Ингибиторы сигма-рецептора

Ингибиторы сигма-рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма (δ)-рецептора, и более конкретно к некоторым производным пиразола, к способам получения таких соединений, к включающим в себя их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении и профилактике, в частности, для лечения психоза.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Поиск новых терапевтических средств в последние годы сильно облегчен лучшим пониманием структуры белков и других биомолекул, ассоциированных с заболеваниями-мишенями. Одним из важнейших классов данных белков является сигма (δ)-рецептор, рецептор клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), который может быть связан с дисфорическими, галлюциногенными и кардиостимулирующими эффектами опиоидов. Из исследований биологии и функции сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецептора могут использоваться в лечении психоза и нарушений движения, таких как дистония и поздняя дискинезия, и моторные нарушения, ассоциированные с хореей Гентингтона, или синдромом Турета, или с болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Имелись сообщения, что известный лиганд сигма-рецептора римказол в клинике характеризуется эффектами лечения психоза (Snyder, S.H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Участки связывания сигма имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, и также к некоторым нарколептикам, таким как галоперидол.

Сигма-рецептор имеет, по меньшей мере, два субтипа, которые могут различаться стереоселективными изомерами данных фармакологически активных лекарственных средств. SKF 10047 имеет наномолярное сродство к участку сигма 1 (δ-1) и имеет микромолярное сродство к участку сигма 2 (δ-2). Галоперидол имеет сходное сродство в отношении обоих субтипов. Эндогенные сигма-лиганды неизвестны, хотя предполагается, что одним из них является прогестерон. Возможные опосредованные сигма-участком эффекты лекарственных средств включают в себя модулирование функции глутаматного рецептора, нейротрансмиттерную реакцию, поведение и распознавание (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). В большей части исследований предполагается, что участки связывания сигма (рецепторы) являются элементами каскада передачи сигнала, находящимися в плазмалемме. Лекарственные средства, о которых сообщается, что они являются селективными сигма-лигандами, оценивали в качестве антипсихотиков (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 1996, 93:8072-8077). Существование сигма-рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах указывает на возможность, что они могут служить в качестве связки между данными тремя системами.

В свете потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма-рецептора большие усилия направлены на поиск избирательных лигандов. Таким образом, предшествующий уровень техники раскрывает различные лиганды сигма-рецептора.

В заявке на выдачу Международного патента WO 91/09594, в общем, описан большой класс лигандов сигма-рецепторов, некоторые из которых представляют собой соединения 4-фенилпиперидина, тетрагидропиридина или пиперазина, имеющие заместитель кольцевого атома N - необязательно замещенный арил или гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси или алкоксиалкил. Термины арил и гетероарил определяются путем указания числа таких заместителей.

В заявке на выдачу Европейского патента EP 0414289 A1, в общем, описан класс производных 1,2,3,4-тетрагидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидина] и 1,4-дигидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидина], замещенных у атома N пиперидина углеводородной группой, с предполагаемой избирательной антагонистической активностью в отношении сигма-рецептора. Термин «углеводород», определенный в указанном патенте, покрывает все возможные неразветвленные, циклические, гетероциклические и другие группы. Однако конкретно описаны только соединения, имеющие бензил, фенэтил, циклоалкилметил, фурил или тиенилметил или низший алкил или алкенил в качестве углеводородных заместителей атома азота пиперидина. Доказано, что данные соединения вытесняют меченный тритием дитолилгуанидин (DTG) с сигма-участков, с константой больше 200 нМ. 1'-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин] указан как особенно предпочтительное соединение.

В публикации Европейского патента EP 0445974 A2, в общем, описаны соответствующие производные спиро[индан-1,4'-пиперидина] и спиро[бензоциклогептен-5,4'-пиперидина]. Опять доказано, что данные соединения лишь вытесняют меченный тритием дитолилгуанидин (DTG) из сигма-участков с константой больше 200 нМ.

Заявка на выдачу Европейского патента EP 0431943 A относится к дальнейшему исключительно широкому классу соединений спиропиперидина, замещенных у атома N и заявленных как применимые в качестве противоаритмических средств и при ослабленной насосной функции сердца. В указанной заявке приводится пример нескольких соединений, большинство из которых содержат оксо- и/или сульфониламино-заместитель в спироциклической кольцевой системе. В остальных соединениях главный компонент имеет другой полярный заместитель, присоединенный к спиро-ядру, и/или они имеют некоторые полярные заместители в заместителе на атоме N пиперидина. Не дано каких-либо предположений или указаний на эффект данных соединений в отношении сигма-рецептора.

В заявках на выдачу патента EP 518805 A и WO 02/102387 описаны лиганды сигма-рецепторов, имеющие пиперидиновые или спиропиперидиновые структуры.

Касательно химической структуры соединений, описанных в настоящей патентной заявке, имеется несколько документов в предпосылках, в которых описаны охарактеризованные производные пиразола, среди прочего, замещенные аминоалкокси-группами в различных положениях пиразольной группы.

В патенте США 4337263 описаны 1-арил-4-арилсульфонил-3-аминопропокси-1H-пиразолы, в которых аминогруппа может состоять из N-циклической группы, такой как группа морфолина, пиперидина или пирролидина. Они применяются в качестве гиполипидемических или гипохолестеролемических средств.

В патенте FR 2301250 описаны соединения, сходные с описанными выше, такими как 1,4-диарил-3-аминоалкоксипиразолы, в которых аминогруппа включает в себя производные пирролидина, пиперидина, гидроксипиперидина, морфолина или пиперазина.

Заявка на выдачу патента US 2003/0144309 относится к пиразолам, замещенным в их 3 положении диметиламиноэтокси-группой и характеризующимся присутствием в их 4 положении пиримидиновой группой. Они используются в качестве ингибиторов активности киназ JNK3, Lck или Src. В заявке на выдачу Международного патента WO 02/092573 описаны замещенные соединения пиразола в качестве ингибиторов SRC и других протеинкиназ.

В заявке на выдачу Международного патента WO 2004/017961 описаны соединения пиразола, в которых 3 положение замещено алкоксигруппой, непосредственно связанной с циклическим амидом, которые применяются для терапевтического лечения и/или профилактики связанных с половыми гормонами состояний пациента.

В патенте США 6492529 описаны производные пиразола, которые используются для лечения воспалительных заболеваний. Данные соединения имеют в 5 положении группу мочевины, связанную в некоторых случаях с морфолиноэтоксигруппой.

Заявка на выдачу Международного патента WO 04/016592 относится к соединениям пиразола для ингибирования пренилирования белков, которые включают в себя в 5 положении, среди прочего, алкоксигруппу, непосредственно связанную с циклическим амидом.

Однако ни один из данных документов не указывает на эффект данных соединений на сигма-рецептор.

До сих пор сохраняется потребность в поиске соединений, которые имеют фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, эффективны и избирательны, имеют хорошие свойства «применимости в качестве лекарственных средств», т.е. хорошие фармацевтические свойства, связанные с введением, распределением, метаболизмом и экскрецией.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время авторами изобретения обнаружено семейство структурно различных производных пиразола, которые являются особенно избирательными ингибиторами сигма-рецептора. Данные соединения содержат пиразольную группу, характеризующуюся в положении 3 наличием в качестве заместителя алкоксигруппы, непосредственно связанной с азотом. В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы I:

в котором

R₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉, или галогеном;

R₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉, или галогеном;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉, или галогеном; или они вместе образуют конденсированную кольцевую систему,

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном; вместе образуют с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

t представляет собой 1, 2 или 3;

R₈ и R₉ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси или галогена,

или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату.

Во втором аспекте изобретение относится к соединению формулы IB:

в котором

R₁ выбран из группы, образованной замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном,

R₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, образованной замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном; или они вместе образуют конденсированную кольцевую систему,

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, - C(O)NR₈R₉, -C=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном; вместе образуют с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

t представляет собой 1, 2 или 3;

R₈ и R₉ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси или галогена,

или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату.

В одном из вариантов осуществления R₁ в приведенной выше формуле I выбран из H, -COR₈ или замещенного или незамещенного алкила, предпочтительно он выбран из H, метила или ацетила. В предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) R₁ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления R₂ предпочтительно представляет собой алкил, наиболее предпочтительно метил.

В другом варианте осуществления R₂ предпочтительно представляет собой H.

В другом варианте осуществления R₁ и R₂ не образуют вместе конденсированную кольцевую систему.

В одном из вариантов осуществления R₃ и R₄ представляют собой галоген или алкил.

В более предпочтительном варианте осуществления они представляют собой галоген или галогеналкил.

Предпочтительно, чтобы арильные заместители R₃ и R₄ были расположены в мета- и/или пара-положениях в отношении фенильной группы.

Далее, в предпочтительном варианте осуществления n предпочтительно представляет собой 2, 3, 4, 5 или 6, наиболее предпочтительно n представляет собой 2, 3 или 4. Наиболее предпочтительно значение для n представляет 2.

В другом предпочтительном варианте осуществления R₅ и R₆ вместе образуют группу морфолин-4-ил.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или (IB) или его соли, изомера или сольвата.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, пролекарство или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или средство переноса. В дальнейшем аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I или IB для лечения или профилактики связанного с сигма-рецептором заболевания или состояния.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения, определенные выше, применяются для производства лекарственного средства для лечения диареи, нарушения баланса липопротеинов, мигрени, избыточного веса, артрита, гипертензии, аритмии, язвенной болезни, дефицитов обучения, памяти и внимания, когнитивных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, демиелинизирующих заболеваний, пристрастия к наркотикам и химическим веществам, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии, ишемического инсульта, эпилепсии, инсульта, стресса, злокачественной опухоли или психотических заболеваний, в частности депрессии, тревожности или шизофрении; воспалительных, аутоиммунных заболеваний; или для применения в качестве фармакологического инструмента, в качестве анксиолитика или иммунодепрессанта.

В более предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения боли, более предпочтительно невропатической боли или аллодинии.

Указанные выше предпочтения и варианты осуществления могут комбинироваться с получением дальнейших предпочтительных соединений или вариантов применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 относится к протоколу для всех тестов, проведенных с филаментами фон Фрея.

На фигурах 2 и 3 показан эффект соединения из примера 1 (VII) в модели невропатической боли, особенно механической аллодинии.

На фигуре 2 подтверждена зависимость от дозы анальгезии в индуцированной капсаицином невропатической боли при лечении соединением из примера 1 (VII).

На фигуре 3 продемострировано, что лечение соединением из примера 1 (VII) специфично эффективно в отношении невропатической боли или механической аллодинии, как это показано зависимостью эффективности от силы филаментов фон Фрея, причем значение 0,5 г обычно находится в интервале невропатической боли/аллодиния.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Типичные соединения по изобретению эффективно и избирательно ингибируют сигма-рецептор.

В настоящем описании следующие термины имеют указанное значение.

«Алкил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему из атомов углерода и водорода, не содержащего ненасыщенности, имеющему от одного до восьми углеродных атомов, и он присоединен к остальной части молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильные радикалы могут необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и т.д. При замещении арилом имеет место радикал «аралкил», такой как бензил и фенэтил.

«Алкенил» относится к алкильному радикалу, имеющему, по меньшей мере, 2 атома С и имеющему один или несколько ненасыщенных связей.

«Циклоалкил» относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, насыщенному или частично насыщенному, и он состоит исключительно из атомов углерода и водорода, например, циклогексил или адамантил. Кроме обозначенных иначе случаев в спецификации, термин «циклоалкил» означает включение циклоалкильных радикалов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и т.д.

«Арил» относится к радикалам с одним или несколькими кольцами, включая радикалы с несколькими кольцами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов, например, радикалы фенил, нафтил, инденил, фенантрил или антрацил. Арильный радикал может необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и т.д.

«Гетероциклил» относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из углеродных атомов и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно к 4-8-членному кольцу из одного или нескольких гетероатомов, более предпочтительно к 5- или 6-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами. Он может быть ароматическим или неароматическим. Для целей изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может необязательно быть четвертичным; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Неограничивающие примеры таких ароматических гетероциклов включают в себя азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тридиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

«Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, в котором R_a представляет алкильный радикал, определенный выше, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

«Амино» относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно в виде четвертичного основания.

«Галоген» или «гало» относится к брому, хлору, йоду или фтору.

Приведенные здесь ссылки на замещенные группы соединений по настоящему изобретению относятся к конкретной группе, которая может замещаться в одном или нескольких доступных положениях одной или несколькими подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; цианогруппой; гидроксилом; нитрогруппой; азидом; алканоилом, таким как C_1-6-алканоильная группа, например, ацил и тому подобное; карбоксамидом; алкильными группами, включающими такие группы, имеющие от примерно 1 до 12 углеродных атомов или примерно от 1 до 6 углеродных атомов и более предпочтительно 1-3 углеродных атома; алкенильными и алкинильными группами, включающими в себя группы, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей, и примерно от 2 до 12 углеродных атомов или примерно от 2 до 6 углеродных атомов; алкоксигруппами, имеющими одну или несколько связей с кислородом и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; арилоксигруппой, например, фенокси; алкилтиогруппами, включающими радикалы, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; алкилсульфинильными группами, включающими радикалы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; алкилсульфонильными группами, включающими радикалы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 примерно до 12 углеродных атомов или от 1 примерно до 6 углеродных атомов; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более углеродов, в особенности фенилом или нафтилом и аралкилом, таким как бензил. Кроме указанных иначе случаев, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждая замена независима одна от другой.

Конкретные индивидуальные соединения по изобретению, соответствующие формуле (I), включают перечисленные ниже соединения:

- Пр.1 4-{2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолин (VII)

- Пр.2 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид

- Пр.3 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.4 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.5 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

- Пр.6 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазол

- Пр.7 3-{1-[2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

- Пр.8 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазин

- Пр.9 Этил 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина карбоксилат

- Пр.10 1-(4-(2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанон

- Пр.11 4-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина гидрохлорид

- Пр.12 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

- Пр.13 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

- Пр.14 1-[2-(1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин

- Пр.15 1-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазол

- Пр.16 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина гидрохлорид

- Пр.17 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.18 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

- Пр.19 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

- Пр.20 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола гидрохлорид

- Пр.21 2-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид

- Пр.22 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина гидрохлорид

- Пр.23 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразол

- Пр.24 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина гидрохлорид

- Пр.25 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина дигидрохлорид

- Пр.26 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1H-имидазол

- Пр.27 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амин

- Пр.28 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина гидрохлорид

- Пр.29 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1H-индол-4(5H)-он

- Пр.30 2-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

- Пр.31 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина гидрохлорид

- Пр.32 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамин

- Пр.33 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.34 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.35 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

- Пр.36 2-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид

- Пр.37 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

- Пр.37 HCl 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина гидрохлорид

- Пр.38 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]N,N-диэтилэтанамин

- Пр.38 HCl 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]N,N-диэтилэтанамин гидрохлорид

- Пр.39 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол

- Пр.39 HCl 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.40 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

- Пр.40 HCl 1-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)4H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина гидрохлорид

- Пр.41 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразол

- Пр.41 HCl 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.42 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина дигидрохлорид

- Пр.43 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амин

- Пр.44 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

- Пр.44 HCl 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина гидрохлорид

- Пр.45 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид

- Пр.46 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.47 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.48 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидин

- Пр.49 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина гидрохлорид

- Пр.50 (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина гидрохлорид

- Пр.51 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина гидрохлорид

- Пр.52 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола гидрохлорид

- Пр.53 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина оксалат

- Пр.54 N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина оксалат

- Пр.55 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина оксалат

- Пр.56 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина оксалат

- Пр.57 1-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-ил]этанона оксалат

- Пр.58 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона оксалат

- Пр.59 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона оксалат

- Пр.60 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}этанона оксалат

- Пр.61 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин

- Пр.62 N,N-Диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этанамин

- Пр.63 1-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина гидрохлорид

- Пр.64 5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола гидрохлорид,

их соли, различные альтернативные фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

Кроме указанных иначе случаев, соединения по изобретению также, как подразумевается, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, кроме замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом или ¹⁵N-обогащенным азотом, входят в объем изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению, который после введения реципиенту способен предоставлять (непосредственно или опосредованно) описанное здесь соединение. Однако следует понимать, что фармацевтически неприемлемые соли также входят в объем изобретения, поскольку последние могут использоваться при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может проводиться способами, известными в данной области.

Например, фармацевтически приемлемые соли предоставленных здесь соединений синтезируют из исходного соединения, которое содержит основной или кислый радикал общепринятыми химическими методами. В общем, данные соли, например, получают взаимодействием свободных кислот или оснований данных соединений с стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси. В общем, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают в себя аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислоты, такие как например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры щелочно-аддитивных солей включают в себя неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и соли органических оснований, такие как, например, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глюкамин и соли основных аминокислот.

Особенно предпочтительные производные и пролекарства представляют собой те, которые повышают биологическую доступность соединений по изобретению при введении таких соединений пациенту (например, предоставляя перорально вводимому соединению легче всасываться в кровь) или которые усиливают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или лимфатическую систему) относительно исходного варианта.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы (I) или (IB) входит в объем изобретения. Термин «пролекарство» применяется в его широчайшем смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения по изобретению. Такие производные хорошо известны специалистам в данной области и включают в себя в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле и без ограничения, следующие производные настоящих соединений: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфатов, сложные эфиры сульфоната и солей металлов, карбаматы, и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения хорошо известны специалистам в данной области и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002).

Соединения по изобретению могут быть в кристаллической форме, в виде свободных соединений или сольватов, и подразумевается, что все эти формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации, в общем, известны в данной области. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. В конкретном варианте осуществления сольват представляет собой гидрат.

Соединения формулы (I) или (IB), или их соли, или сольваты предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой и, по существу, чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевается, среди прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, без учета обычных фармацевтических добавок, такие как разбавители и носители, который исключает присутствие материалов, считающихся токсичными в нормальной дозировке. Уровни чистоты для лекарственного вещества предпочтительно составляют выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления чистота составляет выше 95% соединения формулы (I) или (IB) или его солей, сольватов или пролекарств.

Соединения по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (I) или (IB), могут включать в себя энантиомеры в зависимости от присутствия хиральных центров или изомеры в зависимости от присутствия множественных связей (например, Z, E). Единичные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) или (IB), определенные выше, могут быть получены доступными синтетическими процедурами, сходными с теми, которые описаны в патенте США № 4337263 или FR № 2472564. Например, их можно получить конденсацией соединения формулы (II):

в которой R₁-R₄ соответствуют описанным выше в формуле (I), с соединением формулы (III):

в которой R₅, R₆ и n соответствуют описанным выше в формуле (I).

Взаимодействие соединений формул (II) и (III) предпочтительно проводится при температуре в интервале от 60 до 120°C в апротонном растворителе, неограничивающим примером которого является диметилформамид (DMF), в присутствии неорганического основания, такого как K₂CO₃.

Общая схема для синтеза соединений (II), (I) или (IB) представляет собой следующее.

Общая схема синтеза

Промежуточное соединение (II) может также быть получено, как описано в библиографии (см. L.F.Tietze et al., Synthesis, (11), 1079-1080, 1993; F. Effenberger and W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969; обе цитаты включены сюда полностью в качестве ссылки). Его также можно получить общепринятыми способами, как можно видеть в синтетических примерах настоящей патентной заявки. Соединения формулы (III) коммерчески доступны или могут быть получены общепринятыми способами.

Полученные продукты взаимодействия могут, если требуется, быть очищены общепринятыми способами, такими как кристаллизация и хроматография. Там, где описанные выше процессы получения соединений по изоб