2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2

2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым соединениям, их получению, содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и их фармацевтическому применению в лечении патологических состояний, на которые можно воздействовать ингибированием рецептора простагландина D2.

Показано, что локальная стимуляция аллергеном пациентов с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом и атопическим дерматитом приводит к быстрому росту уровня простагландина D2 (PGD2) в назальной и бронхиальной смывной жидкости, слезах и кожной полостной жидкости. PGD2 может оказывать разное воспалительное действие, например повышать проницаемость сосудов в конъюнктиве и коже, повышать сопротивление дыхательных путей носа, сужение дыхательных путей и проникновение эозинофилов в конъюнктиву и трахеи.

PGD2 - основной продукт воздействия циклооксигеназы на арахидоновую кислоту, производимый мастоцитами при иммунологическом стимулировании [Lewis R.A., Soter N.A., Diamond P.T., Austen K.F., Oates J.A., Roberts L.J. II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Активированные мастоциты - один из главных источников PGD2 - играют одну из ключевых ролей в возникновении аллергической реакции при таких состояниях, как астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит и другие заболевания [Brightling C.E., Bradding P., Pavord I.D., Wardlaw A.J., New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].

Многие воздействия PGD2 опосредуются его действием на рецептор простагландина D (DP) - рецептор, связанный с G-белком, экспрессируемый на эпителии и в гладких мышцах.

При астме респираторный эпителий уже давно считается главным источником воспалительных цитокинов и хемокинов, которые определяют развитие заболевания [Holgate S., Lackie P., Wilson S., Roche W., Davies D., Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensisitzation and Remodelling in Asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162, 113-117, 2000]. В экспериментальной модели астмы мышей при стимулировании антигеном происходит резкая активация рецептора DP на эпителии дыхательных путей [Matsuoka T., Hirata M., Tanaka H., Takahashi Y., Murata T., Kabashima K., Sugimoto Y., Kobayashi T., Ushikubi F., Aze Y., Eguchi N., Urade Y., Yoshida N., Kimura K., Mizoguchi A., Honda Y., Nagai H., Narumiya S., Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. У нокаутных мышей с отсутствующим рецептором DP заметно снижается гиперреактивность дыхательных путей и хроническое воспаление [Matsuoka T., Hirata M., Tanaka H., Takahashi Y., Murata T., Kabashima K., Sugimoto Y., Kobayashi T., Ushikubi F., Aze Y., Eguchi N., Urade Y., Yoshida N., Kimura K., Mizoguchi A., Honda Y., Nagai H., Narumiya S., Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000] - два важнейших признака астмы человека.

Считается также, что рецептор DP задействован в аллергическом рините человека - распространенном аллергическом расстройстве, характеризующемся такими симптомами, как чихание, зуд, ринорея и заложенность носа. Местное применение PGD2 в носу вызывает зависимое от дозы увеличение заложенности носа [Doyle W.J., Boehm S., Skoner D.P., Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J. Allergy Clin. Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].

ОПУБЛИКОВАННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Было показано, что антагонисты рецептора DP снижают воспаление дыхательных путей в экспериментальной модели астмы морских свинок [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H. (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001]. Таким образом, PGD2, по-видимому, действует на рецептор DP и играет важную роль в проявлении основных признаков аллергической астмы.

Было показано, что антагонисты DP могут эффективно ослаблять симптомы аллергического ринита у многих видов, в частности было показано, что они могут подавлять индуцированную антигенами заложенность носа - наиболее явный симптом аллергического ринита [Jones, T.R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; и Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H. Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001].

Антагонисты DP также эффективны в экспериментальных моделях аллергического конъюнктивита и аллергического дерматита [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H. (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001; и Torisu K., Kobayashi K., Iwahashi M., Nakai Y., Onoda T., Nagase T., Sugimoto I., Okada Y., Matsumoto R., Nanbu F., Ohuchida S., Nakai H., Toda M., Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D₂ receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].

В настоящем документе заявители описывают новое соединение 2,6-замещенного-4-монозамещенный амино-пиримидина, обладающего ценными фармацевтическими качествами, в частности способностью связываться с рецептором DP и регулировать его функцию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено соединению 2,6-замещенного-4-монозамещенный амино-пиримидина формулы (I)

где

(A) Cy¹ - циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, гетероарил, арил или полициклический алкарил, каждый из которых необязательно имеет от одной до трех одинаковых или разных замещающих групп Cy¹, которыми являются

ацил, циано, галоген, нитро, карбокси, гидрокси, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил, полициклический алкарил, ароил, арилалкоксикарбонил, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, гетероарилокси, гетероарилалкоксикарбонил, N-метоксисульфамоил, R²-C(=N-OR³)-, Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(=O)-, Y¹Y²NC(=O)-O-, Y¹Y²NSO₂-, алкил-O-C(=O)-(C₂-C₆)-алкилен-Z¹-, Y¹Y²N-C(=O)-(C₁-C₆)-алкилен-Z¹-, Y¹Y²N-(C₂-C₆)алкилен-Z¹-, алкил-C(=O)-N(R⁵)-SO₂-, алкил-O-C(=O)-N(R⁵)-, алкил-O-C(=O)-N(R⁵)-SO₂-, алкил-O-N(R⁵)-SO₂-, алкил-O-N(R⁵)-C(=O)-, алкил-SO₂-N(R⁵)-C(=O)-, арил-SO₂-N(R⁵)-C(=O)-, алкил-SO₂-N(R⁵)-, R⁶-C(=O)-N(R⁵)-, R⁷-NH-C(=O)-NH-;

алкенил, который необязательно замещен алкокси или гидрокси;

алкоксикарбонил, который необязательно замещен Y¹Y²N-;

алкинил, который необязательно замещен алкокси или гидрокси;

алкил, который необязательно содержит от одного до трех одинаковых или разных заместителей, которые представляют собой галоген, карбокси, циано, гидрокси, Y¹Y²N-, Y¹Y²N-C(=O)-, H₂N-C(=NH)-NH-O-, R⁶-C(=O)-N(R⁵)-, алкил-O-C(=O)-N(R⁵)-, алкил-SO₂-N(R⁵)-, R⁸-SO₂-N(R⁵)-C(=O)-, арил-N(R⁵)-C(=O)-, гетероарил-N(R⁵)-C(=O)-, гетероциклил-N(R⁵)-C(=O)-, алкоксикарбонил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил, полициклический алкарил; алкокси, необязательно замещенный карбокси, арилом или гетероарилом; или алкоксикарбонил, который необязательно замещен Y¹Y²N-; а также

алкокси, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, -NY¹Y², Y¹Y²N-C(=O)-, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил;

где

арильные или гетероарильные фрагменты в замещающих группах Cy¹ необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой гидрокси, амино, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или R⁸-SO₂-N(R⁵)-C(=O)-;

и где

циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные, гетероцикленильные или полициклические алкарильные фрагменты в замещающих группах Cy¹ необязательно независимо имеют заместители, представляющие собой гидрокси, амино, алкил, алкокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил или R⁸-SO₂-N(R⁵)-C(=O)-;

и, кроме того, если Cy¹ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил или полициклический алкарил, каждый из которых также может быть независимо замещен оксо;

(B) Cy² - циклоалкенил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил, каждый из которых независимо необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой алкокси, (C₁-C₃)-алкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, Y¹Y²N-, Y¹Y²N-SO₂-, арил или гетероарил, где арил необязательно замещен алкилом или гидроксиалкилом, и гетероарил необязательно замещен алкилом;

(C) L¹ - алкилен с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до примерно 6 атомов углерода, необязательно замещенный карбокси или гидрокси; или

L¹ - -CH₂-(C₁-C₅)галогеналкилен, или

L¹ - циклоалкилен, содержащий от 1 до примерно 7 атомов углерода и необязательно замещенный гидрокси; или

L¹ и Cy² вместе образуют арилциклоалкил или циклоалкиларил;

(D) R¹ - (C₁-C₄)-алкилтио, Y⁴Y⁵N-; (C₁-C₄)-алкокси, который необязательно имеет от одного до трех заместителей в виде галогена; или (C₁-C₄)-алкил, который необязательно имеет от одного до трех заместителей в виде галогена, гидрокси или алкокси;

(E) L² - связь, -O- или -CH₂-O-;

и где

R², R³, R⁴ и R⁵, каждый, независимо представляют собой H или алкил,

R⁶ - алкил, который необязательно имеет гидрокси- или алкоксизаместители;

R⁷ - H или алкил;

R⁸ - алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, где арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен галогеном;

Y¹ и Y², каждый, независимо представляют собой водород или алкил, который необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, алкоксикарбонил, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арил, гетероарил или полициклический алкарил; где арил или гетероарил независимо необязательно замещены гидрокси, амино, алкилом или алкокси, и где циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, гетероцикленил и полициклический алкарил независимо необязательно замещены гидрокси, амино, алкилом, алкокси или оксо; или

Y¹ и Y² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азотсодержащий насыщенный трех-семичленный гетероциклил, который необязательно содержит еще один гетероатом, выбранный из O, S или NY³, где Y³ - водород или алкил, и где гетероциклил необязательно имеет от одного до трех одинаковых или разных заместителей, представляющих собой карбокси, гидрокси, гидроксиалкил, оксо, амино, алкиламино или диалкиламино;

Y⁴ и Y⁵, каждый, независимо представляют собой H или (C₁-C₄)-алкил;

Z¹ - C(=O)-N(R⁴), NR⁴ или S(O)_n; и

n - 0, 1 или 2;

при условии что если R¹ - метокси, L¹ - -CH₂-CH₂-, L² - связь, а Cy² - 2,4-дихлорфенил, то Cy¹ не является 1-метил-2-этилоксикарбонилиндол-5-илом;

или его N-оксид, или его пролекарство в форме сложного эфира, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще один аспект настоящего изобретения - способ лечения пациента, страдающего расстройствами, опосредованными PGD2, в том числе, в частности, аллергическими расстройствами (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системным мастоцитозом, расстройствами, сопровождающимися системной активацией мастоцитов, анафилактическим шоком, бронхоконстрикцией, бронхитом, крапивницей, экземой, заболеваниями, сопровождающимися зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболеваниями (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и расстройства сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате поведения, сопровождающегося зудом (например, расчесывания и растирания), воспалением, хроническими обструктивными заболеваниями легких, ишемическими реперфузионными повреждениями, расстройствами мозгового кровообращения, хроническим ревматоидным артритом, плевритом, неспецифическим язвенным колитом и подобными заболеваниями, посредством введения такому пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I).

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения.

«Ацил» означает H-CO- или (алифатический или циклический остаток)-CO-. К предпочтительным ацилам относятся низшие алканоилы, содержащие низшие алкилы. Примерами ацилов являются формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил, акрилоил, пропиноил и циклогексилкарбонил.

«Алифатический остаток» означает алкил, алкенил или алкинил.

«Алкенил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью, имеющую от 2 до примерно 15 атомов углерода. Предпочтительный алкенил включает от 2 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительный алкенил включает от 2 до примерно 4 атомов углерода. «Разветвленный» означает, что к линейной алкенильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкенил» означает от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкенилов являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.

«Алкокси» означает алкил-O-. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

«Алкоксиалкилен» означает алкил-O-алкилен. Примерами алкоксиалкиленов являются метоксиметилен и этоксиметилен.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-CO-. Примерами алкоксикарбонилов являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

«Алкил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий от 1 до примерно 20 атомов углерода. Предпочтительный алкил включает от 1 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительным является низший алкил. «Разветвленный» означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкил» означает от 1 до примерно 4 атомов углерода в алкильной цепи, которая может быть линейной или разветвленной.

«Алкиламино» означает алкил-NH-. Предпочтительной алкиламиногруппой является (C₁-C₆)-алкиламино. Примерами алкиламиногрупп являются метиламиногруппа и этиламиногруппа.

«Алкилен» означает линейный или разветвленный бивалентный углеводород, имеющий от 1 до примерно 15 атомов углерода. Предпочтительным алкиленом является низший алкилен с количеством атомов углерода от 1 до примерно 6. Примерами алкиленов являются метилен, этилен, пропилен и бутилен.

«Алкилсульфинил» означает алкил-SO-. Предпочтительным алкилсульфинилом является (C₁-C₆)-алкилсульфинил. Примером алкилсульфинильной группы является CH₃-SO-.

«Алкилсульфонил» означает алкил-SO₂-. Предпочтительным алкилсульфонилом является (C₁-C₆)-алкилсульфонил. Примерами алкилсульфонилов являются CH₃-SO₂- и CH₃CH₂-SO₂-.

«Алкилтио» означает алкил-S-. Примером алкилтиогруппы является CH₃-S-.

«Алкинил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с тройной углерод-углеродной связью, имеющий от 2 до примерно 15 атомов углерода. Предпочтительный алкинил имеет от 2 до примерно 12 атомов углерода. Более предпочтительный алкинил имеет от 2 до примерно 6 атомов углерода. «Разветвленный» означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкинил» означает от 2 до примерно 4 атомов углерода в алкинильной цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкинилов являются этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.

«Ароил» означает арил-CO-. Примерами ароильных групп являются бензоил и 1- и 2-нафтоил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 6 до примерно 14 атомов углерода. Предпочтительный арил имеет от 6 до примерно 10 атомов углерода. Примерами арилов являются фенил и нафтил.

«Арилалкил» означает арил-алкил-. Предпочтительный арилалкил содержит (C₁-C₆)-алкильный фрагмент. Примерами арилалкилов являются бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

«Арилалкокси» означает арилалкил-O-. Примерами арилалкоксильных групп являются бензилокси- и 1- или 2-нафталинметоксигруппы.

«Арилалкоксикарбонил» означает арилалкил-O-CO-. Примерами арилалкоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Арилалкилтио» означает арилалкил-S-. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтиогруппа.

«Арилциклоалкенил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. Предпочтительным арилциклоалкенилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 7 атомов. Арилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильного фрагмента, допускающий такую связь. Примерами арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.

«Арилциклоалкил» означает конденсированные арил и циклоалкил. Предпочтительным арилциклоалкилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильного фрагмента, допускающий такую связь. Примером арилциклоалкила является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.

«Арилгетероцикленил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. Предпочтительным арилгетероцикленилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части арилгетероцикленила означают, что, по меньшей мере, в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части арилгетероцикленила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероцикленилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.

«Арилгетероциклил» означает конденсированные арил и гетероциклил. Предпочтительным арилгетероциклилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклическое кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклильного фрагмента, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклильной части арилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части арилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероциклилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил.

«Арилокси» означает арил-O-. Примерами арилоксигрупп являются феноксигруппа и нафтоксигруппа.

«Арилоксикарбонил» означает арил-O-CO-. Примерами арилоксикарбонилов являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO-. Примерами арилсульфинилов являются фенилсульфинил и нафтилсульфинил.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂-. Примерами арилсульфонилов являются фенилсульфонил и нафтилсульфонил.

«Арилтио» означает арил-S-. Примерами арилтиогрупп являются фенилтио- и нафтилтиогруппы.

«Соединения по настоящему изобретению» и аналогичные выражения включают описанные выше в настоящем документе соединения формулы (I), в том числе сложноэфирные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, где это допускается контекстом. Точно так же ссылка на промежуточные соединения, вне зависимости от того, являются ли они сами предметом данного изобретения, распространяется и на их соли и сольваты, где это допускается контекстом.

«Циклоалкенил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, в которой есть по меньшей мере одна двойная углерод-углеродная связь. Предпочтительные кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкенилов являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Примером полициклического циклоалкенила является норбороновиленил.

«Циклоалкениларил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. Предпочтительным циклоалкениларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкениларил связан через любой из атомов арильного фрагмента, допускающий такую связь. Примерами циклоалкениларилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.

«Циклоалкенилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. Предпочтительным является циклоалкенилгетероарил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкенил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Циклоалкенилгетероарил связан через любой из атомов гетероарильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части циклоалкенилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкенилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкенилгетероарила может также быть окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкенилгетероарилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую насыщенную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода. Предпочтительные кольцевые системы содержат от примерно 5 до примерно 7 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами полициклических циклоалкилов являются 1-декалин, норбороновил и адамант-(1- или 2-)ил.

«Циклоалкиларил» означает конденсированные арил и циклоалкил. Предпочтительным циклоалкиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкиларил связан через любой из атомов циклоалкильного фрагмента, допускающий такую связь. Примером циклоалкиларила является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.

«Циклоалкилен» означает бивалентную циклоалкильную группу, имеющую от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода. Предпочтительный циклоалкилен содержит от примерно 5 до примерно 7 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Характер связывания циклоалкиленовой группы предусматривает образование 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-структур, причем, когда это применимо, стереохимическая конфигурация точек образования связей может быть цис или транс. Примерами моноциклических циклоалкиленов являются (1,1-, 1,2- или 1,3-)циклогексилен и (1,1- или 1,2-)циклопентилен.

«Циклоалкилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. Предпочтительным является циклоалкилгетероарил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Циклоалкилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части конденсированного циклоалкилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкилгетероарила может также быть окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкилгетероарилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.

«Циклил» означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил.

«Диалкиламино» означает (алкил)₂-N-. Предпочтительной диалкиламиногруппой является (C₁-C₆алкил)₂-N-. Примерами диалкиламиногрупп являются диметиламино-, диэтиламино- и метилэтиламиногруппы.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор или хлор.

«Галогеналкокси» означает алкоксильную группу, имеющую от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, замещенные одним галогеном.

«Галогеналкил» означает алкильную группу, имеющую от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, замещенные одним галогеном.

«Галогеналкилен» означает алкилен, имеющий от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкилены, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, замещенные одним галогеном. Примерами галогеналкиленов являются -CHF-, -CF₂-, -CH₂-CHF- и -CH₂-CF₂-.

«Гетероароил» означает гетероарил-CO-. Примерами гетероароилов являются тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, 1- и 2-нафтоил и пиридиноил.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 5 до примерно 14 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные ароматические кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Наиболее предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до примерно 6 атомов. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Если гетероарил замещен гидроксильной группой, он также включает соответствующий таутомер, если таковой возможен для данного гетероарила. Примерами гетероарилов являются пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил.

«Гетероарилалкил» означает гетероарил-алкил-. Предпочтительный гетероарилалкил содержит C_1-4алкил-фрагмент. Примером гетероарилалкила является тетразол-5-илметил.

«Гетероарилалкокси» означает гетероарил-алкил-O-.

«Гетероарилалкоксикарбонил» означает гетероарилалкил-O-CO-.

«Гетероарилциклоалкенил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. Предпочтительным является гетероарилциклоалкенил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкенил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части гетероарилциклоалкенила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкенила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.

«Гетероарилциклоалкил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. Предпочтительным является гетероарилциклоалкил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и циклоалкил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.

«Гетероарилгетероцикленил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. Предпочтительным является гетероарилгетероцикленил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и гетероцикленил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероарилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероарилгетероциклила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероцикленилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.

«Гетероарилгетероциклил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. Предпочтительным является гетероарилгетероциклил, в котором гетероарил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце и гетероциклил имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероарилгетероциклила может также быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидро-lH-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 3,4-дигидро-2H-1-окса[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил.

«Гетероарилокси» означает гетероарил-O-. Примером гетероарилоксильной группы является пиридилоксильная группа.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы является(ются) гетероатомом(ами), отличным(и) от углерода, например азотом, кислородом или серой, и которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную углерод-азотную связь. Предпочтительные неароматические кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Предпочтительные кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами моноциклических азагетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидрогидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил и 2-пиразолинил. Примерами оксагетероцикленилов являются 3,4-дигидро-2H-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Примером полициклического оксагетероцикленила является 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил. Примерами моноциклических тиогетероцикленилов являются дигидротиофенил и дигидротиопиранил.

«Гетероциклениларил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. Предпочтительным гетероциклиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Гетероциклениларил связан через любой из атомов арила, допускающий такую связь. Обозначе