, например, из формы А в форму B, по сравнению с другими более сложными составами.

Использование непосредственного смешения просто и экономически выгодно по сравнению с другими более длительными процессами, такими как влажная грануляция или компактирование на валковом прессе, хотя способ компактирования и может быть использован в некоторых вариантах реализации изобретения. Многие сложные способы приготовления, такие как прямое прессование, требуют больших мощностей, затрачиваемых в процессе смешения, измельчения и прессования. Кроме того, энергоемкий процесс в течение продолжительного периода времени также может приводить к возрастанию вероятности полиморфного превращения. Таким образом, еще одним преимуществом непосредственного смешения является использование невысоких мощностей в процессе.

Не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, можно предположить, что использование воды при влажной грануляции увеличивает вероятность полиморфного превращения в процессе приготовления и хранения ввиду возможности солюбилизации базедоксифен ацетата. Сушка, перекристаллизация базедоксифен ацетата могут приводить к полиморфному превращению, например, из формы А в форму В. Согласно одному аспекту настоящее изобретение предлагает способ приготовления описанного фармацевтического состава в безводных условиях (т.е. в способе не используется вода). Примерами таких безводных способов могут служить сухая грануляция и компактирование, как известно из уровня техники. В одном конкретном варианте реализации изобретения безводный способ представляет собой непосредственное смешение, которое используется для приготовления состава базедоксифен ацетата в виде смеси и не требует контакта базедоксифен ацетата с водой. Такие безводные способы могут быть целесообразны в том случае, когда желательно минимизировать превращение одной полиморфной формы базедоксифен ацетата в другую, например, минимизировать превращение полиморфной формы А в полиморфную форму B.

Еще одним преимуществом составов согласно изобретению является то, что они не содержат поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия. Не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, предполагают, что использование ПАВ может повышать влажность, солюбилизацию и растворение, а повышенная солюбилизация может способствовать полиморфному превращению между различными полиморфными формами.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предлагает фармацевтические составы, содержащие фармацевтически эффективное количество базедоксифен ацетата и систему носителя или наполнителя, причем в некоторых вариантах реализации изобретения эта система содержит:

а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;

б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;

в) необязательный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;

г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и

д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава.

В некоторых вариантах реализации изобретения составы приготавливаются в безводных условиях, например, способом сухой грануляции, компактирования на валковом прессе или непосредственным смешением компонентов.

В некоторых вариантах реализации изобретения составы согласно изобретению содержат базедоксифен ацетат по существу в чистой кристаллической форме, предпочтительно в полиморфной форме А. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 90% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. В еще одной реализации изобретения по меньшей мере примерно 80% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. Составы согласно настоящему изобретению, приготовленные непосредственным смешением, имеют улучшенные свойства, обеспечивающие снижение, исключение или предотвращение полиморфного превращения базедоксифен ацетата, например, из формы А в форму B, в процессе приготовления состава и в течение последующего хранения. Таким образом, лекарственные формы согласно настоящему изобретению сохраняют преимущества отдельной полиморфной формы.

Специалист в данной области техники без труда сможет установить фармацевтически эффективные количества базедоксифен ацетата. Как правило, в процентном соотношении базедоксифен ацетат присутствует в количестве примерно от 0.1 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат содержится в количестве примерно от 10 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава. В некоторых вариантах реализации базедоксифен ацетат содержится в количестве примерно от 10 до 25 мас.% от веса фармацевтического состава.

Подразумевается, что составы согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде множества различных дозированных форм, например таблеток или капсул, или могут быть в них включены. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретения предлагает таблетку, которая содержит или состоит из базедоксифен ацетата в количестве примерно от 0.1 мг до 300 мг. В других вариантах реализации изобретения дозированные формы могут включать базедоксифен ацетат в количестве примерно от 0.5 до 230 мг, от 1 до 170 мг, от 5 до 115 мг или примерно от 1 до 30 мг. В некоторых вариантах реализации изобретение предлагает дозированные формы, например таблетки, содержащие состав, включающий базедоксифен ацетат в количестве примерно от 15 до 25 мг.

Как правило, первый наполнитель/разбавитель и необязательный второй наполнитель/разбавитель, при его наличии, могут присутствовать в количестве примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава или примерно от 25 до 50 мас.% от веса фармацевтического состава. В одном варианте реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель и необязательный второй наполнитель/разбавитель присутствуют в количестве примерно от 25 до 40 мас.%, или более, например до 42 мас.% от веса фармацевтического состава.

Как первый наполнитель/разбавитель, так и необязательный второй наполнитель/разбавитель могут быть выбраны из используемых в данной области наполнителей и разбавителей, включая, например, одно и более веществ, выбранных из сахаров, таких как сахароза, маннит, лактоза и тому подобное; и/или других наполнителей/разбавителей, таких как порошкообразная целлюлоза, малодекстрин, сорбит, ксилит, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтил целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, фосфаты кальция, например, безводный дикальций фосфата, натрий крахмалгликолят, алюмосиликатов металлов, например, алюмометасиликат магния (Neusilin), и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель включает или состоит из микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH101, и второй наполнитель/разбавитель включает или состоит из лактозы, например, лактозы NF.

Используемый в настоящем описании термин «сахар» относится ко всем типам простых углеводов, таких как моно- и дисахариды, природного происхождения, выделенным из натуральных источников, или полученным искусственно, и включающим, без ограничений, сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, трегалозу, лактулозу, левулозу, раффинозу, рибозу и ксилозу. Термин «сахар», используемый в настоящем описании, также включает различные «сахарозаменители», широко известные рядовому специалисту в области приготовления твердых дозированных форм, такие как многоатомные спирты (иногда также называемым как «сахарные спирты» или восстановленные сахариды), например, сорбит, маннит, ксилит и эритрит, а также производные сахаров и многоатомных спиртов, такие как мальтит, лактит, изомальт и полиальдитол. Соответственно, упоминание термина «сахар», как правило, подразумевает включение каких-либо конкретных соединений, если определенно не указано иное. В конкретных вариантах реализации сахар представляет собой моно- или дисахарид, например, сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу или лактозу. В некоторых вариантах реализации второй наполнитель/разбавитель в составе согласно настоящему изобретению содержит или состоит из лактозы.

Как правило, вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант присутствует в количестве примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава, примерно от 1 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава или примерно от 3 до 5 мас.% от веса фармацевтического состава. Вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант может быть выбран из используемых в данной области веществ, способствующих скольжению, и дезинтегрантов. Примерами подходящих веществ, способствующих скольжению/дезинтегрантов, являются кроскармелоза натрия, модифицированная целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, натрий крахмалглюколят, кросповидон, крахмал, альгиновая кислота, альгинат натрия, глины, хлопьевидная целлюлоза, ионообменные смолы, эффересцентные системы на основе пищевых кислот, Аэросил 200, тальк, лактоза, стеараты, двухосновный фосфат кальция, карбонат магния, оксид магния, силикат кальция, кремний, диоксид кремния, аэрогели диоксида кремния и их смеси. В некоторых случаях вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, включает или состоит из натрий крахмалглюколята.

Смазывающее вещество, как правило, присутствует в количестве примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава, от 0.01 до 3 мас.% от веса фармацевтического состава или примерно от 0.01 до 2% масс. от веса фармацевтического состава. Иногда смазывающее вещество составляет около 1 мас.% от веса фармацевтического состава. Смазывающее вещество может быть выбрано из множества смазывающих веществ, используемых в фармацевтической промышленности. Примерами подходящих смазывающих веществ могут служить стеараты металлов, сложные эфиры жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, глицерил бегенат, минеральные масла, парафины, гидрогенизированные растительные масла, лейцин, полиэтиленгликоль, Аэросил 200, хлорид натрия и их смеси. Предпочтительнее в качестве смазывающего вещества использовать стеараты металлов, например, стеарат магния.

В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав и система наполнителя согласно изобретению могут содержать антиоксидант, который может быть представлен одним веществом, например аскорбиновой кислотой, или смесью антиоксидантов. Известно множество соединений антиоксидантов, используемых в промышленности и подходящих для использования в составах согласно данному изобретению. Примерами антиоксидантов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, служат аскорбат натрия, аскорбилпальмитат, ВНТ (бутират гидрокситолуола) и ВНА (бутират гидроксианизола), каждый возможно в сочетании с каким-либо количеством аскорбиновой кислоты. Чаще всего антиоксидант, при его наличии, присутствует в количестве до 15 мас.% от веса фармацевтического состава, например, примерно от 1 до 10 мас.% или от 2 до 8 мас.% от веса фармацевтического состава.

Кроме того, подходящие наполнители/разбавители, вещества, способствующие скольжению/дезинтегранты, антоксиданты и смазывающие вещества, могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которое включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.

В некоторых вариантах реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель включает одно или более веществ, выбранных из сахаров, маннита, лактозы, сахарозы, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилита, гидроксиэтилцеллюлозы, безводного дикальций фосфата, натрий крахмалгликолята или алюмосиликатов металлов; необязательный второй наполнитель/разбавитель включает одно или более веществ, выбранных из сахаров, маннита, лактозы, сахарозы, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилита, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, безводного дикальций фосфата, натрий крахмалгликолята или алюмосиликатов металлов; необязательный антиоксидант, при его наличии, включает аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат или их смесь; вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант включает одно или более веществ, выбранных из модифицированной целлюлозы, натрий крахмалгликолята, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глин, хлопьевидной целлюлозы, ионообменных смол, эффересцентных систем на основе пищевых кислот, Аэросила 200, талька, лактозы, стеаратов металлов, двухосновного фосфата кальция, карбоната магния, оксида магния, силиката кальция, кремния, диоксида кремния и аэрогелей диоксида кремния; и смазывающее вещество включает одно или более веществ, выбранных из стеаратов металлов, сложных эфиров жирных кислот, жирных кислот, жирных спиртов, глицерил бегената, минеральных масел, гидрогенизированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликоля, Аэросила 200 и хлорида натрия.

В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель включает или состоит из микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH101; необязательный второй наполнитель/разбавитель включает или состоит из сахара, например, лактозы NF; необязательный антиоксидант включает или состоит из аскорбиновой кислоты; вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант включает или состоит из натрий крахмалгликолята; и смазывающее вещество включает или состоит из стеарата металла, например, стеарата магния.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение также предлагает безводный способ приготовления фармацевтического состава, содержащего фармацевтически эффективные количества базедоксифен ацетата и систему носителя или наполнителя, причем указанная система носителя или наполнителя содержит:

а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий от примерно 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;

б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5% до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;

в) необязательный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;

г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и

д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава. Примеры подходящих безводных способов включают непосредственное смешение, сухую грануляцию или компактирование на валковом прессе.

В некоторых вариантах реализации, безводный способ представляет собой непосредственное смешение. В некоторых таких вариантах реализации способ включает:

(i) смешение базедоксифен ацетата, первого наполнителя/разбавителя, второго наполнителя/разбавителя, вещества, способствующего скольжению, и, возможно, антиоксиданта с получением первой смеси;

(ii) перемешивание первой смеси с получением перемешанной первой смеси;

(iii) добавление смазывающего вещества к перемешанной первой смеси с получением второй смеси; и

(iv) возможно перемешивание второй смеси с получением перемешанной второй смеси; и

(v) возможно,

прессование по меньшей мере части указанной второй смеси или указанной перемешанной второй смеси с получением из нее таблетки; или

заполнение капсулы указанной второй смесью или перемешанной второй смесью с получением наполненных капсул.

Предпочтительно, чтобы перед смешением с другими компонентами базедоксифен ацетат был измельчен.

Порядок смешения компонентов (т.е. базедоксифен ацетата, первого и необязательного наполнителей/разбавителей, антиоксиданта, смазывающего вещества и вещества, способствующего скольжению) не определен, хотя в общем случае предпочтительнее, чтобы базедоксифен ацетат, первый и необязательный наполнители/разбавители, антиоксидант и вещество, способствующее скольжению, были объединены и смешаны перед смешением их со смазывающим веществом.

Таблетки могут дополнительно иметь одно или несколько покрытий, например бесцветное и/или цветное покрытия. Различные покрытия и способы их нанесения известны из уровня техники, включая описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.

Способы согласно изобретению, ко всему прочему, помогают приготовить составы согласно изобретению и дозированные формы, содержащие указанные составы, которые включают одну из полиморфных форм базедоксифен ацетата в большем количестве. В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат присутствует по существу в кристаллической полиморфной форме. В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат присутствует по существу в полиморфной форме А, т.е. присутствия полиморфной формы В с помощью рамановской спектроскопии или анализа рентгеновской дифракции не обнаружено. В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 90% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 80% базедоксифена ацетата присутствует в полиморфной форме А. Определения количеств полиморфов А и B может быть осуществлено, например, с помощью рамановской спектроскопии или анализа рентгеновской дифракции.

Настоящее изобретение также предлагает продукты, полученные описанными способами.

Следует понимать, что указанные массовые проценты для базедоксифен ацетата, первого наполнителя/разбавителя, необязательного второго наполнителя/разбавителя, антиоксиданта, вещества, способствующего скольжению/дезинтегранта и смазывающего вещества, входящих в составы согласно изобретению, представляют собой проценты, которые каждый из компонентов будет составлять от веса конечного фармацевтического состава без учета какого-либо покрытия, таких как покрытия таблетки (например, любое простое или цветное покрытие) или капсулы.

Пероральные формы, содержащие данные твердые суспензии, могут включать любые традиционно применяемые пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, буккальные формы, суспензии и тому подобное. В некоторых вариантах реализации изобретения дозированная форма представляет собой таблетку. Капсулы или таблетки, содержащие указанную твердую суспензию, могут быть также в комбинации со смесями других активных соединений или инертных наполнителей и/или разбавителей, таких как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошкообразная целлюлоза, такая как кристаллическая и микрокристаллическая, мука, желатин, связующие вещества и т.д. В некоторых предпочтительных вариантах реализации составы представляют собой твердые суспензии, спрессованные в таблетки.

Составы в форме таблеток могут быть приготовлены способами традиционного прессования, влажной грануляции или сухой грануляции и содержать фармацевтически приемлемые разбавители (наполнители), связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегранты, суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, без ограничений, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, натрия лаурилсульфат, микрокристаллическую целлюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, натрия хлорид, тальк, сухие крахмалы и порошковые сахара. Пероральные составы могут быть в форме составов со стандартным отсроченным высвобождением или составов с пролонгированным действием, или спансул составы в виде суппозиториев могут быть приготовлены из традиционных материалов, таких как масло какао, с использованием или без добавления восков для изменения температуры плавления, и глицерина. Также можно использовать водорастворимые суппозиторные основы, такие как полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.

В некоторых вариантах реализации дозированная форма согласно изобретению представляет собой таблетку, полученную непосредственным смешением. Масса таких таблеток, как правило, находится в пределах от примерно 50 до 100 мг, в зависимости от требуемой терапевтической дозы. В некоторых вариантах реализации дозированная форма представляет собой таблетку массой 200 мг, содержащую достаточное количество базедоксифен ацетата, обеспечивающее 20 мг базедоксифена в пересчете на вес свободной кислоты. В некоторых других вариантах реализации изобретения составы и дозированные формы согласно изобретению содержат достаточное количество базедоксифен ацетата, обеспечивающее 10, 20, 50, 75, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 225 и 250 мг базедоксифена в пересчете на вес свободной кислоты.

Пленочные покрытия, используемые в указанных составах, широко известны в данной области техники и в основном состоят из полимера (обычно полимер целлюлозного типа), красителя и пластификатора. Дополнительные компоненты, такие как сахара, мука, масла и смазывающие вещества, могут быть включены в состав пленочных покрытий для придания им каких-либо определенных свойств. Составы и лекарственные формы, представленные в настоящей заявке, могут быть также смешаны и обработаны в твердом виде, а затем помещены в форму капсулы, такую как желатиновая капсула.

Подразумевается, что некоторые компоненты состава согласно изобретению могут выполнять разнообразные функции. Например, указанный компонент может действовать не только как разбавитель, но и как дезинтегрант. В таких случаях функция указанного компонента рассматривается как единственная, даже если он обладает многофункциональностью.

Многочисленные различные вспомогательные наполнители, дозированные формы, диспергирующие агенты и т.д., подходящие для использования их в соединении с твердыми дисперсиями согласно изобретению, известны в данной области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которое включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.

Материалы, способы и примеры, представленные в настоящей заявке, предназначены только для иллюстративных целей и ни в коей мере не ограничивают сущность изобретения. Все публикации, заявки на патент, патенты, а также другие упомянутые публикации, включены в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте.

Пример 1

Методика приготовления таблеток 100 мг, содержащих 20 мг базедоксифена (в виде ацетата)

А. Базедоксифен ацетат (2,256 г), Avicel PH101 (3,276 Г), лактозу NF (тип «быстро текучая»; 3,276 г), аскорбиновую кислоту (680 г) и натрий крахмал гликолят (412 г) помещают в барабанный смеситель и перемешивают для получения смеси;

Б. Стеарат магния (100 г) добавляют к однородной первой смеси для получения второй смеси, которую затем опять перемешивают;

С. Полученную смесь прессуют в таблетки, имеющие конечную массу 100 г.

Состав таблеток представлен в таблице ниже.

Компонент	мас.%	мг/таблетка
Avicel PH101	32.76	32.76
Лактоза, NF («быстро текучая»)	32.76	32.76
Аскорбиновая кислота, USP	6.80	6.80 мг
Натрий Крахмалгликолят	4.12	4.12
Стеарат магния	1.00	1.00
Базедоксифен ацетат (88.68% свободного основания базедоксифена)a, b	22.56	22.56 мг
ИТОГО	100.00	100 мг
a Активность базедоксифен ацетата может варьироваться и его количество в составе должно уточняться в соответствии с соответствующим определенным количеством Avicel PH101. b 22.56 мг базедоксифен ацетата содержит 20 мг базедоксифена.

Пример 2

Методика приготовления таблеток 200 мг, содержащих 20 мг базедоксифена (в виде ацетата)

Методика аналогична рассмотренной в Примере 1 за исключением количеств используемых компонентов: базедоксифен ацетат (1,128 г), Avicel PH101 (4,036 г), лактозы NF («быстро текучая»; 4,036 г), аскорбиновой кислоты (300 г), натрий крахмалгликолята (400 г) и стеарата магния (100 г).

Состав таблеток представлен в таблице ниже.

Компонент	мас.%	мг/таблетка
Avicel PH101	40.36	80.72
Лактоза, NF («быстро текучая»)	40.36	80.72
Аскорбиновая кислота, USP	3.00	6.00 мг
Натрия Крахмалгликолят	4.00	8.00
Стеарат магния	1.00	2.00
Базедоксифен ацетат (88.68% свободного основания базедоксифена)a, b	11.28	22.56 мг
ИТОГО	100.00	200 мг
a Активность базедоксифен ацетата может варьироваться, и его количество в составе должно уточняться в соответствии с соответствующим определенным количеством Avicel PH101. b 22.56 мг базедоксифена ацетата содержит 20 мг базедоксифена.

Пример 3

Методика получения формы А

В сосуд для гидрирования объемом 7,57 л загружают гексаметилениминобензилоксииндол (250 г, 0.3841 моль; получение см. патент US Pat. N.5998402), этанол (денатурированный с 5% об. этилацетата) (1578 г, 2000 мл) и палладий на угле 10% (25 г). Реактивы гидрогенизируют при 25°C и 50 атм в течение 20 часов. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ (Колонка: CSC-S ODS 2, 25 см; Подвижная фаза: 20% 0.02 М NH₄H₂PO₄ (2 мл ТЭА/L, рН=3) и 80% MeCN