Конденсированное гетероциклическое производное, содержащая его лечебная композиция и ее применение в медицине

Конденсированное гетероциклическое производное, содержащая его лечебная композиция и ее применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к конденсированным гетероциклическим производным.

Более конкретно, данное изобретение относится к конденсированным гетероциклическим производным, которые имеют антагонистическую активность в отношении гонадотропинвысвобождающего гормона и могут быть использованы для предотвращения или лечения зависимого от половых гормонов заболевания, такого как доброкачественная гипертрофия предстательной железы, миома матки, эндометриоз, метрофиброма, преждевременное половое созревание, аменорея, предменструальный синдром, дисменорея или т.п., или их пролекарствам или их фармацевтически приемлемым солям, или их гидратам или сольватам, и содержащим их фармацевтическим композициям и т.п.

Область техники

Гонадотропинвысвобождающий гормон (GnRH, GnRH называют также рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона: LHRH, далее называемый “GnRH”) является пептидом, состоящим из 10 аминокислот: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂, который секретируется из гипоталамуса. GnRH, секретированный в портальную вену гипофиза, стимулирует продуцирование и секрецию гонадотропина гормонов передней доли гипофиза, лютеинизирующего гормона, LH, и фолликулостимулирующего гормона, FSH, через рецепторы, которые, как считается, существуют в передней доле гипофиза, рецептор GnRH. Эти гонадотропины действуют на половую железу, яичник и яичко, стимулируя рост фолликулов, овуляцию и лютеинизацию и сперматогенез, а также стимулируют продуцирование и секрецию половых гормонов, таких как эстроген, прогестерон и андроген (см. Непатентную ссылку 1). Таким образом, антагонисты, специфически и селективно действующие на рецепторы GnRH, должны регулировать активности GnRH и регулировать продуцирование и секрецию гонадотропина и половых гормонов, и, следовательно, ожидается, что они являются применимыми в качестве агента для предотвращения или лечения зависимых от половых гормонов заболеваний.

В качестве агента, ингибирующего функцию рецептора GnRH, суперагонисты рецептора GnRH использовали в качестве агентов для лечения связанных с половыми гормонами заболеваний, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы и эндометриоз и т.п. Суперагонисты GnRH связывают рецепторы GnRH и проявляют первоначальный временный стимулирующий секрецию гонадотропина эффект, так называемый “феномен внезапного обострения”, и затем подавляют эту функцию, вызывая снижение гонадотропина и отрицательную регуляцию рецептора GnRH для его супрессии. Таким образом, суперагонисты рецептора GnRH имеют проблему, заключающуюся в том, что заболевание становится временно обостренным вследствие первоначально стимулируемой секреции гонадотропина. С другой стороны, механизм подавления антагонистов рецептора GnRH (далее называемых “антагонистами GnRH”) состоит из ингибирования связывания с рецепторами GnRH, и, следовательно, ожидается, что они проявляют подавляющие эффекты мгновенно без секреции гонадотропина. В последние годы, в качестве антагонистов, пептидные антагонисты GnRH, такие как абареликс и цетрореликс, были развиты и использованы для лечения рака предстательной железы, бесплодия и т.п. Однако, поскольку эти пептидные антагонисты GnRH имели плохую абсорбционную способность, они должны были вводиться подкожно или внутримышечно. Таким образом, желательным является разработка непептидного антагониста GnRH, который может вводиться перорально, причем локальная реактивность в местах инъекций может быть уменьшена и дозы могут быть легко адаптированы (см. Непатентную ссылку 2).

В качестве конденсированных производных пиримидина, имеющих непептидную антагонистическую активность против GnRH, известны соединения, описанные в Патентных ссылках 1 и 2. Однако любое из соединений, описанных в Патентой ссылке 1, имеет 5-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с пиримидиновым кольцом, и арильный заместитель на этом 5-членном гетроциклическом кольце. Кроме того, соединения, описанные в Патентной ссылке 2, являются производными пиримидина, конденсированными с ароматическим 6-членным кольцом, и не всегда имеют достаточно высокую пероральную абсорбционную способность. В Патентной ссылке 3, которая была недавно опубликована, описаны производные пиримидина, конденсированные с 5-членным гетероциклическим кольцом, имеющим непептидную антагонистическую активность против GnRH. Однако нет конкретного описания этих соединений, за исключением описания соединений, имеющих сульфонамидную или амидную группу, и нет конкретного описания в отношении кинетики в крови при пероральном введении.

В качестве соединений, имеющих пиримидиновое кольцо, конденсированное с 5-членным гетероциклическим кольцом, наряду с этим, различные соединения иллюстрируются как ингибитор сериновой протеазы в Патентной ссылке 4, как ингибитор фактора Ха свертывания крови в Патентной ссылке 5, как гербицид в Патентной ссылке 6 и т.п. Однако эти ссылки не описывают или не предполагают, что соединение, имеющее пиримидиновое кольцо, конденсированное с 5-членным гетероциклическим кольцом данного изобретения, имеет антагонистическую активность в отношении GnRH.

Непатентная ссылка 1: Hyojun Seirigaku (Standard Physiology), Edition 5, Igakusyoin, pp.882-891.

Непатентная ссылка 2: Sanka to Fujinka (Obstetrics and Gynecology), 2004, Vol.71, No.3, pp.280-285 and 301-307.

Патентная ссылка 1: Проспект Международной публикации № WO 96/24597.

Патентная ссылка 2: Проспект Международной публикации № WO 2005/019188.

Патентная ссылка 3: Проспект Международной публикации № WO 2006/083005.

Патентная ссылка 4: Описание Публикации патента США №2003/0004167.

Патентная ссылка 5: Проспект Международной публикации № WO 00/39131.

Патентная ссылка 6: Газета Публикации патента Японии (Tokuhyo) № H6-510992.

Описание изобретения

Задачи, которые должны быть решены этим изобретением

Данное изобретение относится к соединению, которое имеет антагонистическую активность в отношении GnRH.

Средства для решения этих проблем

Авторы данного изобретения провели серьезные исследования для решения вышеуказанных проблем. В результате, недавно было обнаружено, что производное пиримидина, конденсированное с 5-членным гетероциклическим кольцом, представленное следующей общей формулой (I), имеет превосходную антагонистическую активность и проявляет лучшую кинетику в крови при пероральном введении в сравнении с производным пиримидина, конденсированным с ароматическим 6-членным кольцом, образуя основу данного изобретения.

То есть, данное изобретение относится к:

[1] конденсированному гетероциклическому производному, представленному формулой (I):

где кольцо A представляет 5-членный циклический ненасыщенный углеводород или 5-членный гетероарил;

R^A представляет атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкенильную группу, необязательно замещенную низшую алкинильную группу, гидроксииминометильную группу, необязательно замещенную (низший алкил)сульфонильную группу, необязательно замещенную (низший алкил)сульфинильную группу, тетразолильную группу, OW¹, SW¹, COW¹, COOW¹, NHCOW¹, NHCONW²W³, NW²W³, CONW²W³ или SO₂NW²W³, в которых W¹-W³ независимо представляют атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W² и W³ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;

m представляет целое число 0-3;

кольцо B представляет арил или гетероарил;

R^B представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, OW⁴, COW⁴, COOW⁴ или CONW⁵W⁶, в которых W⁴-W⁶ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;

n представляет целое число 0-2;

E¹ представляет атом кислорода, атом серы или N-CN;

E² представляет атом кислорода или NH;

U представляет ординарную связь или необязательно замещенную низшую алкиленовую группу;

X представляет группу, представленную Y, -CO-Y, -SO₂-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO₂-L-Y, -S-Z, -O-Z или -COO-Z, в которой L представляет необязательно замещенную низшую алкиленовую группу;

Y представляет группу, представленную Z или -NW⁷W⁸, где W⁷ и W⁸ независимо представляют атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Z, при условии, что W⁷ и W⁸ не являются одновременно атомами водорода, или W⁷ и W⁸ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;

Z представляет необязательно конденсированную и необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную арильную группу или необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероарильную группу;

или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[2] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [1], где кольцо A представляет 5-членное гетероарильное кольцо, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[3] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [2], где 5-членное гетероарильное кольцо кольца А является любым из колец тиофена, представленных формулой:

или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[4] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [3], где 5-членное гетероарильное кольцо кольца А является кольцом тиофена, представленным формулой:

или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[5] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[4], где R^A представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, COOW¹ или CONW²W³, в которых W¹-W³ независимо представляют атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W² и W³ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[6] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [5], где R^A представляет низшую алкильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, карбоксигруппы и карбамоильной группы; карбоксигруппу или карбамоильную группу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[7] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[6], где m равно 0 или 1, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[8] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [7], где m равно 1 и кольцо A является кольцом тиофена, в котором R^A связывается с положением кольца A, представленного следующей общей формулой:

или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[9] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[8], где E¹ представляет атом кислорода, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[10] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [1]-[9], где E² представляет атом кислорода, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[11] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[10], где кольцо B представляет бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[12] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [11], где кольцо B является любым из колец, представленных формулой:

или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[13] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [12], где n равно 1 или 2 и кольцо B является любым из колец, в которых R^B связывается с положением кольца В, представленным следующей формулой:

в этой формуле R^B имеет описанное выше значение, и, когда присутствуют два R^B, они могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[14] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [12] или [13], где кольцо B является любым из колец, представленных формулой:

или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[15] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[14], где R^B представляет атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу, OW⁴, в котором W⁴ представляет атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или цианогруппу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[16] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [15], где R^B представляет атом галогена или низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или OW⁴, где W⁴ представляет атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[17] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [16], где R^B представляет атом фтора, атом хлора или OW⁴, где W⁴ представляет низшую алкильную группу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[18] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[17], где U представляет ординарную связь, метиленовую группу или этиленовую группу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[19] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[18], где X представляет группу, представленную Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO₂-L-Y, -S-Z или -O-Z, где L, Y и Z имеют определенные выше значения, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[20] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [19], в котором U представляет ординарную связь и X представляет группу, представленную -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y или -SO₂-L-Y, в которой L и Y имеют определенные выше значения, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[21] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [19], в котором U представляет метиленовую группу и X представляет группу, представленную Y, в которой Y представляет -NW⁷W⁸, где W⁷ и W⁸ независимо представляют атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, или Z, при условии, что W⁷ и W⁸ не являются одновременно атомами водорода, или W⁷ и W⁸ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы, -S-Z или -O-Z, где Z имеет определенное выше значение, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[22] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в [19], в котором U представляет этиленовую группу и X представляет Y, при условии, что Y представляет Z и Z имеет определенное выше значение, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[23] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[20], в котором L представляет C_1-3алкиленовую группу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[24] конденсированному гетероциклическому производному, такому как описанное выше в любом из [1]-[23], в котором Z представляет необязательно конденсированную и необязательно замещенную арильную группу, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату или сольвату;

[25] фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента конденсированное гетероциклическое производное, такое как описанное выше в любом из [1]-[24], или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват;

[26] фармацевтической композиции, такой как описанная выше в [25], которая является антагонистом гонадотропинвысвобождающего гормона;

[27] фармацевтической композиции, такой как описанная выше в [25], которая является агентом для предотвращения или лечения зависимого от половых гормонов заболевания, регулятором репродукции, контрацептивом, индуцирующим овуляцию агентом или агентом для предотвращения послеоперационного рецидива зависимых от половых гормонов раковых заболеваний;

[28] фармацевтической композиции, такой как описанная выше в [27], где зависимое от половых гормонов заболевание выбрано из группы, состоящей из доброкачественной гипертрофии предстательной железы, миомы матки, эндометриоза, метрофибромы, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, дисменореи, синдрома поликистозного яичника, системной красной волчанки, гирсутизма, низкого роста, нарушений сна, угрей, облысения, болезни Альцгеймера, бесплодия, синдрома раздраженного кишечника, рака предстательной железы, рака матки, рака яичника, рака молочной железы и рака гипофиза;

[29] фармацевтической композиции, такой как описанная выше в [25], причем эта композиция является пероральной композицией; и способу регуляции репродукции, контрацепции, индукции овуляции или предупреждения послеоперационного рецидива зависимых от половых гормонов раковых заболеваний, который предусматривает введение эффективного количества этой композиции; применению этого антагониста для приготовления фармацевтической композиции; фармацевтической композиции, которая является комбинацией с, по меньшей мере, одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из агониста гонадотропинвысвобождающего гормона, химиотерапевтического агента, пептидного антагониста гонадотропинвысвобождающего гормона, ингибитора 5α-редуктазы, ингибитора α-адреноцептора, ингибитора ароматазы, ингибитора продуцирования андрогена надпочечниками и гормонотерапевтического агента; и т.п.

Эффекты изобретения

Поскольку конденсированное гетероциклическое производное (I) данного изобретения или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат или сольват имеет превосходную антагонистическую активность в отношении GnRH, оно может регулировать эффект гонадотропинвысвобождающего гормона и регулировать продуцирование и секрецию гонадотропина и половых гормонов и в результате оно может быть использовано в качестве агента для предотвращения или лечения зависимых от половых гормонов заболеваний.

Наилучший способ применения этого изобретения на практике

Значения терминов, используемых в этом описании, являются следующими.

Термин «5-членный циклический ненасыщенный углеводород» обозначает 5-членное углеводородное кольцо, имеющее одну или две двойные связи.

Термин «гетероарил» обозначает моноциклический гетероарил, имеющий 1 или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, такой как тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, фуразан или т.п.

Термин «необязательно замещенный» обозначает: «может иметь заместитель».

Термин «5-членный гетероарил» обозначает 5-членный моноциклический гетероарил, такой как указанный выше, и иллюстрацией могут быть, например, кольца тиазола, оксазола, изоксазола, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола и фуразана и т.п.

Термин «арил» обозначает фенил.

Термин «атом галогена» обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Термин «низший алкил» обозначает необязательно разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил или т.п.

Термин «низший алкенил» обозначает необязательно разветвленный алкенил, имеющий 2-6 атомов углерода, такой как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метилаллил или т.п.

Термин «низший алкинил» обозначает необязательно разветвленный алкинил, имеющий 2-6 атомов углерода, такой как этинил, 2-пропинил или т.п.

Термин «(низший алкил)сульфонил» обозначает сульфонил, замещенный вышеуказанным низшим алкилом.

Термин «(низший алкил)сульфинил» обозначает сульфинил, замещенный вышеуказанным низшим алкилом.

Термин «низший алкилен» обозначает необязательно разветвленный алкилен, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метилен, этилен, метилметилен, триметилен, диметилметилен, этилметилен, метилэтилен, пропилметилен, изопропилметилен, диметилэтилен, бутилметилен, этилметилметилен, пентаметилен, диэтилметилен, диметилтриметилен, гексаметилен, диэтилэтилен или т.п.

Термин «С_1-3алкилен» обозначает вышеуказанный низший алкилен, имеющий 1-3 атома углерода.

Термин «низший алкокси» обозначает необязательно разветвленный алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси или т.п.

Термин «(низший алкокси)карбонил» обозначает необязательно разветвленный алкоксикарбонил, имеющий 2-7 атомов углерода.

Термин «(низший алкил)тио» обозначает необязательно разветвленный алкилтио, имеющий 1-6 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» обозначает моноциклический циклоалкил, имеющий 3-8 атомов углерода, например, иллюстрацией может быть моноциклический циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин «гетероциклоалкил» обозначает 3-8-членный гетероциклоалкил, имеющий 1 или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и необязательно имеющий 1 или 2 оксогруппы, такой как пирролидинил, пиперидинил, оксопиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксопиперазинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, диоксотиазепанил, азоканил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или т.п. В случае присутствия атома серы, этот атом серы может быть окислен.

Термин «необязательно конденсированный» обозначает «который может быть конденсирован» с кольцом, выбранным из группы, состоящей из вышеуказанного циклоалкила, вышеуказанного арила и вышеуказанного гетероарила. В качестве «конденсированного циклоалкила», «конденсированного гетероциклоалкила», «конденсированного арила» и «конденсированного гетероарила» могут быть, например, приведены индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, индолизинил, нафтиридинил, птеридинил, инданил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, индолинил, изоиндолинил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, хроманил и т.п., и свободная валентность может находиться на любом кольце.

Термин «циклический амино» обозначает группу, имеющую, по меньшей мере, один атом азота, в кольце в вышеуказанном необязательно конденсированном гетероциклоалкиле. Например, иллюстрацией может быть 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-азепин-1-ил, 1-индолинил, 2-изоиндолинил, 3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2Н)-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил, октагидрохинолин-1(2H)-ил, октагидроизохинолин-2(1H)-ил, пергидрохинолин-1-ил, 2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил, 2,3-дигидро-4H-1,4-бензотиазин-4-ил, 3,4-дигидрохиноксалин-1(2H)-ил, 2,3-дигидро-4H-пирид[3,2-b][1,4]оксазин-4-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензоазепин-1-ил, 1,3,4,5-тетрагидро-2H-2-бензоазепин-2-ил, 3,4-дигидро-1,5-бензоксазепин-5(2H)-ил, 2,3-дигидро-4,1-бензотиазепин-1(5H)-ил, 3,4-дигидро-1,5-бензотиазепин-5(2H)-ил, 2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-1-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,4-бензодиазепин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3,2-b]азепин-4-ил, 3,4,5,6-тетрагидро-1-бензазоцин-1(2H)-ил и т.п.

Термин “(ди)(низший алкил)амино” обозначает амино, моно- или дизамещенный вышеуказанным низшим алкилом. Две низшие алкильные группы в дизамещенном амино могут быть различными и две низшие алкильные группы могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием циклической аминогруппы.

Термин “(ди)(низший алкил)карбамоил” обозначает карбамоил, моно- или дизамещенный вышеуказанным низшим алкилом. Две низшие алкильные группы в дизамещенном карбамоиле могут быть различными и две низшие алкильные группы могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием циклической аминогруппы.

Термин “ацил” обозначает необязательно разветвленный алифатический ацил карбоновой кислоты, имеющий 2-7 атомов углерода, циклоалкилацил карбоновой кислоты, гетероциклоалкилацил карбоновой кислоты, арилацил карбоновой кислоты или гетероарилацил карбоновой кислоты.

Термин “ациламино” обозначает амино, замещенный вышеуказанным ацилом.

В общей формуле (I) в качестве кольца А предпочтительным является 5-членный гетероарил, более предпочтительным является тиофеновое кольцо, и тиофеновое кольцо, представленное следующей формулой:

является особенно предпочтительным. В качестве R^A предпочтительным является атом галогена, необязательно замещенная низшая алкильная группа, COOW¹, CONW²W³, в которых W¹ - W³ независимо представляют атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W² и W³ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы, или т.п., более предпочтительной является низшая алкильная группа, замещенная группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, карбоксигруппы и карбамоильной группы; более предпочтительной является карбоксигруппа или карбамоильная группа; наиболее предпочтительной является карбоксигруппа. В случае, когда m равно 2 или более, R^A могут быть одинаковыми или различными. В качестве m предпочтительными являются 0 или 1, и когда m равно 1, в качестве кольца A, имеющего R^A на этом кольце, тиофеновое кольцо, представленное следующей формулой:

является особенно предпочтительным. В этом случае, в качестве R^A, более предпочтительной является необязательно замещенная низшая алкильная группа, COOW¹ или CONW²W³, в которых W¹ - W³ независимо представляют атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W² и W³ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы.

В общей формуле (I) в качестве E¹ предпочтительным является атом кислорода. В качестве E² предпочтительным является атом азота.

В общей формуле (I) в качестве кольца B предпочтительным является бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо и более предпочтительным является бензольное кольцо или тиофеновое кольцо. В этом случае, местами связывания кольца В являются предпочтительно места связывания, представленные следующими формулами:

и более предпочтительно места связывания, представленные следующими формулами:

где левая связь представляет связь с атомом азота конденсированного пиримидинового кольца, а правая связь представляет связь с U.

В случае, когда n равно 1 или 2, в качестве кольца В, имеющего R^B на этом кольце, предпочтительными являются бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо, представленные следующими формулами:

где левая связь из представленных связей, не связанных с R^B, представляет связь с атомом азота на конденсированном пиримидиновом кольце, а правая связь представляет связь с U. В качестве R^B предпочтительным является атом галогена, необязательно замещенная низшая алкильная группа, OW⁴, где W⁴ представляет атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, цианогруппу или т.п., более предпочтительным является атом галогена, низшая алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, или OW⁴, и особенно предпочтительным является атом фтора, атом хлора или OW⁴, где W⁴ обозначает низшую алкильную группу. В случае, когда n равно 2, два R^B могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, в случае, когда кольцо В, имеющее R^B на этом кольце, является бензольным кольцом, тиофеновым кольцом или пиридиновым кольцом, представленными следующими формулами:

где левая связь из представленных связей, не связанных ни с одним из R^B1 и R^B2, представляет связь с атомом азота конденсированного пиримидинового кольца, а правая связь представляет связь с U, в качестве R^B1 предпочтительным является атом фтора или атом хлора и в качестве R^B2 предпочтительными являются атом фтора, метоксигруппа или этоксигрупппа и более предпочтительной является метоксигруппа.

В общей формуле (I) U обозначает предпочтительно ординарную связь, метиленовую группу или этиленовую группу.

В частности, (i) когда U является ординарной связью, в качестве X предпочтительной является группа, представленная -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y или -SO₂-L-Y, где L представляет необязательно замещенную низшую алкиленовую группу; Y представляет Z или -NW⁷W⁸, где W⁷ и W⁸ независимо представляют атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Z, при условии, что оба не являются одновременно атомом водорода, или W⁷ и W⁸ могут связываться друг с другом вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы; Z представляет необязательно конденсированную и необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную арильную группу или необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероарильную группу, (ii) когда U является метиленовой группой, в качестве X предпочтительной является группа, представленная Y, при условии, что Y представляет -NW⁷W⁸, где W⁷ и W⁸ независимо представляют атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Z, при условии, что оба не являются одновременно атомом водорода, и W⁷ является предпочтительно Z, или W⁷ и W⁸ могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы, -S-Z или -O-Z, (iii) когда U является этиленовой группой, в качестве X предпочтительным является Y, при условии, что Y является Z и Z имеет определенное выше значение, так как они проявляют хорошую кинетику в крови.

В качестве L предпочтительной является C_1-3 низшая алкиленовая группа.

В качестве Z предпочтительной является необязательно конденсированная и необязательно замещенная гетероарильная группа или необязательно конденсированная и необязательно замещенная арильная группа, и необязательно конденсированная и необязательно замещенная арильная группа является более предпочтительной. В Z в качестве заместителя, который может иметь необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную арильную группу, предпочтительными являются атом галогена, необязательно замещенная низшая алкильная группа или необязательно замещенная низшая алкоксигруппа, и более предпочтительными являются атом галогена; низшая алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, низшая алкоксигруппа или гидроксильная группа; или низшая алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, низшей алкоксигруппой или гидроксильной группой.

В качестве заместителя, который может иметь необязательно замещенная циклическая аминогруппа, необязательно замещенная циклоалкильная группа или необязательно замещенная гетероциклоалкильная группа, могут быть приведены в качестве иллюстрации, например, оксогруппа, атом галогена, цианогруппа, гидроксильная группа, необязательно замещенная низшая алкильная группа, циклоалкильная группа, необязательно замещенная низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная (низший алкил)тиогруппа, карбоксигруппа, необязательно замещенная (низший алкокси)карбонильная группа, карбамоильная группа, (ди)(низший алкил)карбамоильная группа, необязательно замещенная арильная группа, арилоксигруппа, гетероарильная группа, гетероарилоксигруппа, ациламиногруппа и т.п., и могут присутствовать одинаковые или разные две или более групп, выбранных из этих групп, при условии, что в качестве заместителя, который могут иметь формы необязательно замещенной циклической аминогруппы NW²W³ в R^A, группа, содержащая арильную группу, исключена из приведенных выше групп.

В качестве заместителя, который может иметь необязательно замещенная арильная группа или необязательно замещенная гетероарильная группа, могут быть приведены в качестве иллюстрации, например, атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксильная группа, необязательно замещенная низшая алкильная группа, циклоалкильная группа, необязательно замещенная низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная (низший алкил)тиогруппа, карбоксигруппа, необязательно замещенная (низший алкокси)карбонильная группа, карбамоильная группа, (ди)(низший алкил)карбамоильная группа, арильная группа, арилоксигруппа, гетероарильная группа, гетероарилоксигруппа, ациламиногруппа и т.п., и могут присутствовать одинаковые или разные две или более групп, выбранных из этих групп.

В необязательно конденсированной и необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно конденсированной и необязательно замещенной гетероциклоалкильной группе, необязательно конденсированной и необязательно замещенной арильной группе и необязательно конденсированной и необязательно замещенной гетероарильной группе вышеуказанные заместители могут находиться на одних и тех же или различных кольцах в этой конденсированной циклической с