Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов

Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-онов, содержащих в положении 2 оксазольного кольца алифатический, ароматический или гетероароматический заместитель.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она общей формулы 1,

где 1a R=Br, R'=СН₂ОСН₃, R''=СН₃;

1б R=H, R'=СН₃, R''=СН₃;

1в R=Н, R'=СН₂ОСН₃, R''=Ph;

1г R=H, R'=CH₃, R''=Ph;

1д R=Br, R'=СН₃, R''=фур-2-ил,

которые могут найти применение как потенциальные биологически активные вещества и полупродукты для синтеза новых гетероциклических систем.

Подобные структуры не описаны в научной литературе, поэтому предлагаемый способ получения не имеет аналогов.

Техническим результатом является формирование новой не описанной ранее гетероциклической системы - 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она, содержащего в положении 2 оксазольного кольца алифатический, ароматический или гетероароматический заместитель, в результате катализируемой основанием перегруппировки соответствующих 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-онов общей формулы I,

где 1a R=Br, R'=СН₂ОСН₃, R''=СН₃;

1б R=Н, R'=СН₃, R''=СН₃;

1в R=Н, R'=СН₂ОСН₃, R''=Ph;

1г R=H, R'=CH₃, R''=Ph;

1д R=Br, R'=СН₃, R''=фур-2-ил,

включающем образование гетероциклической системы 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она в результате катализируемой основанием перегруппировки 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов; реакцию проводят при кипячении указанных соединений в этаноле в течение 4-20 часов с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина 2а-д.

В предлагаемом способе получения производных 3-(2-замещенного-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она I в качестве исходных соединений использованы синтетически легко доступные 3-N-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридины 2а-д, которые получены алкилированием 2-алкилфурана спиртами ряда 3-аминофуро[2,3-b]пиридина по методике, аналогичной приведенной в работе [Butin A.V.; Smirnov S.K., Stroganova T.A.; Bender W.; Krapivin G.D. Simple route to 3-(2-indolyl)-1-propanones via a furan recyclization reaction // Tetrahedron, 2007, 63, 474-491].

Выбор в качестве растворителя этанола позволяет добиться хорошего растворения как исходных веществ, так и продуктов реакции. Использование гидроксида калия объясняется его хорошей растворимостью в этаноле, что позволяет проводить реакцию в гомогенной системе.

Все вышесказанное способствует протеканию реакции и позволяет достичь полной конверсии исходных веществ в производные 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она в течение 4-20 часов без осмоления исходных веществ и продуктов реакции в ходе процесса, что в свою очередь снижает потери при очистке и способствует получению высоких выходов целевых продуктов.

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что оптимальным является проведение реакции при кипячении в этаноле с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина 2а-д, поскольку в этом случае выходы 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-онов 1а-д достигают 65-73%, а длительность процесса составляет от 4 до 20 часов.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ¹Н ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Исходные 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридины 2 а-д получены алкилированием 2-метилфурана спиртами ряда 3-ациламинофуро[2,3-b]пиридина с выходами от 74 до 83%. Физико-химические характеристики соединений 2а-д приведены в таблице 1.

Ниже представлены примеры осуществления заявляемого способа получения производных 3-(2-замещенного-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1H)-она1.

Пример 1.

К раствору фуро[2,3-b]пиридина 2а (0,483 г, 1 ммоль) в 20 мл этанола добавляют 0,4 г (7 ммоль) гидроксида калия, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. По окончании реакции смесь разбавляют 100 мл ледяной воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH~7. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 3-оксазолилпиридон 1а в виде белого порошка с выходом 67%. Температура плавления и спектральные характеристики продукта приведены в таблице 2.

Пример 2.

Реакцию проводят в аналогичных условиях, используя 0,34 г (6 ммоль) гидроксида калия. Продолжительность реакции составляет 7 часов, выход целевого продукта - 65%.

Пример 3.

Реакцию проводят в аналогичных условиях, используя 0,56 г (0,01 моль) гидроксида калия. Продолжительность реакции 4 часа, выход 66%.

Пример 4.

К раствору фуро[2,3-b]пиридина 2а (0,483 г, 1 ммоль) в 20 мл этанола добавляют 0,4 г (7 ммоль) гидроксида калия, и полученную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 30 часов. По окончании реакции смесь разбавляют 100 мл ледяной воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH~7. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 3-оксазолилпиридон 1а в виде белого порошка с выходом 60%.

Пример 5.

К раствору фуро[2,3-b]пиридина 2а (0,483 г, 1 ммоль) в 20 мл бутанола добавляют 0,4 г (7 ммоль) гидроксида калия, и полученную смесь выдерживают при кипении в течение 3 часов. По окончании реакции смесь выливают в 150 мл воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH~7 и оставляют на ночь. Продукт выделяется по мере испарения бутанола. Полученное вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - петролейный эфир, пропуская горячий раствор через слой силикагеля. Выход 3-оксазолилпиридона 1а в виде белого порошка составляет 47%.

Как следует из приведенных примеров, на выход продукта большое влияние оказывает температура проведения процесса и количество используемого гидроксида калия. При низких температурах конверсия фуропиридин → оксазолилпиридон протекает медленно, тогда как повышение температуры за счет использования более высококипящего растворителя (бутанол) приводит к протеканию нежелательных побочных реакций, что, из-за больших потерь при очистке, понижает выход целевого продукта.

В то же время, использование в реакции меньших количеств гидроксида калия увеличивает длительность процесса, что также вызывает снижение выхода целевого продукта из-за протекающих в ходе реакции побочных процессов.

Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции при кипячении 3-ациламинофуро[2,3-b]пиридина 2а в этаноле в присутствии 7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль соединения 2а, поскольку в этом случае выход 5-бром-4-(метоксиметил)-6-метил-3-{2-метил-5-[(5-метил-2-фурил)(фенил)метил]-1,3-оксазол-4-ил}пиридин-2(1H)-она (1а) достигает 67%, а длительность процесса составляет 4 часа.

Заявляемым способом получен ряд 3-оксазолилпиридонов 1б-д, для которых в таблице 2 приведены длительность реакции, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики.

Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-онов общей формулы I где 1a R=Br, R'=CH₂OCH₃, R''=СН₃;1б R=Н, R'=CR₃, R''=СН₃;1в R=H, R'=CH₂OCH₃, R''=Ph;1г R=H, R'=СН₃, R''=Ph;1д R=Br, R'=СН₃, R''=фур-2-ил,включающий образование гетероциклической системы 3-(1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1Н)-она в результате катализируемой основанием перегруппировки 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридинов и реакцию проводят при кипячении указанных соединений в этаноле в течение 4-20 ч с добавлением 6-7 ммоль гидроксида калия на 1 ммоль исходного 3-ациламино-2-фурфурилфуро[2,3-b]пиридина.