2418801 - Индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводные в качестве антагонистов рецептора вазопрессина

Индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводные в качестве антагонистов рецептора вазопрессина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводным формулы I:

где R¹ означает H, -(CH₂)_m-R^a, где R^a означает NRⁱRⁱⁱ, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В, -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^bпредставляет собой NRⁱRⁱⁱ; существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным и означает один или более чем один Н, галогено; R³ означает Н, C_1-6-алкил; В означает галогено; Rⁱ и Rⁱⁱ каждый независимо означает Н, C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv; Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо означает C_1-6-алкил; m равно 1-6; n равно 1-4; А означает группу (а), (b):

где R⁴ означает Н или C_1-6-алкил; R⁵ означает фенил, возможно замещенный галогено; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что 1-(1Н-индол-3-илкарбонил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиперидин исключен. Соединения проявляют антагонистическую активность в отношении рецептора вазопрессина VIa, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции. 3 н. и 18 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R¹ представляет собой

Н,

C_1-6-алкил,

арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH₂)m-R^а, где R^a представляет собой:

CN,

ORⁱ,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6- членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(СН₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкил,

C_1-6-алкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-(CH₂)_m-NRⁱⁱⁱR^iv,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O;

существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным,

R² представляет собой один или более чем один из

Н,

ОН,

галогено,

CN,

нитро,

C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv,

C_1-6-алкокси,

-O-СН₂-С_2-6 -алкенила или

бензилокси,

либо два R² вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют мостик оксо или диоксо;

R³ представляет собой

Н,

галогено,

-(СО)-R^C, где R^C представляет собой:

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)n-NRⁱⁱⁱR^iv или

5 или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом,

либо C_1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен

галогено,

-O(СО)-С_1-6-алкилом или

-NH(СО)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный галогено или нитро, либо R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен галогено, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галогеноалкилом;

В представляет собой

галогено,

CN,

NRⁱRⁱⁱ,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или C_1-6-алкокси,

C_1-6-алкокси,

C_1-6-галогеноалкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С_1-6-алкил,

-C(O)NRⁱRⁱⁱ,

-С(O)-С_1-6-алкил,

-S(O)₂-С_1-6-алкил,

-S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, либо

(CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил, либо (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкил, возможно замещенный CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, С_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)O-C_1-6-алкил, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ каждый независимо представляет собой Н, C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv,

-(СО)O-С_1-6-алкил, -C(O)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

А представляет собой группу либо формулы (а), либо формулы (b):

где R⁴ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических атомов углерода. Соответственно настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

Обнаружено, что соединения формулы (I) обладают хорошей активностью на рецепторе V1a. Следовательно, в изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарств для лечения дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Вазопрессин представляет собой 9-аминокислотный пептид, главным образом продуцируемый околожелудочковым ядром гипоталамуса. Известно три рецептора вазопрессина, все принадлежащие к классу I рецепторов, связанных с G-белком. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, печени, гладких мышцах кровеносных сосудов, легких, матке и семеннике, рецептор V1b или V3 экспрессируется в головном мозге и гипофизе, рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует выделение воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина.

На периферии вазопрессин действует как нейрогормон и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез. В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор и повышается в миндалевидном теле во время стресса (Ebner К., С.Т.Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). Рецептор V1a интенсивно экспрессируется в головном мозге и, в частности, в лимбических областях, таких как миндалевидное тело, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревоги. Действительно, у нокаут-мышей по V1a проявляется снижение тревожного поведения в плюс-лабиринте, открытом поле и светло-темной клетке (Bielsky I.F., S.В.Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). Отрицательная обратная регуляция рецептора V1a с использованием инъекции антисенс-олигонуклеотида в перегородку также вызывает снижение тревожного поведения (Landgraf R., R.Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39).

Рецептор V1a также опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге посредством центральной регуляции кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini L.С.and M.Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897:198-211). На периферии он вызывает сокращение гладких мышц кровеносных сосудов, и постоянное ингибирование рецептора V1a улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).

Таким образом, антагонисты рецепторов вазопрессина полезны в качестве терапевтических агентов при состояниях дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Предпочтительными показаниями в отношении настоящего изобретения являются терапии тревожных и депрессивных расстройств.

Как используют здесь, термин "арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил и дифенилизопропилиденил, а также конкретно проиллюстрированные примерами здесь ниже. Заместители для арила включают, но не ограничены ими, галоген, C_1-6-алкил и C_1-6-алкокси. Предпочтительным арилом является фенил и нафтил, и еще более предпочтительно фенил. Арильные группировки по изобретению, кроме того, могут быть ортозамещенными двумя заместителями, которые вместе с атомами углерода арильной группировки образуют конденсированное, насыщенное или частично насыщенное 5-6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из О и N. Предпочтительно дополнительное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее два атома кислорода. Примеры таких замещенных арильных группировок включают, но не ограничены ими, бензодиоксанил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "C_1-6-алкил" означает насыщенную прямоцепочечную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными C_1-6-алкильными группами являются C_1-4-группы, то есть группы с 1-4 атомами углерода.

Термин "С_1-6-алкокси" означает группу, где алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода. Предпочтительными C_1-6-алкоксигруппами являются метокси и этокси, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "С_2-6-алкенил" означает углеродную цепь из 2-6 атомов углерода, содержащую двойную связь в цепи. С_2-6-алкенильные группы включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-3-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, пентен-3-ил, пентен-4-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, гексен-4-ил и гексен-5-ил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "бензилокси" означает бензильную группу, присоединенную через атом кислорода.

Термин "галоген" или "галогено" означает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br).

Термин "С_1-6-галогеноалкил" означает C_1-6-алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или более чем одним галогеном. Примеры C_1-6-галогеноалкила включают, но не ограничены, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также те группы, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами. Предпочтительным C_1-6-галогеноалкилом является дифтор- или трифторметил или -этил.

"С_1-6-галогеноалкокси" означает C_1-6-алкоксигруппу, как определено выше, которая замещена одним или более чем одним галогеном. Примеры C_1-6-галогеноалкокси включают, но не ограничены, метокси или этокси, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также те группы, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Предпочтительным C_1-6-галогеноалкокси является дифтор- или трифторметокси или -этокси.

Термин "С_3-6-циклоалкил" означает одновалентную или двухвалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклического кольца. Циклоалкил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, галоген, амино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают возможно замещенный циклопропил, возможно замещенный циклобутил, возможно замещенный циклопентил и возможно замещенный циклогексил, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного кольца из 4-7 атомов в качестве членов кольца, включающих один, два или три гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, где остальные представляют собой атомы углерода. 4-7-членный гетероциклоалкил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, галогено, C_1-6-галогеноалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если конкретно не указано иное. Примеры гетероциклических группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный оксетан, возможно замещенный тетрагидрофуранил, возможно замещенный пиперидинил, возможно замещенный пирролидинил, возможно замещенный морфолинил, возможно замещенный пиперазинил и тому подобное или те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами. Заместители могут быть выбраны из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, С_1-6-галогеноалкила, галогено, CN, ОН, NH₂, а также тех заместителей, которые конкретно проиллюстрированы в примерах здесь ниже.

Термин "5- или 6-членный гетероарил" означает ароматическое кольцо из 5 или 6 кольцевых атомов в качестве членов кольца, включающих один, два или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О или S, где остальные представляют собой атомы углерода. 5- или 6-членный гетероарил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, галогено, C_1-6-галогеноалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если конкретно не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими, возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный фуранил и те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь примерами.

Термин "сульфониларил" означает арильную группу, как определено здесь выше, которая присоединена через сульфонильную группу.

Выражение "два R² вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют мостик оксо или диоксо" означает мостик оксо или диоксо приведенных ниже формул:

или или или

который связывает два соседних атома углерода фенильного или индольного кольца соединения формулы (I), с которым связан любой R².

Примерами группы, иллюстрирующей выражение "R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =O", являются:

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, а также те, которые конкретно проиллюстрированы приведенными здесь ниже примерами.

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

где R¹ представляет собой Н,

либо представляет собой C_1-6-алкил,

либо представляет собой арил, 5- или 6-члекный гетероарил или сульфониларил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

либо представляет собой -(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

CN,

ORⁱ,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, который возможно замещен одним или более чем одним В,

либо представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкил,

C_1-6-алкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-(СН₂)_m-NRⁱⁱⁱR^iv,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

либо R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен =O;

R² представляет собой один или более чем один из Н, ОН, галогено, CN, нитро, C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv, C_1-6-алкокси, -O-CH₂-C_2-6-алкенила или бензилокси,

либо два R² могут образовать мостик оксо или диоксо вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н,

либо представляет собой галогено,

либо представляет собой -(СО)-R^c, где R^c представляет собой:

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(CH₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом,

либо представляет собой С_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

галогено,

-O(СО)-С_1-6-алкилом

или -NH(СО)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный галогено или нитро, либо R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены галогено, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галогеноалкилом;

В представляет собой галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)O-С_1-6-алкил, -С(O)NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-C_1-6-алкил, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкила, возможно замещенного CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкила, -С(O)O-C_1-6-алкила, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкила, -S(O)₂-С_1-6-алкила и -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -C(O)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

А представляет собой группу либо формулы (а), либо формулы (b):

где

R⁴ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Следующее воплощение изобретения включает соединения формулы (I), как описано здесь, или их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что соединения с А группы (b) и R¹=R²=R³=Н; и

соединения с А группы (b) и R²=ОН, C_1-6-алкокси или бензилокси в 5-положении индола исключены.

при условии, что соединения с А группы (b) и R¹=R²=R³=Н; и

соединения с А группы (b) и R²=ОН, C_1-6-алкокси, -O-СН₂-С_2-6-алкенил или бензилокси в 5-положении индола исключены.

Следующее воплощение изобретения включает соединения формулы (I), как описано здесь, или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что R¹=R²=R³=Н исключено.

Соединениями формулы (I) также охвачены приведенные ниже соединения формулы (I-а) по изобретению:

где R¹-R⁵ являются такими, как определено здесь выше для формулы (I).

Предпочтительными соединениями формулы (I-а) являются те соединения,

где

R¹ представляет собой

Н,

C_1-6-алкил,

арил, 5- или 6-членный гетероарил, сульфониларил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

CN,

NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)_n-(СО)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным,

R² представляет собой один или более чем один из

Н,

ОН,

галогено,

C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv, или

С_1-6-алкокси;

R³ представляет собой

Н,

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, либо

C_1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен галогено;

В представляет собой

галогено,

NH₂,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN или C_1-6-алкокси,

C_1-6-алкокси,

C_1-6-галогеноалкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С_1-6-алкил,

-(CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, С_1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C_1-6-алкокси;

Rⁱ и Rⁱⁱ каждый независимо представляет собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -С(O)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

R⁴ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I-а) являются те соединения, где

R¹ представляет собой

Н,

C_1-6-алкил,

фенил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, сульфонилфенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH₂)_m-R^а, где R^а представляет собой:

CN,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, оксетанил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил или имидазолил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(СН₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или фенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

либо R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен (СО);

существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным,

R² представляет собой один или более чем один из Н, ОН, Cl, Br, C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv, OMe или OEt;

R³ представляет собой

Н,

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(CH₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых возможно замещен С_1-6-алкилом,

C_1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен Cl;

В представляет собой

галогено,

NH₂,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN или C_1-6-алкокси,

C_1-6-алкокси,

С_1-6-галогеноалкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С_1-6-алкил

или -(CRⁱⁱⁱR^iv)n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, C_1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C_1-6-алкокси;

Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

R⁴ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Следующими предпочтительными согласно изобретению являются соединения формулы (I-а), где

R¹ представляет собой

Н,

C_1-6-алкил,

фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В,

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой NRⁱRⁱⁱ,

-(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ;

существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным,

R² представляет собой один или более чем один из Н, Cl, Br, C_1-6-алкила;

R³ представляет собой

Н,

-(СО)-R^c, где R^c представляет собой:

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(CH₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

C_1-6-алкил, возможно замещенный Cl;

В представляет собой галогено,

Rⁱ и Rⁱⁱ каждый независимо представляет собой Н, C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

R⁴ представляет собой Н или C_1-6-алкил;

R⁵ представляет собой арил, возможно замещенный галогено;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R² представляет собой один или два атома галогена и R¹, R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как описано здесь.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R² представляет собой атом галогена в 6-положении индола. Предпочтительно этот атом галогена в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где один R²представляет собой C_1-6-алкил или атом галогена в 5-положении индола, и один R²представляет собой атом галогена в 6-положении индола. Предпочтительно R² в 5-положении индола представляет собой F или Me, a R² в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R³ представляет собой C_1-6-алкил.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R³ представляет собой C_1-6-алкил и R² представляет собой Н.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-а) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где, либо R³представляет собой C_1-6-алкил и R² представляет собой Н, либо R³ представляет собой Н и R² представляет собой атом галогена, в частности Cl, в 6-положении индола.

Приведенные ниже соединения охвачены настоящим изобретением:

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N,N-диметилацетамид;

8-[6-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1H-индол-3-карбонил]-3-метил-1 -фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N-метилацетамид;

8-(1-бензил-6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-[6-хлор-1-(3-хлор-2-фторбензил)-1Н-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-[6-хлор-1-(2-диметиламиноэтил)-1H-индол-3-карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-N-(2-диметиламиноэтил)-ацетамид;

8-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-[(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-(6-хлор-1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

2-[6-хлор-3-(3-метил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбонил)-индол-1-ил]-ацетамид;

8-(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-карбонил)-1-(4-хлорфенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он;

8-(1Н-индол-3-карбонил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он; и

8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-3-метил-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он.

Соединениями формулы (I) также охвачены приведенные ниже соединения формулы (I-b) по изобретению:

где R¹-R³ являются такими, как определено здесь выше для формулы (I).

Предпочтительными соединениями формулы (I-b) являются те соединения, где

R¹ представляет собой

Н,

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

CN,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным,

R² представляет собой один или более чем один из Н, галогено, C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv;

R³ представляет собой

Н,

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом,

C_1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен галогено,

В представляет собой

галогено,

NH₂,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN или С_1-6-алкокси,

C_1-6-алкокси,

C_1-6-галогеноалкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С_1-6-алкил

или -(CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил, где фенил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, C_1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C_1-6-алкокси;

Rⁱ и Rⁱⁱ каждый независимо представляет собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv, -(CO)O-С_1-6-алкил, -С(O)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I-b) являются те соединения, где R¹ представляет собой

Н,

C_1-6-алкил,

фенил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил или сульфонилфенил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним В,

-(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

CN,

NRⁱRⁱⁱ,

-(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

существует один или более чем один R², где каждый R² является таким же или отличным,

R² представляет собой один или более чем один из Н, Cl, Br, C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv;

R³ представляет собой

Н,

-(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, каждый из

которых возможно замещен C_1-6-алкилом, C_1-6-алкил или арил, каждый из которых возможно замещен Cl;

В представляет собой

галогено,

NH₂,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN или C_1-6-алкокси,

C_1-6-алкокси,

C_1-6-галогеноалкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-С(O)O-С_1-6-алкил или

галогено, C_1-6-алкила, возможно замещенного CN или галогено, и C_1-6-алкокси;

Rⁱ и Rⁱⁱ каждый независимо представляет собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv,-(СО)O-С_1-6-алкил, -C(O)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv каждый независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m равно 1-6;

n равно 0-4;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R² представляет собой один или два атома галогена.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R² представляет собой атом галогена в 6-положении индола Предпочтительно атом галогена в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где один R²представляет собой C_1-6-алкил или атом галогена в 5-положении индола, и один R²представляет собой атом галогена в 6-положении индола. Предпочтительно R² в 5-положении индола представляет собой F или Me, и R² в 6-положении индола представляет собой Cl.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R³ представляет собой C_1-6-алкил.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где R³ представляет собой C_1-6-алкил и R² представляет собой Н.

Следующими предпочтительными являются соединения формулы (I-b) согласно любому из воплощений, как описано здесь выше, где либо R³представляет собой C_1-6-алкил и R² представляет собой Н, либо R³ представляет собой Н и R² представляет собой галоген, в частности С1, в 6-положении индола.

Изобретение охватывает, например, приведенные ниже соединения:

(1-бензил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-метанон и

8-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан.

Изобретение также охватывает соединения формулы (I), (I-a) или (I-b) для применения при предупреждении или лечении дисменореи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение также охватывает фармац

Индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводные в качестве антагонистов рецептора вазопрессина

Патент 2418801