Замещенные 2-хинолилоксазолы, пригодные в качестве ингибиторов фдэ4

Замещенные 2-хинолилоксазолы, пригодные в качестве ингибиторов фдэ4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, представленное структурной формулой или его фармацевтически приемлемая соль,где является Х является О;R¹ является алкилом;R³ и R⁴ независимо выбирают из Н;R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил, гидроксиалкил;t равно 1 или 2;R⁷ является Н, алкилом, алкенилом, гидроксиалкилом, циклоалкилом или -СН₂-С(O)-O-алкилом;R⁸ является Н, алкилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом,R²³-гетероарилалкилом, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5-10 атомов, включающую 2 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S, а также N-оксиды атомов азота кольца, при условии, что кольца не включают соседние атомы кислорода и/или серы, R³⁶-гетероциклоалкилом, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 атомов, где 1 атом независимо выбран из азота и серы, R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, (R¹⁷-нафтил)алкилом, R¹⁷-бензилокси, -алкил-С(О)-NR¹⁸R¹⁹, -алкил-С(O)-(R¹⁷-фенилом), -алкил-С(O)-(R³⁶-гетероциклоалкилом), где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-6 атомов, где от 1 до 2 атомов независимо выбраны из азота и кислорода,-алкил-N(R³⁰)-С(О)Оалкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)NR¹⁸R¹⁹, -алкил-N(R³⁰)-С(O)Oалкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(фторалкилом), -алкил-N(R³⁰)-С(О)-(R³⁹-циклоалкилом), -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R¹⁷-фенилом), -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и кислорода, -алкил-N(R³⁰)-С(O)-алкилен-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, -алкил-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, -алкил-O-(R¹⁷-фенилом), -алкил-N(R³⁰)-SO₂-алкилом, алкилтиоалкилом-, алкил-SO₂-алкилом-, (R³⁵-фенилалкил)-S-алкилом-, (гидроксиалкил)-S-алкилом-, -алкил-CO₂-алкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом, дигидроксиалкилом, замещенным R¹⁷-бензилокси, дигидроксиалкилом, замещенным R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, замещенным-CO₂алкилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, замещенным -C(O)N(R³⁰)₂, алкилом, замещенным (R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 гетероатом, независимо выбранный из азота и кислорода, -C(O)NR³⁷R³⁸, галогеналкилом, замещенным СО₂алкилом, R¹²-циклоалкилом, (R¹²-циклоалкил)алкилом, , , , , , , , , , , , , или ;или R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или ;р равно 0 или 1;q равно 0 или 1;пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;R⁹ является Н, галогеном, алкилом или CF₃;R¹⁰, R¹¹ и R¹³ независимо выбирают из Н;R¹² является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, -С(O)Oалкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-С(О)-циклоалкил, -(СН₂)_n-N(R³⁰)-С(О)алкил, -(СН₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-NR¹⁸R¹⁹, -(CH₂)_n-C(O)-NR¹⁸R¹⁹, R¹⁷-фенил, R³⁵-гетероарилалкил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, R³⁵-гетероарилокси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -С(O)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4 атома, один из которых представляет собой азот, -O-С(O)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, где от 1 до 2 атомов независимо выбраны из азота и кислорода, -O-C(O)-NR¹⁸R¹⁹, -NH-SO₂-алкил и -NH-C(=NH)NH₂; или два R¹² заместителя на одном и том же атоме углерода образуют =O,=NOR³⁰ или =СН₂;R¹⁴ является 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, галоген, алкокси, CN, R¹⁷-фенил, (R¹⁷-фенил)алкил, -(СН₂)_n-С(O)ОН, -(СН₂)_n-С(O)Oалкил, -(CH₂)_n-C(O)(R³⁵-фенил), -(CH₂)_n-C(O)(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-C(O)NR¹⁸R¹⁹, -(CH₂)_n-С(O)N(R³⁰)-(CH₂)_n-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-С(O)алкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-С(O)-(циклоалкил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(R³⁵-фенил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 атомов, включающую 4 атома углерода и 1 гетероатом, представляющий собой кислород,-(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)Oалкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-N(R¹⁸)SO₂алкил, -(CH₂)_n-N(R²⁰)SO₂-(R¹⁷-фенил),-CH₂S(O)_0-2(R³⁵-фенил), -(CH₂)_n-ОС(O)N(R³⁰)алкил, R²³-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5, 6 или 9 атомов, включающую от 3 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота и серы, (R²³-гетероарил)алкил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, (R²³-гетероарил)окси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, (R²³-гетероарил)амино, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -СН(ОН)-(R¹⁷-фенил), -CH(OH)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот,-С(=NOR³⁰)-(R¹⁷-фенил), -C(=NOR³⁰)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, , , , , , , или ,w равно 0 или 1;каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;R¹⁵ является Н, алкилом, галогеналкилом, -С(O)Oалкилом, -C(O)O(R³⁰-циклоалкилом), R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, -CH-(R¹⁷-фенилом)₂, R²³-гетероарилом, где гетероарил представляет собой моноциклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5, 6 или 9 атомов, включающую от 3-5, 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота и серы, -(CH₂)_n-C(O)NR¹⁸R¹⁹, -SO₂-алкилом, -SO₂-циклоалкилом, -SO₂(R³⁵-фенилом), -SO₂-NR¹⁸R¹⁹, -С(O)алкилом, -С(O)-(фторалкил), -С(O)-С(СН₃)(CF₃)₂, -C(O)-(R¹⁷-фенилом), -C(O)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5, 6 или 10 атомов, включающую от 3-5, 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, -С(O)-гидроксиалкилом, -С(O)-алкоксиалкилом, -C(O)-(R³⁹-циклоалкилом), -C(O)-алкилен-(R¹⁷-фенилом), -С(O)-алкилен-S-С(O)алкилом, -С(=S)-(R¹⁷-фенилом), гидроксиалкилом, замещенным R¹⁷-фенилом, , или ,где z равен 0, 1 или 2;R¹⁶ является 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, алкил, R¹⁷-фенил, (R²³-гетероарил)алкил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 атомов, включающую 4 атома углерода и 1 гетероатом, представляющий собой серу, гидроксиалкил, алкоксиалкил и -С(O)Oалкил, или две R¹⁶ группы и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(O)-;R¹⁷ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген, алкил, -ОН, алкокси, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂,-С(O)ОН, -С(O)Oалкил, -SOалкил, -SO₂алкил, алкилтио, -NR⁴³R⁴⁴, R³⁵-фенил, R³⁵-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 4 атома углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, R³⁵-гетероарилокси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, R³⁶-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, где от 1 до 2 атомов независимо выбраны из азота и кислорода,-C(O)-(R³⁶-гетероциклоалкил), где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-6 атомов, один из которых представляет собой азот, гидроксиалкил-NH-,-N(R⁴³)-(R³⁵-циклоалкил) и -C(=NOR³⁰);R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, R¹⁷-фенил, нафтил и циклоалкил;R²⁰ является Н, алкилом или циклоалкилом;R²² является 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген и -CF₃;R²³ является 1 -4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, алкил, алкокси, галоген, -CF₃, -NR¹⁸R¹⁹, -CN, -SO₂-алкил, -NHSO₂-алкил, R³⁵-фенил, R³⁵-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, морфолинил и -(CH₂)_n-C(O)-N(R³⁰)₂;R²⁴ является Н или ОН;R²⁵ является R³⁵-фенилом;R²⁷ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил,-С(O)Oалкил, -C(O)N(R³⁰)(R¹⁸), R¹⁷-фенил, (R¹⁷-фенил)-алкил, R²³-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атома углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, а также N-оксиды атомов азота кольца, при условии, что кольца не включают соседние атомы кислорода и/или серы, (R²³-гетероарил)окси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, (R²³-гетероарил)амино, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)алкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-(фторалкил),-(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(циклоалкил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)O-алкил,-(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)O-(CF₃-алкил), -(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)O-(R³⁹-циклоалкил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-N(R³⁰)(R²⁰), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-SO₂-алкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-SO₂-CF₃, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-SO₂-N(R³⁰)₂ и ;или две R²⁷ группы и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(O)-;R²⁸ является Н, алкилом или -алкил-С(O)O-алкилом;R²⁹ является галогеналкилом, -С(O)Oалкилом, -С(O)алкилом, -С(O)CF₃,-C(O)-(R¹²-циклоалкилом), -C(O)-(R¹⁷-фенилом), -C(О)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, -SO₂-алкилом, -SO₂-(R³⁵-фенилом), -C(O)NR¹⁸R¹⁹, или R²³-гетероарилом, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 4 атома углерода и 2 гетероатома, выбранных из азота и серы;R³⁰ независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил;R³¹ является феноксиалкилом;R³³ является Н или ОН;R³⁴ является Н, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом или -С(O)Oалкилом;R³⁵ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген, алкил, ОН, -CF₃, алкокси и -CO₂алкил;R³⁶ является 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н и -NR¹⁸R¹⁹;R³⁷ и R³⁸ независимо выбирают из алкила, или R³⁷ и R³⁸ вместе являются -(СН₂)₃- или -(СН₂)₄-, и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо;R³⁹ является Н, ОН, алкилом или CF₃;R⁴⁰ является -NHC(O)алкилом;R⁴¹ является Н или -SO₂алкилом;R⁴² является -(СН₂)_n-(R³⁵-фенилом), -(CH₂)_n-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или -С(O)алкилом;R⁴³ и R⁴⁴ выбирают из Н и алкила; иR⁴⁵ является 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей R¹⁷-фенил и R²³-гетероарил, где гетероарил представляет собой бензоконденсированную гетероароматическую группу из 9 атомов, включающую 8 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой серу, причем"алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, и включает от 1 до 6 атомов углерода в цепи;"алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной и включает от 2 до 6 атомов углерода в цепи;"алкилен" означает дифункциональную группу, полученную удалением атома водорода из алкильной группы, такой как определена выше;"циклоалкил" означает неароматическую моно- или многоциклическую систему колец, содержащую от 3 до 10 атомов углерода;"галоген" означает фтор, хлор, бром или йод;"алкокси" означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа такая, как определена выше, причем связь с основной группой осуществляется через атом кислорода простого эфира;"алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа такая, как определена выше, причем связь с основной группой осуществляется через атом серы.

2. Соединение по п.1, где R¹⁰, R¹¹ и R¹³ каждый является Н; R¹ является алкилом; и R⁹ является Н, алкилом или -CF₃.

3. Соединение по п.2, в котором R¹⁰, R¹¹ и R¹³ каждый является Н, R¹ является алкилом и R⁹ является -CF₃.

4. Соединение по п.3, где t равно 1, R⁵ является Н, R⁶ является Н, алкилом или гидроксиалкилом, и R³ и R⁴ каждый является Н.

5. Соединение по п.4, где R⁷ является Н, алкилом, циклоалкилом или гидроксиалкилом, и R⁸ является R¹²-циклоалкилом, (R¹²-циклоалкил)алкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом, R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, (R²³-гетероарил)алкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-NR¹⁸R¹⁹,-алкил-N(R³⁰)-С(О)-алкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R¹⁷-фенилом), -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарилом),-алкил-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), , или

6. Соединение по п.5, в котором R⁸ является R¹²-циклоалкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, (R²³-гетероарил)алкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарилом),-алкил-N(R³⁰)-C(O)-алкилом, , ,где р равно 0, или , где р равно 1.

7. Соединение по п.6, в котором R¹² является -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-циклоалкилом или -(CH₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), R⁴⁵ является R¹⁷-фенилом, или R²⁹ является гетероарилом, -С(O)алкилом или -С(O)циклоалкилом.

8. Соединение по п.4, в котором R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , , или

9. Соединение по п.8, в котором R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , необязательная двойная связь не присутствует, и R¹⁴ выбирают из группы, включающей Н, ОН, алкокси, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарил), R²³-гетероарил и (R²³-гетероарил)-алкил; или где R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , R¹⁵ выбирают из группы, включающей алкил, R¹⁷-фенил, R²³-гетероарил, -С(O)алкил, -С(O)(фторалкил), -C(O)-(R²³-гетероарил), -С(O)-алкоксиалкил, -С(О)-(R³⁸-циклоалкил), -SO₂-алкил,-SO₂-NR¹⁸R¹⁹ и , и R¹⁶ выбирают из группы, включающей Н и алкил, или две R¹⁶ группы и атом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-.

10. Соединение по п.8, где R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , q равно 1, и R²⁷ является 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкокси, алкоксиалкил, R¹⁷-фенил, -С(O)Oалкил, R²³-гетероарил, (R²³-гетероарил)амино и -(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(циклоалкил), где n равно 0.

11. Соединение по п.8, где R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , где р равно 0, R³⁴ является Н, и R³⁵ является 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, галоген и алкил.

12. Соединение по п.5, в котором R⁷ является Н или алкилом, и R⁸ является (R¹⁷-фенил)алкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом или -алкил-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), где R⁴⁵ является R¹⁷-фенилом; гетероарил является пиридинилом, пиримидинилом, или пиразинилом; R¹⁷ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, ОН, алкокси и алкил; и R²³ является 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, алкил, алкокси и галоген.

13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей