Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм

Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины и химии. Более конкретно настоящее изобретение относится к N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамиду, его тартрату, а также его полиморфам, их синтезу и применениям.

Предшествующий уровень техники

В WO 01/66521 описаны N-азациклоалкил-N-аралкилкарбамиды и амиды карбоновых кислот, которые являются новым классом соединений, эффективных при ингибировании активности моноаминовых рецепторов, включая рецептор серотонина подкласса 5-HT2A. WO 01/66521. Примеры болезненных состояний, при которых могут применяться такие соединения, включают, не ограничиваясь перечисленными, нейропсихиатрические заболевания, такие как шизофрения и родственные идиопатические психозы, депрессию, тревожные состояния, расстройства сна, расстройства аппетита, аффективные расстройства, такие как глубокая депрессия, биполярное расстройство, депрессию с психотическими признаками и синдром Туретта. Другими примерами полезного применения могут являться лечение психозов, вызванных лекарственными средствами, и побочных эффектов болезни Паркинсона, а также психозов, являющихся следствием нейродегенеративных расстройств, таких как болезни Альцгеймера и Хантингтона, гипертензии, мигрени, спазма сосудов, ишемии, и, во-первых, лечение, а, во-вторых, профилактика различных тромботических состояний, включая инфаркт миокарда, тромботический или ишемический удар, идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и заболевание периферических сосудов.

Сущность изобретения

Один из вариантов осуществления, раскрытый в настоящем описании, включает способ получения соединения формулы (I):

который включает взаимодействие (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина формулы (II)

с 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианатом формулы (III)

В некоторых вариантах осуществления применяется от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,1 эквивалента (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина на эквивалент 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианата. Некоторые варианты осуществления, кроме того, включают выделение соединения формулы (I) после реакции. В некоторых вариантах осуществления выделение включает добавление солеобразующей кислоты после завершения реакции, выделение полученной соли с помощью удаления растворителя, осаждения или как удаления растворителя, так и осаждения, добавление выделенной соли к двухфазной системе, включающей фазу органического растворителя и фазу водного раствора щелочи, и выделение соединения формулы (I) из фазы органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления солеобразующая кислота выбрана из группы, состоящей из одной или нескольких из следующих кислот: минеральных кислот, моно- или дикарбоновых кислот и сульфоновых кислот. В некоторых вариантах осуществления pH водной фазы выше чем приблизительно 8,5. В одном из вариантов осуществления это значение pH получают добавлением водного раствора гидроксида щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления взаимодействие проводят в присутствии инертного органического растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из одного или нескольких растворителей из числа следующих: алифатические простые эфиры, сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, спирты, лактоны, галогенированные углеводороды и алифатические C₃-C₈ кетоны. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при температуре от приблизительно -30 до приблизительно 60°C.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, которая имеет температуру плавления около 124°C, определенную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10°C/минута.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 13,0, приблизительно 10,9, приблизительно 6,5, приблизительно 4,7, приблизительно 4,3, приблизительно 4,22 и приблизительно 4,00. В одном из вариантов осуществления рентгенограмма кристаллической формы включает пики, соответствующие значениям d в ангстремах, равным приблизительно 13,0, приблизительно 10,9, приблизительно 6,8, приблизительно 6,5, приблизительно 6,2, приблизительно 5,2, приблизительно 4,7, приблизительно 4,5, приблизительно 4,3, приблизительно 4,22, приблизительно 4,00, приблизительно 3,53, приблизительно 3,40, приблизительно 3,28, приблизительно 3,24, приблизительно 3,19, приблизительно 3,08, приблизительно 2,91 и приблизительно 2,72.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу получения описанной выше кристаллической формы, включающему растворение соли соединения формулы (I) в воде:

добавление к водному раствору соли органического апротонного растворителя в количестве, достаточном для растворения соединения формулы (I);

доведение значения pH водного раствора соли до величины, как минимум, приблизительно 8,5 путем добавления основания;

удаление части органического апротонного растворителя;

охлаждение оставшегося раствора в органическом апротонном растворителе до температуры ниже 15°C и

выделение образовавшегося осадка.

В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы (I) является гемитартратом. Некоторые варианты осуществления дополнительно включают экстракцию водного раствора органическим растворителем и сбор всех органических фаз до удаления части органического растворителя. В одном из вариантов осуществления органический растворитель выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких растворителей из числа следующих: углеводороды, галогенированные углеводороды, сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, спирты, лактоны, простые эфиры и алифатические C₄-C₈ кетоны.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученного способом, который включает растворение гемитартрата соединения формулы (I) в воде:

добавление к водному раствору соли органического апротонного растворителя в количестве, достаточном для растворения соединения формулы (I), доведение значения pH водного раствора соли до величины, как минимум, приблизительно 8,5 добавлением основания, экстракцию водного раствора органическим растворителем и сбор всех органических фаз, удаление части органического апротонного растворителя, охлаждение оставшегося органического апротонного растворителя до температуры ниже 15°C и выделение образовавшегося осадка.

Другим вариантом осуществления, раскрытым в настоящем описании, является гемитартрат N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы (IV)

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу получения гемитартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, включающему проведение реакции синтеза соединения формулы (I), как описано выше, добавление винной кислоты после этой реакции и выделение образовавшегося гемитартрата. В одном из вариантов осуществления выделение включает осаждение гемитартрата с помощью охлаждения, удаления растворителя, добавления жидкости, не являющейся растворителем, или выделение проводится путем комбинации этих способов.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме гемитартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 18,6, приблизительно 16,7, приблизительно 10,2, приблизительно 6,2, приблизительно 6,1, приблизительно 4,63, приблизительно 4,49, приблизительно 4,44 и приблизительно 3,96. В одном из вариантов осуществления рентгенограмма включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 18,6, приблизительно 16,7, приблизительно 10,2, приблизительно 8,2, приблизительно 7,7, приблизительно 7,4, приблизительно 6,5, приблизительно 6,2, приблизительно 6,1, приблизительно 5,86, приблизительно 5,14, приблизительно 5,03, приблизительно 4,78, приблизительно 4,69, приблизительно 4,63, приблизительно 4,49, приблизительно 4,44, приблизительно 4,35, приблизительно 4,10, приблизительно 3,96 и приблизительно 3,66.

В одном из вариантов осуществления указанную выше кристаллическую форму получают растворением соединения формулы IV в этаноле или смеси этанола и изопропанола:

охлаждением раствора до температуры менее чем приблизительно 20°C и выделением образовавшегося твердого осадка. В одном из вариантов осуществления скорость охлаждения на стадии охлаждения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 3°C/минуту.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученной способом, который включает растворение соединения формулы (IV) в этаноле или смеси этанола и изопропанола при температуре от приблизительно 55 до приблизительно 90°C:

охлаждение полученного раствора до температуры ниже приблизительно 20°C со скоростью от приблизительно 0,1 до приблизительно 3°C/минуту и выделение полученного твердого вещества.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 17,4, приблизительно 10,2, приблизительно 5,91, приблизительно 4,50, приблизительно 4,37 и приблизительно 3,87. В одном из вариантов осуществления рентгенограмма на порошке включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 17,4, приблизительно 10,2, приблизительно 8,8, приблизительно 6,4, приблизительно 5,91, приблизительно 5,46, приблизительно 4,99, приблизительно 4,90, приблизительно 4,62, приблизительно 4,50, приблизительно 4,37, приблизительно 4,20, приблизительно 3,87, приблизительно 3,73, приблизительно 3,58, приблизительно 3,42 и приблизительно 2,90.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, рентгенограмма на порошке которой включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 12,0, приблизительно 10,7, приблизительно 5,86, приблизительно 4,84, приблизительно 4,70, приблизительно 4,57 и приблизительно 3,77, далее по тексту именуемой формой C. В одном из вариантов осуществления рентгенограмма на порошке включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах приблизительно 12,0, приблизительно 10,7, приблизительно 7,4, приблизительно 6,9, приблизительно 6,6, приблизительно 6,2, приблизительно 5,86, приблизительно 5,53, приблизительно 5,28, приблизительно 5,16, приблизительно 4,84, приблизительно 4,70, приблизительно 4,57, приблизительно 4,38, приблизительно 4,09, приблизительно 3,94, приблизительно 3,77, приблизительно 3,71, приблизительно 3,49, приблизительно 3,46, приблизительно 3,25, приблизительно 3,08 и приблизительно 2,93.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу получения описанных выше кристаллических форм, который включает суспендирование твердой формы соединения формулы (IV) в апротонном растворителе:

и перемешивание суспензии в ходе добавления затравок кристаллов кристаллической формы C, описанной в настоящей заявке. В одном из вариантов осуществления температура растворителя на стадии суспендирования находится в пределах от приблизительно 30 до приблизительно 100°C. В одном из вариантов осуществления апротонный растворитель выбран из группы, включающей один или несколько растворителей из числа следующих: алифатические или циклические простые эфиры, сложные эфиры карбоновых кислот, лактоны, алканы и алифатические C₃-C₈ кетоны. В одном из вариантов осуществления внесение затравок проводят при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80°C. Один из вариантов осуществления, кроме того, включает охлаждение суспензии со скоростью от приблизительно 0,1 до приблизительно 1°C/минуту. В одном из вариантов осуществления суспензию охлаждают приблизительно до комнатной температуры.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу получения описанных выше кристаллических форм, который включает суспендирование кристаллической формы тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида или смесей кристаллических форм тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в полярном и апротонном растворителе при температурах от приблизительно 30 до приблизительно 70°C, перемешивание полученной суспензии при внесении затравок кристаллов кристаллической формы C, описанной в настоящей заявке, и выделение кристаллического твердого вещества из суспензии.

Еще один вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу получения описанных выше кристаллических форм, который включает растворение тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 70°C, перемешивание полученного раствора при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 70°C при добавлении затравок кристаллов кристаллической формы C, охлаждение полученной суспензии со скоростью от приблизительно 5 до приблизительно 15°C в час до температуры от приблизительно -20°C до приблизительно комнатной температуры и выделение твердых кристаллов из суспензии. В одном из вариантов осуществления растворителем является тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких растворителей из числа ацетона, этанола, изопропанола, дихлорметана, 1,4-диоксана и ацетонитрила.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученной способом, который включает суспендирование кристаллической формы тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида или смесей кристаллических форм тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в полярном и апротонном растворителе при температурах от приблизительно 30 до приблизительно 70°C, перемешивание полученной суспензии при внесении затравок кристаллов кристаллической формы C и выделение кристаллического твердого вещества из суспензии.

Еще один вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, полученной способом, который включает растворение тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида в тетрагидрофуране или ацетоне при температурах от приблизительно 0 до приблизительно 70°C, перемешивание полученного раствора при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 70°C при внесении затравок кристаллов кристаллической формы C, охлаждение полученной суспензии со скоростью от приблизительно 5 до приблизительно 15°C в час до температуры от приблизительно -20°C до приблизительно комнатной температуры и выделение твердого кристаллического вещества из суспензии.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, включающей от приблизительно 0% до приблизительно 6,6% изопропанола или этанола, рентгенограмма на порошке которой содержит пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 17,2, приблизительно 16,0, приблизительно 6,1, приблизительно 4,64, приблизительно 4,54 и приблизительно 4,37. В одном из вариантов осуществления рентгенограмма на порошке включает пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 17,2, приблизительно 16,0, приблизительно 10,7, приблизительно 9,8, приблизительно 6,6, приблизительно 6,1, приблизительно 6,00, приблизительно 5,73, приблизительно 5,33, приблизительно 5,17, приблизительно 4,91, приблизительно 4,64, приблизительно 4,54, приблизительно 4,37, приблизительно 4,10, приблизительно 3,91, приблизительно 3,84, приблизительно 3,67, приблизительно 3,55, приблизительно 3,42, приблизительно 3,32, приблизительно 3,13 и приблизительно 3,06.

Еще один вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, включающей приблизительно 5% трет-бутилметилового эфира, рентгенограмма на порошке которой содержит пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 17,3, приблизительно 16,2, приблизительно 10,6, приблизительно 9,8, приблизительно 8,1, приблизительно 7,5, приблизительно 6,6, приблизительно 6,0, приблизительно 5,28, приблизительно 5,09, приблизительно 4,90, приблизительно 4,72, приблизительно 4,51, приблизительно 4,39, приблизительно 4,26, приблизительно 4,04, приблизительно 3,86, приблизительно 3,70, приблизительно 3,54, приблизительно 3,48 и приблизительно 3,02.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к кристаллической форме тартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, включающей приблизительно 3% тетрагидрофурана, рентгенограмма на порошке которой содержит пики, соответствующие величинам d в ангстремах, равным приблизительно 19,0, приблизительно 16,0, приблизительно 13,0, приблизительно 7,8, приблизительно 6,4, приблизительно 6,2, приблизительно 5,74, приблизительно 5,29, приблизительно 5,04, приблизительно 4,83, приблизительно 4,62, приблизительно 4,50, приблизительно 4,34, приблизительно 4,24, приблизительно 4,05, приблизительно 3,89, приблизительно 3,76, приблизительно 3,58 и приблизительно 3,27.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (IV), а также фармацевтически приемлемый носитель или носитель или разбавитель:

Еще один вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к фармацевтическим композициям, которые содержат любую из кристаллических форм, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу доставки соединения формулы (I) реципиенту, включающему введение субъекту соединения формулы (IV):

Еще один вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу ингибирования активности моноаминового рецептора, включающему введение субъекту соединения формулы (IV):

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, относится к способу лечения нейропсихиатрических заболеваний, включающему введение субъекту соединения формулы (IV):

В некоторых вариантах осуществления нейропсихиатрическое заболевание выбрано из группы, состоящей из психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, мании, психотической депрессии, аффективных расстройств, деменции, тревожного состояния, расстройств сна, расстройств аппетита, биполярного расстройства, психоза, вызванного гипертензией, мигрени, спазма сосудов и ишемии, двигательных тиков, тремора, психомоторной заторможенности, брадикинезии и невропатической боли.

Еще один вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, включающему введение субъекту соединения формулы (IV). В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, спиноцеребеллярной атрофии, синдрома Туретта, атаксии Фридрайха, болезни Мачадо-Джозефа, деменции с тельцами Леви, дистонии, прогрессирующего супрануклеарного паралича и лобно-височной деменции.

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу лечения дискинезии, связанной с допаминергической терапией, включающему введение субъекту соединения формулы (IV).

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу лечения дистонии, миоклонуса или тремора, связанных с допаминергической терапией, включающему введение субъекту соединения формулы (IV).

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу лечения тромботического состояния, включающему введение субъекту соединения формулы (IV). В некоторых вариантах осуществления тромботическое состояние выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, тромботического или ишемического удара, идиопатической и тромботической тромбоцитопенической пурпуры, заболеваний периферических сосудов и болезни Рейно.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы Y соединения формулы I в виде свободного основания.

Фиг.2 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы A соединения формулы IV.

Фиг.3 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы B соединения формулы IV.

Фиг.4 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы C соединения формулы IV.

Фиг.5 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы D соединения формулы IV.

Фиг.6 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы E соединения формулы IV.

Фиг.7 представляет собой рентгенограмму на порошке кристаллической формы F соединения формулы IV.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления изобретения

Одним полезным N-азациклоалкил-N-аралкилкарбамидом является N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамид формулы (I):

Синтез N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида

Один из вариантов осуществления представляет собой способ синтеза соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (II), т.е. (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина

с соединением формулы (III) т.е. 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианатом

В одном из вариантов осуществления применяют от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,1 эквивалента (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина на эквивалент 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианата. В некоторых вариантах осуществления образовавшееся соединение формулы (I) выделяют из реакционной смеси. В одном из вариантов осуществления после завершения реакции добавляют солеобразующую кислоту. Полученную соль можно выделить с помощью удаления растворителя, осаждения или путем как удаления растворителя, так и осаждения с последующим получением соединения формулы (I) в форме свободного основания при действии водного раствора щелочи, путем растворения в органическом растворителе двухфазной системы и выделения соединения формулы (I) из органического раствора. В предпочтительном варианте осуществления в этой реакции применяют 1,0 эквивалент (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина на эквивалент 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианата. Реакцию можно проводить в присутствии кислот Льюиса в качестве катализаторов, таких как соли металлов или более предпочтительно алкоголяты металлов. Отдельными примерами являются MgCl₂, FeCl₂, FeCl₃, FeBr₂, Fe(SO₄)₂, NiCl₂, BCl₃, AlCl₃, BBr₃, TiCl₄, TiBr₄, ZrCl₄, BCl₃, Al(O-C₁-C₄-алкил)₃ и Ti(O-C₁-C₄-алкил)₃. Количество катализатора может составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 5 мас.% и предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 3 мас.% по отношению к массе соединения формулы (II).

Взаимодействие предпочтительно проводят в инертных органических растворителях, таких как простые алифатические эфиры (например, диэтиловый эфир, метилпропиловый эфир, дибутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран или диоксан), сложные эфиры алифатических карбоновых кислот или спиртов (например, C₂-C₄ алкиловые эфиры уксусной кислоты), лактоны (например, валеролактон), галогенированные углеводороды (например, ди- или трихлорметан, тетрахлорэтан) или алифатические C₃-C₈ кетоны (например, ацетон, метилпропилкетон, диэтилкетон или метил изо- или трет-бутилкетон).

Температура реакции предпочтительно находится в пределах от приблизительно -30 до приблизительно 60°C и более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30°C. Временем реакции можно управлять путем наблюдения за расходованием соединений формулы (II) или формулы (III), либо оперативно анализируя ход процесса, либо отбирая образцы и анализируя их автономно.

Выделение соединения формулы (I) может осуществляться любым подходящим способом, включая удаление растворителя отгонкой из реакционной смеси при пониженном давлении и более низких температурах, как, например, приблизительно до 100°C, предпочтительно приблизительно до 80°C. Выделение также может проходить путем частичного удаления растворителя для повышения концентрации, отделения загрязнений фильтрованием, осаждения твердого соединения формулы (I) либо за счет дальнейшего концентрирования, либо за счет добавления жидкости, не являющейся растворителем, как, например, алифатических углеводородов (например, пентана, гексана, гептана, октана, циклогексана, метилциклогексана) или воды, фильтрования твердого вещества и высушивания. Выделенное соединение формулы (I) может быть очищено известными способами, такими как перегонка или хроматографические методики.

Было обнаружено, что удаление загрязнений, таких как образовавшиеся побочные продукты, до выделения является удобным путем получения соединения формулы (I), обладающего высокой чистотой. Далее было обнаружено, что очистка может быть значительно улучшена путем получения солей карбамида, которые можно осаждать в виде кристаллических соединений и перекристаллизовывать из растворителей для удаления загрязнений. Затем карбамид формулы (I) получают в виде свободного основания с помощью растворения этой соли в воде, добавления основания и экстракции карбамида органическим растворителем. Перед удалением растворителя путем отгонки, необязательно при пониженном давлении, органические растворы могут быть промыты водой и водным раствором хлорида натрия. В этом способе загрязнения могут быть удалены с помощью осаждения или растворения в воде в случае применения двухфазных систем. Если желательно выпадение соли в осадок для более легкого отделения фильтрацией или центрифугированием, может быть осуществлено частичное удаление органического растворителя и добавление нового растворителя. Подходящими растворителями с низкой способностью растворять соли являются апротонные органические растворители, такие как углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, кетоны, эфиры и лактоны карбоновых кислот, ацетонитрил и спирты, включающие не менее 3 атомов углерода.

Солеобразующие кислоты могут быть выбраны из неорганических и органических кислот, таких как минеральные кислоты (HCl, HBr, HI, H₂SO₄), моно- или дикарбоновые кислоты (муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота) или сульфоновые кислоты (метилсульфоновая кислота). Эти кислоты можно добавлять в виде водных растворов в количествах, достаточных для образования твердого или кристаллического осадка. Указанные количества могут меняться от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 эквивалентов по отношению к соединению формулы I, причем это количество зависит главным образом от основности кислоты и ее желаемого избытка для полного и быстрого образования соли.

Соли могут быть растворены в системе, состоящей из воды и неводного смешивающегося органического растворителя, растворяющего соединения формулы (I), который добавлен для того, чтобы растворить высвобождающееся при добавлении основания соединение формулы (I). Подходящие основания включают, не ограничиваясь перечисленным, гидроксиды щелочных металлов, такие как LiOH, NaOH или KOH. В одном из вариантов осуществления значение pH водной фазы превышает приблизительно 8,5. Реакция может завершаться за период времени от нескольких минут до 1 часа. Предпочтительно реакцию останавливают через 5-30 минут. Затем органическую фазу отделяют, необязательно промывают водой и насыщенным раствором соли и/или фильтруют. Желаемый продукт может быть получен с помощью удаления растворителя и высушивания или осаждением с помощью не растворяющей жидкости, фильтрования и высушивания твердого остатка. Соединения формулы (I) получают с высокой чистотой и высокими выходами.

Исходные вещества для описанной выше реакции могут быть получены известными и аналогичными им способами. Конкретно, соединение формулы (II) может быть получено взаимодействием N-метилпиперидин-4-она с 4-фторбензиламином в присутствии гидрида металла, например, согласно следующей схеме:

Соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием 4-гидроксибензальдегида с изобутилгалогенидом (например, изобутилбромидом) с образованием 4-изобутоксибензальдегида, который при действии гидроксиламина может быть превращен в форму альдоксима:

Этот оксим может быть подвергнут каталитическому гидрированию с палладиевым катализатором с образованием соответствующего 4-изобутоксибензиламина, из которого взаимодействием с фосгеном может быть получен изоцианат формулы (III).

Кристаллическая форма N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида (форма Y)

При применении описанного выше способа соединение формулы (I), как правило, образуется в виде в основном аморфного твердого вещества, которое может быть смешано с небольшими количествами кристаллической формы. Неожиданно было обнаружено, что чистая кристаллическая форма может быть получена из солевой формы, такой как гемитартрат, при высвобождении основания в определенных условиях. Эта кристаллизация может быть даже применена для очистки основания путем перекристаллизации солей или перекристаллизации самого основания.

Соответственно, в одном из вариантов осуществления разработана кристаллическая форма N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, которая обладает характерной температурой плавления, равной приблизительно 124°C (температура пика), определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), при скорости нагревания, равной 10°C/минуту, называемая далее по тексту формой Y. Энтальпия плавления формы Y составляет приблизительно 99 Дж/г.

Рентгенограмма на порошке формы Y отражена на фиг.1. Конкретно рентгенограмма на порошке данной формы включает следующие характеристические пики, выраженные в величинах d (Е): 13 (vs), 10,9 (vs), 6,8 (vw), 6,5 (s), 6,2 (w), 5,2 (w), 4,7 (m), 4,5 (w), 4,3 (s), 4,22 (vs), 4,00 (m), 3,53 (vw), 3,40 (vw), 3,28 (w), 3,24 (w), 3,19 (w), 3,08 (w), 2,91 (w) и 2,72 (w). Использованные сокращения в круглых скобках означают следующее: (vs) = очень большая интенсивность, (s) = большая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (w) = слабая интенсивность и (vw) = очень слабая интенсивность. В различных вариантах осуществления форма Y присутствует в твердой форме соединения формулы (I) в количествах не менее приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, причем остальное количество составляют другие кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы.

Форма Y является очень стабильной формой соединения формулы (I) с термодинамической точки зрения. Рентгенограмма и DSC показывают кристаллический характер формы Y, и анализ элементного состава соответствует соединению формулы (I). Кристаллическая форма Y соединения формулы (I) образуется в виде белого порошка.

Соединение формулы (I) растворимо в различных органических растворителях и демонстрирует незначительную растворимость в воде. В противоположность этому соли соединения формулы (I) хорошо растворимы в воде. Эти свойства могут применяться для получения формы Y соединения формулы (I). Например, один способ получения формы Y включает

a) растворение в воде при перемешивании солевой формы соединения формулы (I), предпочтительно гемитартрата;

b) добавление достаточного количества органического апротонного растворителя для растворения образующегося соединения формулы (I);

c) доведение pH водного раствора соли до величины не менее 8,5 добавлением основания;

d) необязательно экстракцию водной фазы органическим растворителем и сбор всех органических фаз;

e) удаление части растворителя и охлаждение оставшегося органического раствора до температуры ниже 15°C;

f) выдерживание при этой температуре с необязательным перемешиванием и

g) отделение осадка фильтрованием, промывание твердого остатка и высушивание его.

Для увеличения выхода маточный раствор можно опять сконцентрировать и охладить. Солеобразующие кислоты могут быть выбраны из неорганических или органических кислот, таких как минеральные кислоты (например, HCl, HBr, HI, H₂SO₄, H₃PO₄), моно- и дикарбоновые кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота), сульфоновые кислоты (например, метилсульфоновая кислота), лимонная кислота, глюкуроновая кислота, яблочная кислота, памовая кислота или этан-1,2-дисульфоновая кислота.

Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол, галогенированные углеводороды, такие как ди- или трихлорметан, тетрахлорэтан, сложные эфиры алифатических карбоновых кислот и спиртов (C₂-C₄ алкиловые эфиры уксусной кислоты) (этилацетат), лактоны (валеролактон), простые эфиры (диэтиловый эфир, метилпропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, диметиловый эфир), алифатические C₄-C₈ кетоны (метилпропилкетон, диэтилкетон или метил изо- или трет-бутилкетон). Значение pH на стадии c) может быть успешно доведено, по крайней мере, до 9,5. Подходящие основания включают, не ограничиваясь перечисленными, водные растворы гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов, таких как LiOH, NaOH, KOH или Ca(OH)₂.

Удаление части растворителя в основном служит для увеличения концентрации органического раствора, так чтобы он содержал от приблизительно 5 до п