Селективные к подтипу рецептора азабициклоалкановые производные

Селективные к подтипу рецептора азабициклоалкановые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и модулируют их активность, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения этих соединений для лечения разнообразных состояний и расстройств, включая те, которые связаны с дисфункцией центральной нервной системы (CNS).

Уровень техники

Терапевтический потенциал соединений, которые нацелены на нейронные никотиновые рецепторы (NNR), известные также как никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), является объектом нескольких недавних обзоров. См., Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40:3 (2005), Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3:123 (2004), Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8:61 (2004), Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:1837 (2004), Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1:349 (2002), каждая из них включается сюда в виде ссылки по отношению к данной концепции. К показаниям, по которым лиганды NNR предлагаются в качестве терапевтических средств, относятся когнитивные расстройства и дисфункции, включая болезнь Альцгеймера, расстройство дефицита внимания и шизофрению. См. Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4:36 (2004), Levin and Rozvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1:423 (2002), Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1:387 (2002), Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7):1057 (2004), и McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1:433 (2002)); боль и воспаление (Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3):369 (2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10):1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5:76 (2004), Miao et al., Neuroscience 123:777 (2004)); депрессия и страх (Shytle et al., Mol. Psychiatry 7:525 (2002), Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66:675 (2004), Shytle et al., Depress. Anxiety 16:89 (2002)); нейродегенерация (O'Neill et al. Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1:399 (2002), Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306:772 (2003), Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309:16 (2004)); болезнь Паркинсона (Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66:565 (2001)); зависимость (Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63:89 (2002), Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22):4889 (2005)); ожирение (Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3:899 (2003)) и синдром Туретта (Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4):457 (2004), Young et al., Clin. Ther. 23(4):532 (2001); каждая из них включается сюда в виде ссылки по отношению к данной концепции.

Ограничение по использованию некоторых никотиновых соединений заключается в том, что оно связано с различными нежелательными побочными воздействиями, например, за счет стимуляции мышц и ганглионарных рецепторов. Было бы желательно предоставление соединений, композиций и способов предотвращения и/или лечения различных состояний или расстройств (например, расстройств CNS), включая облегчение симптомов этих расстройств, где соединения демонстрируют фармакологическое воздействие на никотиновые рецепторы с преимущественным воздействием (например, на функционирование CNS), но без значительных побочных воздействий, связанных с этим. Кроме того, было бы в высшей степени желательным получение соединений, композиций и способов, которые воздействуют на функции CNS без значительного воздействия на те подтипы рецепторов, которые имеют принципиальную возможность вызывать нежелательные побочные воздействия (например, заметную активность в сердечно-сосудистых активных центрах и в активных центрах скелетных мышц). Настоящее изобретение предусматривает такие соединения, композиции и способы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение включает соединение формулы 1:

или его фармацевтически приемлемую соль;

где изображенная пунктирной линией связь обозначает либо одинарную, либо двойную связь;

n равно 0 или 1;

X представляет собой -OR^I, -NR^IIR^III, -NR^IIOR^III или -R^IV, когда n равно 0, и

X представляет собой -NR^IIR^III, -NR^IIOR^III или -R^IV, когда n равно 1;

где каждый из R^I и R^IV по отдельности представляет собой алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, гетероарил, замещенный арил, замещенный гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, замещенный арилалкил или замещенный гетероарилалкил;

каждый из R^II и R^III по отдельности представляет собой водород, алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкенил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, гетероарил, замещенный арил, замещенный гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, замещенный арилалкил или замещенный гетероарилалкил;

или R^II и R^III вместе могут быть объединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием трех-восьмичленного кольца;

где термин «замещенный» относится к наличию одного или нескольких остатков алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, гетероциклила, арила, гетероарила, галогена, -OR', -NR^aR^b, галогеналкила, -CN, -NO₂, -C=CR^a, -SR^a, -N₃, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)R^b, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -OC(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)OR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, или -NR^aSO₂R^b, где каждый из R^a и R^b по отдельности представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или арилалкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения по настоящему изобретению в выделенной форме.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, где n равно 0. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -OR^I и R^I представляет собой алкил, алкил, замещенный галогеном, циклоалкил или гетероциклил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или арилалкил. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -NR^IIR^III, R^II представляет собой водород или алкил и R^III представляет собой водород, алкил, алкил, замещенный галогеном, алкил, замещенный NH₂, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил, замещенный галогеном, гетероарил или арилалкил. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -NR^IIOR^III, R^II представляет собой водород или алкил и R^III представляет собой алкил. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -R^IV и R^IV представляет собой алкил, алкил, замещенный галогеном, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил, замещенный галогеном, гетероарил или гетероарил, замещенный галогеном, циано или алкилом.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, где n равно 1. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -OR^I и R^I представляет собой алкил, алкил, замещенный галогеном, циклоалкил или гетероциклил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или арилалкил. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -NR^IIR^III, R^II представляет собой водород или алкил и R^III представляет собой водород, алкил, алкил, замещенный галогеном, алкил, замещенный алкокси, алкил, замещенный NH₂, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арил, замещенный галогеном, гетероарил или арилалкил. Дополнительный вариант осуществления включает соединение, где X представляет собой -R^IV и R^IV представляет собой алкил, алкил, замещенный галогеном, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил, замещенный галогеном, гетероарил или гетероарил, замещенный галогеном, циано или алкилом.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает применение соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения расстройств центральной нервной системы.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает способ лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, включающий введение соединения по настоящему изобретению. Дополнительный вариант осуществления включает способ, где расстройство выбирают из группы, состоящей из возрастного ослабления памяти, легкого ослабления когнитивной функции, предстарческой деменции, ранней болезни Альцгеймера, старческой деменции, слабоумия типа Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, инсульта, комплекса слабоумия при СПИДе, расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, дислексии, шизофрении, шизофреноформного расстройства и шизоаффективного расстройства.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, наполнителей, или инертных носителей. Дополнительный вариант осуществления включает фармацевтическую композицию для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, выбранное из:

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-фтор-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-бром-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-метокси-1-этанон,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-изопропокси-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-1-пропанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-1-бутанона,

транс-1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-бутен-1-она,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-метил-1-пропанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2,2-диметил-1-пропанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-1-пентанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-2-метил-1-бутанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-3-метил-1-бутанона,

1-(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)-3,3-диметил-1-бутанона,

циклопропил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

циклобутил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

циклопентил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

циклогексил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

тетрагидропиран-4-ил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

4-фторфенил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

фуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

фуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.0]окт-6-ен-7-ил)метанона,

3-бромфуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

3-цианофуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

5-метил-2-фуранил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

пиридин-4-ил(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

(2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил)(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)метанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-фтор-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-бром-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-метокси-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-изопропокси-1-этанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-1-пропанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-1-бутанона,

транс-1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-бутен-1-она,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-метил-1-пропанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2,2-диметил-1-пропанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-1-пентанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-2-метил-1-бутанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-3-метил-1-бутанона,

1-(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-3,3-диметил-1-бутанона,

циклопропил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

циклобутил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

циклопентил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

циклогексил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

тетрагидропиран-4-ил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

4-фторфенил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

фуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

3-бромфуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

3-цианофуран-2-ил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

5-метил-2-фуранил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

пиридин-4-ил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

метил 3-азабицикло[3.3.0]окт-6-ен-7-карбоксилата,

этил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

изопропил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

2,2-диметилпропил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

2-фторэтил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

1-фторпроп-2-ил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

циклопропилметил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

циклобутил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

циклопентил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

циклогексил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

пент-4-ен-2-ил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

пент-4-ин-2-ил 3-азабицикло[3.3.0.]октан-7-карбоксилата,

циклопент-3-ен-1-ил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

(тетрагидрофуран-3-ил)метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

тетрагидрофуран-3-ил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

тетрагидропиран-4-ил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

(фуран-3-ил)метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

бензил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилата,

3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-аллил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-(2-фуранилметил)-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-метил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-этил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N,N-диметил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N,N-диметил-3-азабицикло[3.3.0]окт-6-ен-7-карбоксамида,

N-изопропил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-циклопропил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-циклобутил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-циклопентил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-метил-N-метокси-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-метил-N-метокси-3-азабицикло[3.3.0]окт-6-ен-7-карбоксамида,

N-метил-N-пропаргил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-фенил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-(4-фторфенил)-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-(пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

N-бензил-3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксамида,

(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)(2,3,6-тригидро-пиридин-1-ил)метанона,

(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)(2,6-метил-морфолин-1-ил)метанона,

(3-азабицикло[3.3.0]окт-6-ен-7-ил)(2,6-диметилморфолин-1-ил)метанона,

(3-азабицикло[3.3.0]окт-7-ил)(1-оксазинан-2-ил)метанона,

3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-этил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N,N-диметил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-изопропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-циклопропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-циклобутил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-циклопентил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-метил-N-метокси-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-метил-N-пропаргил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-фенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(4-фторфенил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(2-аминоэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-трет-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-пропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-аллил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(2-фторфенил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-втор-бутил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(циклопропилметил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.3,1]нонан-7-карбоксамида,

N-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(3-фторпропил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

N-(3-циклопентенил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамида,

(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)(2,3,6-тригидро-пиридин-1-ил)метанона,

(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)(2,6-метил-морфолин-1-ил)метанона,

(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)(1-оксазинан-2-ил)метанона,

4-морфолинил(3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)метанона,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в выделенной форме.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает способ лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, включающий введение соединений, выбранных из указанных выше. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает способ лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, включающий введение соли выбранного соединения. В таких вариантах осуществления, другой вариант осуществления включает способ, где расстройство выбирают из группы, состоящей из возрастного ослабления памяти, легкого ослабления когнитивной функции, предстарческой деменции, ранней болезни Альцгеймера, старческой деменции, деменции типа Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, инсульта, комплекса слабоумия при СПИДе, расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, дислексии, шизофрении, дефицита когнитивной функции при шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, шизофреноформного расстройства и шизоаффективного расстройства. В другом варианте осуществления, расстройство выбирают из группы, состоящей из деменции типа Альцгеймера от легкой до средней степени, расстройства дефицита внимания, легкого ослабления когнитивной функции и возрастного ослабления памяти.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, представляющее собой метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат, в виде фармацевтически приемлемой соли.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединение, представляющее собой N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение включает все сочетания аспектов и вариантов осуществления.

Настоящее изобретение относится к амидным соединениям, которые могут образовываться из определенных гетероарилкарбоновых кислот и определенных диазабициклоалканов. Эти амидные соединения (гетероарилкарбоксамиды) связываются с высоким сродством с нейронными никотиновыми рецепторами подтипа α4β2, принадлежащими к центральной нервной системе (CNS), и демонстрируют селективность по отношению к подтипу α4β2 по сравнению с подтипом α7 NNR, также принадлежащими к CNS.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям, полученным из этих амидных соединений, и к их фармацевтическим композициям, которые могут использоваться для лечения и/или предотвращения разнообразных состояний или расстройств, в частности расстройств, характеризующихся дисфункцией никотиновой холинергической нейротрансмиссией или дегенерацией никотиновых холинергических нейронов.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения или предотвращения расстройств, таких как расстройства CNS, а также к лечению определенных состояний, а именно, к облегчению боли и воспаления. Способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений, включая соли, или фармацевтических композиций, содержащих такие соединения. Кроме того, предусматривается способ лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из возрастного ослабления памяти, легкого ослабления когнитивной функции, предстарческой деменции, ранней болезни Альцгеймера, старческой деменции, слабоумия типа Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, инсульта, комплекса слабоумия при СПИДе, расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, шизофреноформного расстройства и шизоаффективного расстройства. Кроме того, предусматривается еще способ лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из лечения деменции типа Альцгеймера, от легкой до средней степени, расстройства дефицита внимания, легкого ослабления когнитивной функции, возрастного ослабления памяти и когнитивной дисфункции при шизофрении.

Фармацевтические композиции содержат соединение по настоящему изобретению, которое, когда используется в эффективных количествах, взаимодействует с релевантными активными центрами никотиновых рецепторов субъекта, и, следовательно, действует в качестве терапевтического агента для лечения и предотвращения разнообразных состояний и расстройств. Фармацевтические композиции обеспечивают полезное терапевтическое воздействие на индивидуумов, страдающих от таких расстройств и демонстрирующих клинические проявления таких расстройств, при этом соединения в таких композициях, когда их используют в эффективных количествах, могут (i) демонстрировать никотиновое фармакологическое воздействие на релевантные активные центры никотиновых рецепторов (например, действовать как фармакологические агонисты для активирования никотиновых рецепторов) и/или (ii) вызывать секрецию нейротрансмиттеров, и следовательно, предотвращать и ослаблять симптомы, вызываемые этими заболеваниями. В дополнение к этому, соединения потенциально способны (i) увеличивать количества никотиновых холинергических рецепторов мозга пациента, (ii) проявлять нейропротекторные воздействия, и/или (iii) когда они используются в эффективных количествах, не вызывать заметных отрицательных побочных воздействий (например, значительного увеличения давления крови и ускорения сердечного ритма, значительного отрицательного воздействия на желудочно-кишечный тракт и значительного воздействия на скелетные мышцы).

Упомянутые выше и другие аспекты настоящего изобретения поясняются подробно в подробном описании и примерах, приведенных ниже.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты исследования распознавания новых объектов у крыс, которым вводили перорально соединение A, метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат. Результаты показаны как функция коэффициента распознавания (%) в зависимости от дозы (мг/кг).

Фиг.2 представляет собой график, показывающий результаты исследования распознавания новых объектов у крыс, которым вводили перорально соединение B, N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид. Результаты показаны как функция коэффициента распознавания (%) в зависимости от дозы (мг/кг).

Подробное описание

Селективные к подтипу соединения, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы получения соединений и способы лечения и/или предотвращения с использованием соединения, описаны подробно ниже.

Следующие определения предназначены для пояснения, но не для ограничения определяемых терминов. Если термин, используемый здесь, не является конкретно определенным, такой термин не должен считаться неопределенным. Скорее, эти термины используются в пределах их принятых значений.

Как здесь используется, термин "алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему один-двенадцать атомов углерода, предпочтительно, один-шесть, которые могут быть необязательно замещенными, как здесь дополнительно описывается, при этом допускаются различные уровни замещения. Примеры "алкила", как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил.

Как используется в этом описании, предпочтительное количество атомов, таких как атомы углерода, будет представлено, например, фразой "C_x-C_y алкил", которая относится к алкильной группе, как здесь определено, содержащей указанное количество атомов углерода. Сходная терминология будет применяться для других предпочтительных терминов, а также диапазонов. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает так называемые 'низшие' алкильные цепи из одного-шести атомов углерода. Таким образом, C₁-C₆ алкил представляет собой низшую алкильную цепь, как описано выше.

Как здесь используется, термин "алкенил" относится к алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему два-двенадцать атомов углерода, предпочтительно, два-шесть, и содержащему одну или несколько двойных связей углерод-углерод, который может быть необязательно замещенным, как здесь дополнительно описывается, при этом допускаются различные уровни замещения. Примеры "алкенила", как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, этенил, пропенил, бутенил и тому подобное.

Как здесь используется, термин "алкинил" относится к алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью, имеющему два-двенадцать атомов углерода, предпочтительно, два-шесть, и содержащему одну или несколько тройных связей углерод-углерод, который может быть необязательно замещенным, как здесь дополнительно описывается, при этом допускаются различные уровни замещения. Примеры "алкинила", как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, винил, аллил и пропаргил.

Как здесь используется, термин "циклоалкил" относится к частично или полностью насыщенному, необязательно замещенному, неароматическому, трех-двенадцатичленному, моноциклическому, бициклическому или соединенному мостиками углеводородному кольцу, при этом допускаются различные уровни замещения. Примерные "циклоалкильные" группы, как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, а также кольца, содержащие один или несколько уровней ненасыщенности, но недостаточных для образования ароматических соединений, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Как здесь используется, термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к необязательно замещенной моно- или полициклической кольцевой системе, необязательно содержащей один или несколько уровней ненасыщенности, а также содержащей один или несколько гетероатомов, которые могут быть необязательно замещенными, как здесь дополнительно описывается, при этом допускаются различные уровни замещения. Примеры гетероатомов включают атомы азота, кислорода или серы, включая N-оксиды, оксиды серы и диоксиды. Предпочтительно, кольцо является трех-двенадцатичленным и является либо полностью насыщенным, либо имеет один или несколько уровней ненасыщенности. Такие кольца могут быть необязательно конденсированными с одним или несколькими другими гетероциклильными кольцами (с кольцом) или с циклоалкильным кольцом (кольцами). Примеры "гетероциклильных" групп, как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, оксазинанил, пиперизинил, тетрагидротиопиранил и тетрагидротиофенил.

Как здесь используется, термин "арил" относится к одновалентному бензольному кольцу или к конденсированной бензольной кольцевой системе, которая может быть необязательно замещенной, как здесь дополнительно описывается, при этом допускаются различные уровни замещения. Примеры "арильных" групп, как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, антрацен и фенантрен. Предпочтительно, арил представляет собой фенил или нафтил.

Как здесь используется, конденсированная бензольная кольцевая система, охватываемая термином "арил", включает конденсированные полициклические углеводороды, а именно такие, где циклический углеводород с количеством некумулятивных двойных связей, меньшим, чем максимальное, например, где насыщенное углеводородное кольцо (циклоалкил, такой как циклопентильное кольцо) является конденсированным с ароматическим кольцом (арил, такие как бензол кольцо), с образованием, например, таких групп, как инданил и аценафталенил, а также включает такие группы, в качестве неограничивающих примеров, как дигидронафталин и гексагидроциклопентациклооктен.

Как здесь используется, термин "арилалкил" относится к "арильной" группе, как здесь определено, присоединенной через двухвалентный алкиленовый мостик. В качестве одного из примеров, термин включает бензил.

Как здесь используется, термин "гетероарил" относится к моноциклическому пяти-семичленному ароматическому кольцу или к конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей два таких ароматических кольца, которые могут быть необязательно замещенными, как здесь дополнительно описывается, при этом допускаются различные уровни замещения. Эти гетероарильные кольца содержат один или несколько атомов азота, серы и/или кислорода, где N-оксиды, оксиды серы и диоксиды являются допустимыми заменителями гетероатомов. Примеры "гетероарильных" групп, как здесь используется, включают, но не ограничиваясь этим, фуранил, тиофенил или тиенил, пирролил, имидазолил, паразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индолил, индолинил, индазол, бензимидизолил, индолизинил, имидазопиридинил, пуринил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил.

В настоящем описании, если не утверждается иного, термины "гало" и "галоген" могут представлять собой фтор, йод, хлор или бром.

Как будет понятно из описания, количество и природа заместителей в кольце в соединениях по настоящему изобретению будет выбираться так, чтобы предотвратить стерически нежелательные сочетания.

Наименования определенных соединений по настоящему изобретению генерируются с помощью компьютерного программного обеспечения (ACDLabs 8.0/Name(IUPAC)).

Примеры соответствующих фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли присоединения органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли с кислой аминокислотой, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль аммония; соли органических оснований, такие как триметиламиновая соль, триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, дициклогексиламиновая соль и N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль; и соли основных аминокислот, такие как лизиновая соль и аргининовая соль. Соли могут в некоторых случаях представлять собой гидраты или этанольные сольваты. Репрезентативные соли получают, как описано в патентах США № 5597919, Dull et al., 5616716, Dull et al., и 5663356, Ruecroft, et al.

Как будет понятно специалисту в данной области, соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например, гидратированной, а также в несольватированных формах. Кроме того, соединения могут существовать как кристаллы, полученные с помощью совместной кристаллизации. Настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Во избежание сомнений, настоящее изобретение относится к любой солевой форме, как рассмотрено выше, и в явном виде, к любому из конкретных соединений, рассмотренных здесь, в форме любой из солей, рассмотренных выше. В дополнение к этому, как отмечено, настоящее изобретение включает сольваты соединений, описанных здесь, включая такие сочетания, как сольваты солей. Как отмечено, соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например, гидратированной, а также в несольватированной форме и настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Как здесь описано, настоящее изобретение включает соединение по настоящему изобретению в выделенной форме. Как здесь используется, фраза "в выделенной форме" предусматривает, что соединение по существу не содержит других соединений, включая побочные продукты, примеси и реагенты синтеза. Как здесь используется, фраза "по существу не содержит" должна интерпретироваться как очищенный приблизительно на 95% от таких описываемых других компонентов.

Как здесь используется, "агонист" представляет собой вещество, которое стимулирует его связывание с партнером, как правило, с рецептором. Стимулирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным в литературе из настоящего обсуждения, что происходит сравнение с фактором или веществом, которые приняты как "агонист" или "антагонист" для конкретного партнера по связыванию при сходных по существу обстоятельствах, как понятно специалистам в данной области. Стимулирование может быть определено по отношению к увеличению конкретного воздействия или функции, которое вызывается посредством взаимодействия агониста или частичного агониста с партнером по связыванию и может включать аллостерические воздействия.

Как здесь используется, "антагонист" представляет собой вещество, которое ингибирует действие своего партнера по связыванию, как правило, рецептор. Ингибирование определяется в контексте конкретного анализа или может быть очевидным из литературы из настоящего описания, что происходит сравнение с фактором или веществом, которое принято в качестве "агониста" или "антагониста" для конкретного партнера по связыванию по существу при сходных обстоятельствах, как очевидно специалистам в данной области. Ингибирование может быть определено по отношению к уменьшению конкретного воздействия или функции, которая вызывается посредством взаимодействия антагониста с партнером по связыванию, и может включать аллостерические воздействия.

Как здесь используется, "частичный агонист" представляет собой вещество, которое обеспечивает уровень стимулирования своего партнера по связыванию, который является промежуточным между уровнями полного или абсолютного антагониста и агониста, определенными с помощью любых принятых стандартов для активности агониста. Будет видно, что стимулирование, а следовательно, ингибирование определяется по существу для любого вещества или категории веществ, которые должны определяться как агонисты, антагонисты или частичные агонисты.

Как здесь используется, "собственная активность" или "эффективность" относится к некоторой мере биологической эффективности комплекса с партнером по связыванию. Относительно фармакологии рецептора, контекст, в котором должна определяться исходная активность или эффективность, будет зависеть от контекста комплекса с партнером по связыванию (например, рецептор/лиганд) и рассмотрения активности, важной для конкретного биологического результата. Например, в некоторых обстоятельствах, исходная активность может изменяться в зависимости от конкретной вовлеченной системы вторичных мессенджеров. См. Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol. Sci. 14(7):270-5 (1993). Когда такие контекстуально специфичные оценки важны и как именно они могут быть важны в контексте настоящего изобретения, будет очевидно специалисту в данной области.

Как здесь используется, модулирование рецептора включает агонизм, частичный агонизм, антагонизм, частичный антагонизм или обратный агонизм рецептора.

Как здесь используется, нейротрансмиттеры, высвобождение которых опосредуется соединениями, описанными здесь, включают, но не ограничиваясь этим, ацетилхолин, допамин, норепинефрин, серотонин и глутамат, и соединения, описанные здесь, функционируют как модуляторы для подтипа α4β2 NNR CNS.

Как будет понятно специалистам в данной области, соединения по настоящему изобретению являются хиральными. Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы (например, энантиомерные или диастереомерные формы) таких соединений и их смеси. Таким образом, рамки настоящего изобретения включают смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Также включенными в рамки настоящего изобретения являются индивидуальные изомеры соединений, представленные формулами по настоящему изобретению, а также любые полностью или частично уравновешенные их смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений, представленных формулами выше, как смеси с их изомерами, в которых один или несколько хиральных центров инвертированы.

Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают те, которые конкретно иллюстрируются и идентифицируются. Во избежание сомнений, настоящее изобретение относится к любому из конкретных соединений, описанных здесь.

Получение соединения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с испол