Композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина и способы их получения

Композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, имеющим улучшенные физические свойства, и к способам их изготовления.

Предшествующий уровень техники

Профиль не химических физических свойств композиции может резко изменить манипулирование и функционирование в ходе технологического процесса и, возможно, функционирование in vitro и in vivo конкретного материала. Другими словами, химическая композиция, имеющая первый профиль физических свойств, может подходить для ингаляции; в то время как та же химическая композиция, имеющая другой второй профиль физических свойств, может быть неподходящей для ингаляции. Аналогичным образом, определенный наполнитель, имеющий первый профиль физических свойств, может больше подходить для таблетирования прессованием, чем такой же наполнитель, имеющий другой второй профиль физических свойств.

Например, пригодность различных физических форм материала, используемого в качестве носителя для ингаляции сухого порошка, будет варьироваться в соответствии с профилем не химических, физических свойств различных физических форм материала. Доставка лекарственного средства ингаляцией обеспечивает возможность осаждения лекарственного средства в различных отделах дыхательных путей, например в горле, трахее, бронхах и альвеолах. В целом, чем меньше размер частицы, тем дольше частица будет оставаться суспендированной в воздухе, и можно дальше вниз по дыхательным путям доставить лекарственное средство. Лекарственные средства доставляются ингаляцией с использованием распылителя, ингалятора отмеренной дозы (MDI) или ингалятора сухого порошка (DPI).

Ингаляторы сухого порошка подают пациентам порошкообразные фармацевтические средства в аэрозольной форме. Для генерирования аэрозоля, порошок в его статическом состоянии должен флюидизироваться и захватываться воздушным потоком, вдыхаемым пациентом. Порошок подвергается воздействию многочисленных когезивных и адгезивных сил, которые должны преодолеваться, если он подлежит диспергированию. Флюидизация и захват воздушным потоком требуют поступления энергии в статический слой порошка. Размер, форма, морфология поверхности частиц и химическая композиция частиц носителя могут повлиять на дисперсию аэрозоля. Повышенная дисперсия и осаждение лекарственного средства в целом наблюдается при меньшем размере носителя и увеличенной доле мелких частиц. Удлиненные носители в целом увеличивали дисперсионную способность аэрозоля и FPF (фракцию мелких частиц) лекарственного средства, возможно, вследствие увеличения длительности действия сил воздушного потока, уносящих его. Носители с гладкими поверхностями создавали более высокие вдыхаемые фракции. Низкие вдыхаемые фракции были получены из носителей с макроскопической шероховатостью поверхности или гладкими поверхностями, в то время как высокие вдыхаемые фракции были получены от носителей с микроскопической шероховатостью поверхности, где на очень маленьких выпуклостях поверхности возникала меньшая площадь контакта и сниженная адгезия лекарственного средства. Таким образом, для препаративных форм ингаляторов сухого порошка размер частиц носителя следует выбирать на основании баланса между этими взаимно связанными функциональными характеристиками. В частности, силы между частицами должны быть такими, чтобы частицы лекарственного средства сцеплялись с носителем (для содействия смешиванию, однородности и обеспечения возможности включения лекарственного средства в поток вдыхаемого воздуха), при этом также обеспечивая возможность отсоединения мелких частиц лекарственного средства от поверхности более крупных частиц носителя с тем, чтобы облегчать доставку в легкие. В связи с указанным выше, для ингаляции сухого порошка могут подходить различные физические формы известного твердого носителя лактозы.

Такое же общее воздействие физической формы на поведение наполнителя действительно для других фармацевтических способов, используемых для изготовления лекарственных форм, таких как таблетка, жидкость, суспензия, эмульсия, пленка, слоистая структура, лепешка, порошок, шарик, гранулы, суппозиторий, мазь, крем и т.д. Другими словами, один наполнитель потребуется изготовить в различных физических формах для того, чтобы он лучше подходил для определенных видов применения. Например, для улучшенного таблетирования прессованием, наполнитель предпочтительно должен иметь улучшенную текучесть. Хорошие характеристики текучести желательны для облегчения манипулирования и обработки в таблеточном прессе или машине для заполнения капсул. Он должен также иметь способность сжатия в пределах определенного диапазона, в зависимости от роли наполнителя в таблетке. Если наполнитель предстоит использовать в составляемой жидкой препаративной форме, то наполнитель должен предпочтительно не скапливаться группами при помещении в жидкость, и он должен полностью и быстро растворяться. Даже хотя многие из этих признаков очень желательны в твердом наполнителе, очень трудно получить любой отдельный наполнитель, имеющий все эти признаки. По этой причине, наряду с другими, в фармацевтической промышленности разрабатываются множество различных сортов наполнителей.

В фармацевтической промышленности для получения твердых лекарственных форм из подаваемых растворов, эмульсий, суспензий или эмульсий, наряду с другими, используются такие способы сушки, как лоточная сушка, лиофилизация, распылительная сушка, гранулирование распылением на псевдоожиженный слой и агломерация распылением на псевдоожиженный слой. Физические свойства изолированного твердого вещества будут зависеть от свойств подаваемого материала и параметров, используемых в оборудовании, применяемом для конкретного способа сушки.

Распылительная сушка предусматривает распыление содержащего твердое вещество подаваемого раствора или суспензии для образования распыленных капелек, направляемых в поток горячего газа в сушильной камере, посредством этого выпаривая жидкий носитель из капелек, приводя к образованию сферических частиц. Распылительная сушка псевдоожиженного слоя представляет собой модифицированную форму распылительной сушки, где способ распылительной сушки выполняется в присутствии псевдоожиженного слоя (флюидизированного потоком горячего газа) мелких частиц, так что распыленные капельки соударяются друг с другом и сцепляются с флюидизированными частицами. Путем модификации содержания твердых веществ в подаваемом растворе и в сушильной камере, можно изготовить сушильное устройство для агломерации или грануляции твердых веществ в способе, называемом соответственно распылительной агломерацией в псевдоожиженном слое или распылительной грануляцией в псевдоожиженном слое. Кроме того, использование прямоугольного вместо цилиндрического устройства распылительной сушки окажет воздействие на физические свойства полученного продукта.

При иллюстративной агломерации/грануляции в псевдоожиженном слое цилиндрическим устройством, подаваемый порошок поступает во впуск подачи твердых веществ, и устройство распыления жидкости распыляет подаваемую жидкость с верхней или нижней части псевдоожиженного слоя в материал. Нагретый флюидизированный газ течет кверху от впуска через нижний экран, флюидизируя подаваемый порошок или засеваемые частицы в камере псевдоожиженного слоя. Одновременно, классифицирующий газ течет кверху через выпускную трубку со скоростью, которая регулируется для вдувания мелких частиц назад в псевдоожиженный слой, допуская только более крупные частицы со скоростью падения более высокой, чем скорость воздуха классифицирующей трубки, для выпуска через трубку. Это обеспечивает возможность регуляции размера частиц продукта, в то же время поддерживая отсутствие пыли в продукте. Пыль, удаленная из выхлопного воздуха наружным обеспыливающим оборудованием циркулярного блока, может повторно поступать во впуск рециркуляции для дальнейшей переработки. Во время этого процесса, более мелкие частицы сливаются друг с другом или с более крупными частицами для образования агломератов. В результате, распределение размера частиц в псевдоожиженном слое увеличивается так, что процентная доля мелких частиц, присутствующих в продукте, снижается, по сравнению с материалом псевдоожиженного слоя.

Солюбилизация слабо растворимых в воде соединений в водных средах часто очень затруднена. Поэтому, специалисты в данной области использовали усилители солюбилизации в водной среде, такие как циклодекстрины (CD). Исходные (не измененные) циклодекстрины и их производные представляют собой хорошо известные наполнители, которые содержат 6, 7 или 8 единиц глюкопиранозы, и именуются соответственно α-, β- и γ-циклодекстрином. Каждая субъединица циклодекстрина имеет вторичные гидроксильные группы в положениях 2 и 3 и первичную гидроксильную группу в положении 6. Циклодекстрины можно изобразить как полые усеченные конусы с гидрофильными внешними поверхностями и гидрофобными внутренними полостями.

По имеющимся данным, β-CD получали в разнообразных различных формах с использованием различных способов отделки. American Maize Products (Американские маисовые продукты) (патент Франции №2597485) рекомендует лиофилизацию и распыление в качестве подходящих способов извлечения простых эфиров циклодекстрина из водных растворов. Однако порошки, полученные в соответствии с этими различными методиками, имеют слабую растворимость. Кроме того, эти порошки имеют низкую текучесть и обладают посредственными свойствами сжатия.

В патенте США №6555139, выданном Sharma, раскрыт способ микрофлюидизации β-CD в комбинации с гидрофобным лекарственным средством для выхода однородной, подобной латексу микросуспензии.

В патенте США №5674854, выданном Bodley et al., раскрыта композиция, содержащая комплекс включения β-CD и диклофенак. Композицию можно получить распылительной агломерацией.

В заявке на патент США №20040234479 Schleifenbaum раскрывается ароматизатор или отдушка, содержащая частицу циклодекстрина, и ароматизатор или отдушка, где частица циклодекстрина имеет размер частицы в диапазоне от 50 до 1000 мкм. Частица циклодекстрина включает простой эфир целлюлозы и циклодекстрин, где частица циклодекстрина получается одностадийным способом в псевдоожиженном слое из распыляемой смеси и где температура введения газа составляет от 80°С до 180°С, а температура выпуска газа составляет от 40°С до 95°С.

В заявке на Европейский патент № ЕР 392608 описан способ получения порошкообразных комплексов циклодекстрина, где размер частиц составляет менее чем 12 мкм, предпочтительно, менее чем 5 мкм. Подходящие способы для этого включают сушку распылением и лиофилизацию. В заявке '608 указано, что маленькие размеры частиц CD часто проявляют сниженную пористость или текучесть и могут легко распыляться. По этой причине, в данной области предлагается использование частиц комплекса циклодекстрина, имеющих размер частиц, по меньшей мере, 50 мкм.

В заявке на патент США №20030065167 Lis et al. раскрыт способ получения непосредственно прессуемого β-CD. Способ включает "стадию дегидратации гидрированного бета-циклодекстрина до содержания воды менее чем 6%, предпочтительно, менее чем 4%, а еще более предпочтительно, менее или равного 2 мас.%, с последующей принудительной регидратацией до содержания воды более чем 10%, предпочтительно, более чем 12%, а еще более предпочтительно, более чем или равного 13 мас.%.

Было исследовано воздействие стадии сушки или заключительной стадии при получении гидроксипропил-β-циклодекстрина (HP-β-CD) из сиропа, содержащего HP-β-CD. В заявке на патент США №20030028014 Sikorski et al. раскрыт агломерированный HP-β-CD и способ его получения. Агломерированный продукт изготавливается в сушке с двойным барабаном. Он, по сообщениям, имеет низкое распыление и хорошее растворение в воде. Размер частиц продукта составляет от приблизительно 30 до 200 мкм.

В патенте США №5756484, выданном Fuertes et al., раскрывается порошковая композиция HP-β-CD и способ ее получения. HP-β-CD имеет центрированный размер частиц, лишенный мелких частиц, и заметно улучшенную способность растворяться в водной среде. HP-β-CD получают распылением раствора HP-β-CD на движущемся порошковом слое частиц HP-β-CD.

Физические и химические свойства исходных циклодекстринов можно модифицировать изменением гидроксильных групп другими функциональными группами. Одно такое производное представляет собой простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина.

где R=(-H)_21-n или (-(CH₂)₄- SO₃Na)_n; n=6.0-7.1

Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (Captisol®)

Производные простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина (SAE-CD) хорошо известны, так же как их применение в широком диапазоне видов применения. Производные SAE-CD, в частности, можно применять при солюбилизации и/или стабилизации лекарственных средств. Производное простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBE-β-CD), в частности, производное в среднем приблизительно с 7 заместителями на молекулу циклодекстрина (SBE7-β-CD), было изготовлено для продажи компанией CyDex, Inc. В виде CAPTISOL®. Заместитель простого анионного сульфобутилового эфира резко улучшает растворимость в воде настоящего циклодекстрина. Кроме того, присутствие зарядов уменьшает способность молекулы образовывать комплекс с холестерином, по сравнению с производным гидроксипропила. Обратимое, в целом, нековалентное образование комплексов лекарственных средств с циклодекстрином обеспечивает возможность увеличенной растворимости и стабильности лекарственных средств в водных растворах.

CAPTISOL®, полученный распылительной сушкой, используется в имеющихся в продаже препаративных формах VFEND® и GEOGON®. Он стал ведущим производным циклодекстрина для применения в фармацевтических препаративных формах и, таким образом, он важен для промышленности.

Способы получения производных SAE-CD варьируются, но в целом включают общие стадии сульфоалкилирования с последующим выделением. Профиль химических свойств SAE-CD устанавливается в течение стадии сульфоалкилирования. Например, изменение условий реакции во время сульфоалкилирования может изменить среднюю степень солюбилизации и среднее региохимическое распределение сульфоалкильных групп в SAE-CD. Длина алкильной цепи сульфоалкильной функциональной группы определяется в соответствии с используемым сульфоалкилирующим агентом. И использование определенного алкилирующего агента во время алкилирования привело бы к образованию определенной соли SAE-CD, пока стадии ионного обмена выполняется после сульфоалкилирования.

В целом, известные способы стадии сульфоалкилирования включают, например: 1) воздействия на неизмененный исходный циклодекстрин в щелочных условиях алкилирующим агентом, например, алкилсультоном или галогеналкилсульфонатом; 2) необязательное добавление дополнительного алкилирующего агента к реакционной среде для потребления избыточного алкилирующего агента; и 3) нейтрализации реакционной среды подкисляющим агентом. В огромном большинстве описанных в литературе способов стадия сульфоалкилирования проводится в водных средах; однако в некоторых ссылках раскрывается использование пиридина, диоксана или DMSO в качестве реакционного раствора для сульфоалкилирования. После завершения стадии сульфоалкилирования, проводится выделение и очистка SAE-CD.

Описано несколько различных способов выделения SAE-CD после сульфоалкилирования и нейтрализации. В целом, водную жидкость, содержащую SAE-CD, сушат для удаления воды с образованием твердого вещества. В литературе предложены различные способы удаления воды из водного раствора, содержащего SAE-CD. Такие способы включают обычную лиофилизацию, распылительную сушку, сушку в печи, сушку в вакуумной печи, роторное выпаривание при пониженном давлении, вакуумную сушку или вакуумную барабанную сушку. См., например, Ma (S.T.P.Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL® (sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium; Pharmaceutical Excipients 2004: Eds. R.C.Rowe, P.J.Sheskey, S.C.Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004) и другие ссылки, относящиеся к получению производных SAE-CD.

Поэтому, в данной области отсутствуют данные о способах получения и использования производных SAE-CD, имеющих определенные профили не химических физических свойств. Учитывая значение SAE-CD для фармацевтической промышленности, было бы значительным усовершенствованием в данной области предоставление производных SAE-CD, имеющих определенные профили не химических физических свойств с тем, чтобы такие формы можно было подбирать для определенных назначений.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на преодоление недостатков, присутствующих в известных сухих порошковых композициях SAE-CD. В частности, предоставляется композиция на основе дериватизированного циклодекстрина, например, на основе простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина (SAE-CD). Настоящая композиция SAE-CD исключает основной активный агент. Однако композиция обладает неожиданно преимущественными физическими свойствами, которые существуют в результате способа, используемого для удаления воды из водной среды, содержащей SAE-CD. Композиция, полученная способом по изобретению, предоставляет твердый SAE-CD в форме частиц.

Физические свойства SAE-CD модулируются посредством разнообразных методик для получения различных видов SAE-CD (виды SAE-CD или композиции SAE-CD), где каждый приспособлен для использования в определенных лекарственных формах, таких как таблетка, капсула, составляемый порошок, ингалятор сухого порошка, саше, лепешка и пастилка. Свойства можно также модифицировать для улучшенного манипулирования, упаковки, хранения и других действий, связанных со способом. Также, химические свойства можно адаптировать к определенным видам применения изменением идентичности противоиона, изменением длины алкильной цепи, средней степени замещения или размера кольца исходного циклодекстрина, из которого изготовлен SAE-CD. Свойства можно также адаптировать к определенным видам применения изменением не химических физических свойств SAE-CD, например, изменением среднего диаметра частиц, диапазона распределения размера частиц, содержания воды в SAE-CD, поверхностных характеристик частиц SAE-CD, скорости растворения частиц, объемной плотности, плотности после уплотнения постукиванием, индекса Карра, способности сжатия, текучести и т.д.

Композиции SAE-CD по изобретению обладают многочисленными преимуществами перед известными композициями SAE-CD, т.е., композиций, полученных в соответствии с известными способами, которые отличаются стадиями после сульфоалкилирования. Композиции SAE-CD, предоставленные в настоящем изобретении, обеспечивают неожиданно улучшенную скорость растворения в воде, сопротивление раздавливанию, легкость таблетирования и/или улучшенное манипулирование твердыми веществами.

Предоставлена одна форма композиции SAE-CD, содержащая не более чем приблизительно 20 мас.% влаги. Композицию SAE-CD можно включить в сухую препаративную форму в смеси с активным средством, так, чтобы все или по существу все активное средство не образовывало комплекс с SAE-CD. Композицию SAE-CD можно включить в сухую препаративную форму в смеси с одним или более наполнителями. Композицию SAE-CD можно также включить в составляемую препаративную форму.

Композиции SAE-CD в виде частиц по изобретению обладают морфологическими и физико-химическими свойствами, которые предрасполагают их к более быстрому растворению, чем ранее известные композиции SAE-CD, такие как композиции, полученные распылительной сушкой. Композиции SAE-CD, полученные описанными в настоящем документе способами, обладают особыми комбинациями морфологических и физико-химических свойств. В некоторых вариантах осуществления, способ представляет собой агломерацию распылением на псевдоожиженный слой. В некоторых вариантах осуществления, композиции SAE-CD в виде частиц получают грануляцией распылением на псевдоожиженный слой, и полученная композиция SAE-CD обладает комбинацией физических свойств, отличной от композиции SAE-CD, полученной агломерацией распылением на псевдоожиженный слой.

Когда частицы SAE-CD получают известными способами, они не обладают такой преимущественной комбинацией физических свойств, как та, которая обнаруживается у композиции SAE-CD по изобретению. Композицию SAE-CD, раскрытую в настоящем документе, получают способом, включающим:

предоставление подаваемого материала в виде водной жидкости, содержащего воду и SAE-CD; и

подвергание жидкого подаваемого материала комбинированному способу распылительной сушки в псевдоожиженном слое, посредством чего SAE-CD агломерируется (и/или гранулируется) и сушится до точки ниже точки растворимости для образования композиции SAE-CD в форме частиц, включающей агломерированные (и/или гранулированные) частицы, где, по меньшей мере, 90% объема частиц композиции SAE-CD изготовлено из частиц, имеющих расчетные диаметры, больше, чем приблизительно или равные приблизительно 25 мкм. (Отсечка диаметра частиц для 10% кумулятивной объемной фракции составляет 25 мкм или больше). Композиция SAE-CD может иметь плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,66 до 0,75 г/см³ или от приблизительно 0,49 до 0,75 г/см³ при определении в соответствии со способом 1 USP (Фармакопеи США) <616>, и/или объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,55 до 0,66 г/см³ или от приблизительно 0,38 до 0,66 г/см³ при определении в соответствии со способом 1 USP, плотность после уплотнения постукиванием выше, чем объемная плотность.

Содержание влаги в композиции SAE-CD ниже ее точки растворимости. Однако определенные варианты осуществления включают те, которые имеют содержание влаги ≤18 мас.%, ≤16 мас.%, ≤15 мас.%, ≤10 мас.% или ≤5 мас.%.

Композиция SAE-CD представляет собой материал в виде частиц и имеет средний диаметр частиц от приблизительно 92 до приблизительно 200 мкм, или менее чем или равный приблизительно 110 мкм, или менее чем или равный приблизительно 200 мкм. Средний диаметр частиц был определен в соответствии с примером 3 прибором Malvern. Прибор измеряет диаметр частиц посредством рассеивания под низким углом лазерного света и рассчитывает диаметр частиц на основании объема предлагаемой сферической формы. Термин "средний диаметр частиц" определяется как средняя величина момента объема, иначе известный как средний диаметр De Brouckere, D[3,4]. Композицию SAE-CD можно получить агломерацией распылением на псевдоожиженный слой или грануляцией распылением на псевдоожиженный слой.

Композиция SAE-CD имеет комбинацию физических свойств, которые делают ее более подходящей, чем ранее известные композиции SAE-CD, для использования в препаративных формах в виде прессованных таблеток. Например, композиция SAE-CD имеет сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 кП, когда 200 мг композиции SAE-CD прессуются в таблетку, имеющую диаметр 0,345 дюйма с использованием Pmax (максимального давления прессования) в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 275 МПа, и композиция SAE-CD имеет содержание влаги в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 3 мас.% по данным определения LOD (логарифма величины отношения вероятностей). Альтернативно, композиция SAE-CD имеет сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 0,5 до 11 кП, когда 200 мг композиции SAE-CD прессуются в таблетку, имеющую диаметр 0,345 дюйма с использованием Pmax МПа в диапазоне приблизительно 15-70 МПа, и композиция SAE-CD имеет содержание влаги в диапазоне приблизительно 5-6 мас.%.

Композиция SAE-CD имеет более высокую скорость растворения в воде, чем SAE-CD, полученный обычной распылительной сушкой. Когда 2,5 г композиции SAE-CD оцениваются в соответствии с примером 6, то она имеет среднее время растворения при помещении в воду 2,5 мин или менее, 4,5 мин или менее или 3,5 мин или менее.

Изобретение предоставляет композицию SAE-CD, имеющую преимущественное свойство текучести. Например, композиция SAE-CD имеет минимальный диаметр отверстия гравитационного потока приблизительно 3-7 мм или приблизительно 4-6 мм, или менее чем приблизительно 10 мм, или менее чем приблизительно 20 мм. Можно выполнить способ примера 5 для определения минимального диаметра отверстия гравитационного потока.

Плотность композиции SAE-CD можно регулировать. Композиция SAE-CD имеет абсолютную плотность от 1,25 до 1,35 г/см³ или от 1,1 до 1,5 г/см³. Варианты осуществления композиции SAE-CD включают те, которые имеют объемную плотность от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,66 г/см³, от приблизительно 0,38 до менее чем приблизительно 0,55 г/см³, или от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,66 г/см³ при выполнении в соответствии со способом 1 USP <616>. В других вариантах осуществления, плотность композиции после уплотнения постукиванием составляет от приблизительно 0,66 до приблизительно 0,75 г/см³, или от приблизительно 0,49 до приблизительно 0,66 г/см³, или от приблизительно 0,49 до приблизительно 0,75 г/см³ при выполнении в соответствии со способом 1 USP <616>. Дополнительно или альтернативно, композиция SAE-CD имеет индекс Карра менее чем или приблизительно 24%, или менее чем или приблизительно 18%, или менее чем или приблизительно 16%.

Другой аспект предоставляет композицию SAE-CD, имеющую содержание влаги ниже ее точки растворимости, объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,55 до 0,66 г/см³ и плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,66 до 0,75 г/см³; индекс Карра менее чем или приблизительно 24% и, необязательно, содержание влаги менее чем приблизительно 18 мас.%, необязательно, абсолютную плотность в диапазоне от приблизительно 1,1 до 1,5 г/см³, необязательно, минимальный диаметр отверстия гравитационного потока менее чем приблизительно 20 мм, необязательно, где композицию SAE-CD получают агломерацией распылением на псевдоожиженный слой или грануляцией распылением на псевдоожиженный слой.

Другой аспект предоставляет применение композиций SAE-CD в качестве таблетируемых наполнителей, наполнителей капсулы, наполнителей DPI (ингалятора сухого порошка), экструзионных наполнителей, наполнителей PMDI (ингалятора отмеренной дозы под избыточным давлением), носителей для доставки лекарственного средства посредством DPI или PMDI, наполнителей диспергируемых в ротовой полости таблеток, принимаемых внутрь порошков, наполнителей сухого гранулирования, гранулирующих наполнителей, аэрозолируемых порошков и/или составляемых порошковых наполнителей.

Композицию SAE-CD можно включить в препаративную форму (например, твердую, жидкую, гелевую, суспензионную, эмульсионную или другую известную препаративную форму), включающую одно или более активных средств и, необязательно, один или более наполнителей. Поэтому, изобретение также предоставляет способ лечения заболеваний или расстройств введением субъекту композиции SAE-CD в препаративной форме, кроме того, содержащей активное средство.

В одном варианте осуществления, свойства композиции SAE-CD можно модулировать так, чтобы различные физико-химические свойства были подобраны к свойствам частиц препарата для оптимизации дисперсии из ингаляторов сухого порошка.

Дополнительные варианты осуществления изобретения включают те, в которых: 1) композиция SAE-CD содержит соединение формулы 1 или его смесь; 2) препаративная форма содержит композицию SAE-CD, дополнительно, включающую антиоксидант, подкисляющий агент, щелочной агент, буферный агент, агент, усиливающий растворимость, усилитель проникновения, электролит, отдушку, глюкозу, скользящее, стабилизатор, агент, увеличивающий объем, криопротектор, пластификатор, ароматизаторы, подслащивающие агенты, модификатор поверхностного натяжения, модификатор плотности, модификатор летучести или их комбинации; и/или 3) SAE-CD представляет собой соединение формулы 2 или его смесь.

Другой аспект изобретения предоставляет улучшенную твердую препаративную форму, причем улучшение подразумевает включение в препаративную форму композиции SAE-CD по изобретению, где SAE-CD был получен способом распылительной сушки в псевдоожиженном слое (агломерацией или гранулированием), или композиции SAE-CD, обладающей профилем физических свойств, как определено в настоящем документе. Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидны при ссылке на следующее подробное описание, примеры, формулу изобретения и прилагаемые чертежи.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи представлены только в качестве иллюстрации, и, таким образом, они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

На фиг.1 изображена SEM (полученная сканирующим электронным микроскопом) фотография иллюстративной партии композиции SAE-CD, полученной в соответствии с изобретением. Частицы SAE-CD были получены в соответствии с различными способами постсульфоалкилирования.

На фиг.2 изображен общий вид иллюстративной распылительной сушки в псевдоожиженном слое.

На фиг.3 изображен общий вид другой иллюстративной распылительной сушки в псевдоожиженном слое.

Фиг.4 представляет собой график, изображающий связь между сопротивлением раздавливанию и давлением сжатия для композиций SAE-CD по изобретению, содержащих различные количества влаги.

Подробное описание изобретения

Композиции AE-CD, приспособлены для применения в частных случаях введения. При использовании при указанных типах введения, настоящие композиции SAE-CD имеют преимущества перед ранее известными композициями SAE-CD для этих видов введения и предоставляют улучшенные свойства. Путем изменения конечных условий (стадий после сульфоалкилирования; стадий, происходящих вслед за стадией сульфоалкилирования), можно модифицировать физико-химические и морфологические свойства SAE-CD. Например, различные композиции SAE-CD можно получить варьированием условий сушки и выделения.

Даже хотя композиция SAE-CD по изобретению не требует истирания, ее можно истереть для дальнейшего получения модифицированных композиций SAE-CD. Например, истирание композиции SAE-CD, имеющей различную объемную плотность, плотность после уплотнения постукиванием и/или диаметр частиц. Используемый в настоящем документе термин "истирание" означает физическое истирание твердого вещества для уменьшения размера его частиц. Любой такой способ, используемый в фармацевтической промышленности, подходит для применения в способе по изобретению. Способы истирания включают в качестве примера и без ограничения помол в микронной коллоидной мельнице, помол в шаровой мельнице, струйный помол, измельчение в молотковой дробилке, измельчение в штыревой дробилке, галтование, просеивание и дробление ступкой в пестике. Можно использовать и низко-, и высокоэнергетические способы.

Настоящее изобретение предоставляет "композицию SAE-CD", что означает композицию простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, имеющую комбинацию различных физических свойств и исключая активное средство или фармацевтический наполнитель. В отношении композиции SAE-CD, термин "исключая" означает без преднамеренного добавления. Поэтому, композиция SAE-CD может содержать наполнители, эндогенные для способа ее изготовления. Например, первая композиция SAE-CD будет иметь первую комбинацию физических свойств, т.е., первый профиль физических свойств, а вторая композиция SAE-CD будет иметь вторую комбинацию физических свойств. Благодаря различным комбинациям физических свойств, первая композиция SAE-CD будет более предпочтительна для конкретного применения, а вторая композиция SAE-CD будет более предпочтительна для другого конкретного применения.

Настоящее изобретение предоставляет композиции SAE-CD, где SAE-CD представляет собой соединение формулы I, или их комбинацию:

где n = 4, 5 или 6;

каждый R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой независимо -О- или группу -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃ ^-, где, по меньшей мере, один из R₁-R₉ представляет собой независимо группу -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃ ^-, предпочтительно, группу -O-(CH₂)_mSO₃ ^-, где m=2-6, предпочтительно, 2-4, (например, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- или -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-); и

каждый S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ и S₉ представляют собой независимо фармацевтчиески приемлемый катион, который включает, например, Н⁺, щелочные металлы (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельные металлы (например, Ca⁺², Mg⁺²), ионы аммония и аминовые катионы, такие как катионы (C₁-C₆)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (C₁-C₆)-алканоламина и (C₄-C₈)-циклоалканоламина.

Подходящие способы получения сырья SAE-CD для использования при получении композиции SAE-CD по изобретению раскрыты в патентах США №5874418, и №5134127 от Stella et al.; патент США №3426011 от Parmerter et al.; Lammers et al. (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171); Qu et al. (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221); патент США №5241059 от Yosliinaga; патент США №6153746 от Shah; Международная публикация PCT №WO 2005/042584 от Stella et al; Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816); Международная публикация PCT № WO 01/40316 от Zhang et al.; Tarver et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827); Ma (S.T.P.Pharma, Sciences (1999), 9(3), 261-266); Jung et al. (J. Chromat. 1996, 755, 81-88); и Luna et al. (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110), полное содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки на них.

Сырье SAE-CD включается в жидкий подаваемый материал, используемый в способе распылительной сушки в псевдоожиженном слое, используемом для получения композиции SAE-CD по изобретению.

Композиция SAE-CD по изобретению может также включать комбинацию измененного циклодекстрина (SAE-CD) и неизмененного циклодекстрина. Например, композицию SAE-CD можно изготовить с включением неизмененного циклодекстрина в количестве от 0 до менее чем 50 мас.% общего присутствующего циклодекстрина. Иллюстративные варианты осуществления композиции SAE-CD включают те, которые содержат 0-5 мас.%, 5-50 мас.%, менее чем 5%, менее чем 10%, менее чем 20%, менее чем 30%, менее чем 40%, или менее чем 50% неизмененного циклодекстрина.

Используемые в настоящем документе термины "алкилен" и "алкил" (например, в группе -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃ ^- или в алкиламинах) включают линейные, циклические или разветвленные и насыщенные или ненасыщенные (т.е., содержащие одну двойную связь) соответственно двухвалентные алкиленовые группы или одновалентные алкильные группы. Термин "алканол" в данном тексте аналогичным образом включает и линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут располагаться в любом положении на алкильной части. Термин "циклоалканол" включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют композиции, содержащие один тип производного циклодекстрина, имеющего структуру, представленную в формуле (I), где композиция в целом содержит в среднем, по меньшей мере, 1 и до 3n + 6 частей алкилсульфоновой кислоты на молекулу циклодекстрина. Изобретение также включает композиции, содержащие производные циклодекстрина, имеющие узкий или широкий диапазон степени замещения, и высокую или низкую степень замещения. Эти комбинации можно при необходимости оптимизировать для предоставления циклодекстринов, имеющих конкретные свойства.

Иллюстративные производные SAE-CD включают SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, SBE7-γ-CD и SBE5-γ-CD, которые соответствуют производным SAE-CD формулы I, где n=5, 5, 5, 6 и 6, соответственно; и в среднем имеется соответственно 4, 7, 11, 7 и 5 присутствующих заместителей в виде простого сульфоалкилового эфира. Другие иллюстративные производные SAE-CD включают производные формулы SAEx-R-CD (формула 2), где SAE представляет собой простой сульфометиловый эфир (SME), простой сульфоэтиловый эфир (SPE), простой сульфобутиловый эфир (SBE), простой сульфопентиловый эфир (SPtE), или простой сульфогексиловый эфир (SHE); x (средняя или о