Получение кристаллического антибиотика

Получение кристаллического антибиотика

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме фузидиевой кислоты, ее получению, содержащим ее фармацевтическим композициям и применению указанной кристаллической формы фузидиевой кислоты в качестве лекарственного средства при лечении инфекционных заболеваний.

Уровень техники

Фузидиевая кислота [CAS6990-06-3] [Nature, Vol. 193, №. 4819, p. 987, 1962], которую можно выделить из ферментированного бульона Fusidium coccineum, является наиболее активным антибиотическим компонентом фузиданов и является единственным фузиданом, применяемым в клинике для лечения инфекционных заболеваний. Фузидиевая кислота (Fucidin®) применяется в клинике для лечения тяжелых стафилококковых инфекций, в частности инфекционных заболеваний костей и суставов, при острых и необратимых формах заболевания (The Use of Antibiotics, 5^th Ed., A. Kucers and N. McK. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, pp. 580-587, и ссылки процитированы здесь).

Фузидиевая кислота

Хотя фузидиевая кислота наиболее часто используется против стафилококков, ее также применяют против некоторых других грамположительных штаммов. Клиническая ценность фузидиевой кислоты также складывается из ее эффективного распределения в различных тканях, низкой степени токсичности и аллергических реакций и отсутствия перекрестной устойчивости с другими антибиотиками, применяемыми в клинике. Фузидиевая кислота широко применяется при местной терапии некоторых инфекций кожи и глаз, вызываемых стафилококками. Ее широко назначают в комбинации с общеупотребляемыми антибиотиками, такими как пенициллины, эритромицины или клиндамицин. Ее также применяют в качестве альтернативы ванкомицину для подавления Clostridium difficile. В сравнении со стафилококками некоторые другие грамположительные кокки зачастую менее чувствительны к фузидиевой кислоте. В качестве примера виды стрептококков обычно до 100 раз менее чувствительны к фузидиевой кислоте, чем стафилококки [Kuchers et al.; supra]. Другие чувствительные бактерии включают грамположительные анаэробные кокки, такие как Peptococcus и Peptostreptococcus spp., аэробные или анаэробные грамположительные бактерии, такие как Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Clostridium difficile и Clostridium perfringens. Грамотрицательные бактерии являются устойчивыми, за исключением Neisseria spp. и Legionella pneumophila. Данное средство является высокоэффективным против обеих внутриклеточной и внеклеточной M. Leprae.

Твердая форма, в частности кристаллическая форма, лекарственного соединения или активного фармацевтического ингредиента, применяемого в фармацевтической композиции или лекарственном препарате, важна и основана на разнице в растворимости, скорости растворения, гигроскопичности, биодоступности и стабильности между разными твердыми формами. Таким образом, существование различных твердых форм, в частности полиморфизм или псевдополиморфизм, может влиять на свойства лекарственного продукта.

Следовательно, специальная кристаллическая форма, включая сольваты и гидраты, может быть предпочтительна перед другой формой. Далее определенные формы могут быть предпочтительны в зависимости от специфической композиции и/или применения. Например, свойства лекарства, такие как скорость растворения активного ингредиента, могут быть изменены посредством правильного выбора конкретной кристаллической формы или смесей таковых.

В специальной коммерческой фармацевтической композиции фузидиевая кислота в настоящее время присутствует на рынке в виде гемигидрата, который является единственной формой гемигидрата, которая была описана.

Патент GB 930786 раскрывает соли фузидиевой кислоты с органическими и неорганическими основаниями, сольваты фузидиевой кислоты, а именно бензольный сольват и метанольный сольват. Этот патент далее раскрывает неспецифическую форму фузидиевой кислоты с полосами абсорбции в ИК (KBr) в 1265, 1385, 1695, 1730 и

3450 см^-1 и имеющую удельное вращение [a]_D ²² в минуту 9 градусов (1% раствор CHCl₃), которую можно получить посредством кристаллизации метанольного сольвата фузидиевой кислоты из эфира. Однако такая форма отличается от формы настоящего изобретения, что очевидно из отражаемого ИК-спектра в GB 930786, который указывает, что эта форма на самом деле соответствует форме гемигидрата, которая сейчас присутствует на рынке.

Сольваты и соли фузидиевой кислоты также были раскрыты в британском патенте GB 999794. Патент ЕS 2208110 раскрывает две не содержащие растворителя кристаллические формы фузидиевой кислоты, называемые Форма I и Форма II, и кристаллический гемигидрат, называемый Форма III, который идентичен гемигидрату, присутствующему в настоящее время на рынке, соответственно. Кристаллические формы были идентифицированы и охарактеризованы посредством ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, рентгенографии и точек плавления.

Патент WO 96/03128 раскрывает таблетированные формы, содержащие натриевую соль фузидиевой кислоты, и WO 86/03966 описывает композицию офтальмологического геля, содержащую неопределенную форму суспендированной фузидиевой кислоты.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение неожиданно предоставляет новую кристаллическую форму фузидиевой кислоты и процесс получения указанной кристаллической формы фузидиевой кислоты.

В одном аспекте это изобретение относится к кристаллической фузидиевой кислоте, характеризующейся наличием одного или более следующих свойств а)-k) соответственно:

а) Фурье-преобразованный спектр Рамана (FT-NIR), проявляющий один или более следующих пиков интенсивности при приблизительно 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120 или 86 (±3 см^-1), соответственно;

b) Фурье-преобразованный спектр Рамана (FT-NIR), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 1;

c) Фурье-преобразованный инфракрасный (FTIR-ATR) спектр угасания полной отражающей способности, проявляющий один или более следующих пиков угасания полной отражающей способности при приблизительно 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690 или 656 (±3 см^-1) соответственно;

d) Фурье-преобразованный инфракрасный (FTIR-ATR) спектр угасания полной отражающей способности, по существу похожий на тот, который показан на фигуре 2;

е) спектр в ближней инфракрасной области (FT-NIR), проявляющий один или более следующих пиков поглощения при приблизительно 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306 или 4067 (±5 см^-1) соответственно;

f) спектр в ближней инфракрасной области (FT-NIR), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 3;

g) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR), проявляющая один или более следующих углов отражения 2θ (±0,1) при приблизительно 7,2, 9,3, 9,9, 12,6, 13,1, 14,3, 14,7, 14,9, 15,4, 16,7, 17,9, 18,1, 18,9, 19,5, 20,8, 21,8, 22,7, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,0, 26,6, 26,8, 28,2, 28,9 или 29,7 соответственно;

h) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR), по существу похожая на ту, которая показана на фигуре 4;

i) ¹³С ЯМР-спектр твердого образца с кросс-поляризацией и вращением образца (CP/MAS), проявляющий один или более следующих резонансов при приблизительно 173,9, 169,3, 146,1, 137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, 38,5, 36,9, 35,8, 34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 или 16,9 (±0,5) част.·млн^-1 соответственно;

j) ¹³С ЯМР-спектр твердого образца с кросс-поляризацией и вращением образца (CP/MAS), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 6;

k) один или более следующих экспериментальных результатов по однокристальному дифракционному рентгенологическому анализу: система кристалла = моноклинная, пространственная группа = Р21, a [A] = 12,2, b [Е] = 8,0, c [Е] = 13,9, α [°] = 90 β [°] = 94,

γ [°] = 90, объем камеры [Е³] = 1360, или Z = 2, соответственно.

В другом аспекте это изобретение относится к выделенной кристаллической фузидиевой кислоте по настоящему изобретению, которая, как определено выше, обладает полиморфной чистотой по меньшей мере 80%, в частности 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%.

В еще одном аспекте это изобретение относится к выделенной кристаллической фузидиевой кислоте по настоящему изобретению, которая, как определено выше, имеет степень кристаллизации по меньшей мере 80%, в частности 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%.

В следующем аспекте данное изобретение относится к смеси или композиции кристаллических форм фузидиевой кислоты, включающих псевдополиморфные формы фузидиевой кислоты, где указанная смесь или композиция содержит фузидиевую кислоту согласно данному изобретению, как определено выше.

В еще одном аспекте это изобретение относится к смеси или составу, содержащему кристаллическую форму фузидиевой кислоты по настоящему изобретению, как описано выше, которая дополнительно включает кристаллический гемигидрат фузидиевой кислоты.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению фузидиевой кислоты по данному изобретению для производства гемигидрата фузидиевой кислоты.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу получения кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты, где указанный способ включает этап кристаллизации гемигидрата фузидиевой кислоты в подходящем растворителе или смеси растворителей.

В еще одном аспекте это изобретение относится к кристаллической фузидиевой кислоте, как определено выше, для применения в лечении.

В еще одном аспекте это изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фузидиевую кислоту, как описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу лечения, профилактики или подавления инфекций у пациента, предусматривающему введение указанному пациенту эффективного количества кристаллической фузидиевой кислоты, как определено выше, и, необязательно, одновременное или последовательное введение одного или более других терапевтически активных соединений.

В еще одном аспекте это изобретение относится к применению кристаллической фузидиевой кислоты, как описано выше, для производства лекарственного средства для лечения, подавления или профилактики инфекций.

В еще одном аспекте это изобретение относится к применению кристаллической фузидиевой кислоты, как описано выше, для ингибирования микробного роста.

В еще одном аспекте это изобретение относится к применению кристаллической фузидиевой кислоты в соответствии с тем, как описано выше, для предотвращения или профилактики бактериальных инфекций при разведении животных.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу получения кристаллической фузидиевой кислоты, как описано выше, предусматривающему этап растворения гемигидрата фузидиевой кислоты, например, в подходящем растворителе или смеси таких растворителей.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу получения кристаллической фузидиевой кислоты, как описано выше, предусматривающему этапы:

e) растворения фузидиевой кислоты в ацетонитриле, акрилонитриле, адипонитриле, бензонитриле, пропаннитриле или смесях указанных растворителей, необязательно с нагреванием;

f) охлаждения или концентрирования раствора, полученного на этапе а);

g) осуществления кристаллизации кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению;

h) выделения кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу получения кристаллической фузидиевой кислоты, как описано выше, предусматривающему этапы:

j) смешивания фузидиевой кислоты с растворителем, в котором кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению, как описано выше, преимущественно нерастворима или умеренно растворима;

k) выдерживания или перемешивания смеси, полученной на этапе j), необязательно с нагреванием, за которым следует охлаждение, до получения суспензии кристаллов, преимущественно состоящих из кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению, как описано выше;

l) выделения кристаллической фузидиевой кислоты, как описано выше, из суспензии.

В еще одном аспекте это изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, предусматривающему этап перемешивания фузидиевой кислоты по любому из вышеприведенных вариантов изобретения с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 является графиком, показывающим спектр Рамана (FT-NIR-Raman) кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению. По оси Y отложена интенсивность Рамана и по оси Х - волновое число (см^-1).

Фигура 2 является графиком, показывающим инфракрасный спектр (FTIR-ATR) кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению. По оси Y отложены единицы угасания общей отражающей способности и по оси Х - волновое число (см^-1).

Фигура 3 является графиком, показывающим ближний инфракрасный спектр (FT-NIR) кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению. По оси Y отложено поглощение и по оси Х - волновое число (см^-1).

Фигура 4 является графиком, показывающим порошковую дифракционную рентгенограмму (XDR) кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению. По оси Y отложена абсолютная интенсивность и по оси Х - угол 2θ.

На фигуре 5 представлено ORTEP схема формы фузидиевой кислоты по настоящему изобретению.

На фигуре 6 представлен ¹³С ЯМР-спектр твердого образца с кросс-поляризацией и вращением образца (CP/MAS) кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению.

Фигура 7 является графиком, показывающим спектр Рамана (FT-NIR-Raman) кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты. По оси Y отложена интенсивность Рамана, а по оси Х - волновое число (см^-1).

Фигура 8 является графиком, показывающим инфракрасный спектр (FTIR-ATR) кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты. По оси Y отложены единицы угасания общей отражающей способности, а по оси Х - волновое число (см^-1).

Фигура 9 является графиком, показывающим ближний инфракрасный спектр (FT-NIR) кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты. По оси Y отложено поглощение, а по оси Х - волновое число (см^-1).

Фигура 10 является графиком, показывающим порошковую дифракционную рентгенограмму (XDR) кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты. По оси Y отложена абсолютная интенсивность, а по оси Х - угол 2θ.

Подробное описание настоящего изобретения

Кристаллизация является хорошо известной методикой для очистки химических соединений и для получения желаемой кристаллической формы химических соединений. Однако известно, что на кристаллизацию полиморфных форм влияет ряд эффектов, причем механизм этих влияний не известен, а количественное отношение между действующими параметрами и характеристиками кристаллизации полиморфных форм до конца не понято.

Процесс кристаллизации полиморфных кристаллов состоит из конкурентной нуклеации, роста и трансформации из метастабильной в стабильную форму. Для того чтобы селективно кристаллизовать полиморфные формы, необходимо, чтобы механизм каждого элементарного этапа в процессе кристаллизации был в четкой взаимосвязи с действующими параметрами и ключевыми контролирующими факторами [Crystal Growth & Design, 2004, Vol. 4, No.6, 1153-1159].

В настоящее время полагают, что новая кристаллическая несольватированная и безводная форма фузидиевой кислоты по настоящему изобретению, как описано выше, представляет термодинамически более устойчивую полиморфную форму. Термодинамически более устойчивые кристаллические формы лекарственных средств обычно предпочтительны, поскольку они не трансформируются в другие кристаллические формы в течение производственного процесса или в конечной лекарственной композиции [Topics in Current Chemistry, Vol. 198, 1998, 164-208].

В сравнительном шестимесячном стандартном исследовании стабильности, обычно проводимом для активных фармацевтических ингредиентов с известными формами фузидиевой кислоты, включая присутствующий сейчас на рынке гемигидрат, форма фузидиевой кислоты по настоящему изобретению показала себя как наиболее устойчивая форма.

Таблица 1Тест на стабильность (после 6 месяцев хранения при 40°С) для различных форм фузидиевой кислоты.
Кристаллическая форма	Тест ВЭЖХ* (% от начала)	Общие примеси (%)
Фузидиевая кислота по настоящему изобретению	99,2	0,1
Гемигидрат фузидиевой кислоты	87,7	8,7
Форма I фузидиевой кислоты изES 2208110	98,2	1,0
Форма II фузидиевой кислоты изES 2208110	88,2	5,2
*колонка: LiChrospher 100 RP-18 5 мкм, 125×4 мм, подвижная фаза: MeCIM: MeOH: 0,05 M H3PO4 (60:10:30), скорость потока: 1,2 мл/мин, длина волны детектора: 235 нм. Термостатирование колонки: 25°C. Объем нанесения: 10 мкл.

Неочищенную фузидиевую кислоту, например техническую фузидиевую кислоту, можно получить посредством способов, хорошо известных в литературе, посредством ферментации. Способы приготовления фузидиевой кислоты и ее выделения и очистки были описаны ранее, например, в патенте ES 2204331 или в ES 2208110, в патенте США 3072531, в GB 930786, в патенте Дании 99802, W. O. Godtfredsen et al. в Tetrahedron 1962, Vol. 18, pp. 1029-1048 или в Process Biochemistry, December 1969, или в Biotechnology of Industrial Antibiotics, EJ. Vandamme Ed., Marcel Dekker, Inc., New York & Basel 1984, pp. 427-449, и ссылки, цитируемые здесь, которые все включены здесь посредством ссылки.

Кристаллический гемигидрат фузидиевой кислоты можно получить посредством растворения необработанной или неочищенной фузидиевой кислоты в этаноле для получения раствора, в частности раствора 20-30% (мас./об.) фузидиевой кислоты, после которого осуществляется тщательное перемешивание указанного раствора с водой в соотношении 0,9-1,1 при параллельной и контролируемой подаче обоих растворов в контейнер при 23-28°С так, что образуются кристаллические частицы.

Время выпадения в осадок и нуклеиации можно варьировать посредством титрования концентрации нерастворимого вещества, скорости потока раствора и антирастворяющей водой, и температурой растворителя и антирастворителя. После полного переноса смесь можно оставить в состоянии покоя, необязательно с помешиванием, например, для завершения процесса кристаллизации или для помощи роста больших кристаллов за счет маленьких для того, чтобы достичь предпочтительного распределения кристаллов по размеру (повторное растворение). Предпочтительно фильтровать раствор фузидиевой кислоты перед смешиванием с водой, поскольку этим удаляются все посторонние частицы и нежелательная затравка кристаллами как самопроизвольные затравки. Предпочтительно раствор и антирастворитель переносятся в одинаковых пропорциях относительно друг друга, что значит, что раствор и антирастворитель смешивают в преимущественно постоянном соотношении. Скорость, с которой происходит кристаллизация, не зависит от скорости подачи. Предпочтительно, чтобы перенос раствора и воды был непрерывным и преимущественно линейным. Частицы кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты можно выделить посредством простых методик, например посредством фильтрации и/или посредством центрифугирования, предпочтительно посредством фильтрации. Применение затравки для кристаллизации смеси может быть необязательным для получения желаемых кристаллов гемигидрата. Это может быть в силу того, что кристаллизация при вышеуказанных условиях происходит как спонтанная нуклеация кинетически предпочтительной кристаллической формы. Однако применение затравки для получения кристаллов гемигидрата может, в зависимости от условий производства, быть использовано для улучшения физических свойств кристаллов гемигидрата, в частности размера кристаллов.

Кристаллическую фузидиевую кислоту по настоящему изобретению, как описано выше, можно получить посредством растворения фузидиевой кислоты, в частности гемигидрата фузидиевой кислоты, как описано выше, или полностью, для получения раствора, или частично, для получения суспензии или взвеси, необязательно с нагреванием, в подходящем растворителе, например, до точки кипения применяемого растворителя. При применении сольвата или гидрата процесс считается процессом десольватации, при котором убирается растворитель или гидратированная вода. Подходящий растворитель включает растворитель, который, например, способен десольватировать указанный гемигидрат фузидиевой кислоты или соответственно другую исходную форму фузидиевой кислоты, и в котором кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению, как описано выше, преимущественно нерастворима или умеренно растворима. Суспензию или раствор можно далее нагреть или выдерживать при повышенной температуре после процесса растворения в зависимости от примененного растворителя. Это может гарантировать, что, например, при получении суспензии трансформация в безводную форму фузидиевой кислоты по настоящему изобретению может завершиться быстрее. В зависимости от применяемого растворителя и температуры кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению может выпасть в осадок из раствора или, после определенного времени, суспендированные кристаллы могут преимущественно состоять из формы фузидиевой кислоты по настоящему изобретению. Обычно трансформация или десольватация соответственно может завершиться после 3-4 часов в смесях спиртов и воды, в частности метанола или этанола и воды, при 50°С, или после 2-3 часов в таких же смесях при 60°С или 70°С. Охлаждение или выпаривание растворителя можно применить для способствования выпадению в осадок или для усиления выхода продукта, который можно выделить, например, посредством фильтрования.

Более того, кристаллическую фузидиевую кислоту по настоящему изобретению можно получить посредством кристаллизации из подходящего растворителя, в частности растворителя, выбранного из списка, состоящего из ацетонитрила, акрилонитрила, бензонитрила и пропаннитрила, или смесей указанных растворителей, где фузидиевая кислота растворена, обычно при нагревании, в частности, до точки кипения указанных растворителей, и где кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению кристаллизуется, обычно после охлаждения раствора, например, до комнатной температуры, например до 5-30°С, например 0-15°C, например 20-25°C, или после концентрирования раствора, например, посредством испарения растворителя. Поскольку фузидиевую кислоту обычно преимущественно растворяют перед процессом кристаллизации, любая твердая форма фузидиевой кислоты может быть применена в качестве исходного материала, включая, но не ограничиваясь, всеми полиморфными формами, сольватами или смесями таковых, описанных в этой заявке или ссылках, процитированных здесь.

Далее, кристаллическую фузидиевую кислоту по настоящему изобретению можно получить посредством смешивания фузидиевой кислоты, включая любую полиморфную форму, или смесей таковых, с растворителем, в котором кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению, как описано выше, является преимущественно нерастворимой или умеренно растворимой, как например, вода, этанол, смесь метанола и воды, ацетонитрил, этилформиат или смеси указанных растворителей.

Смесь может быть либо раствором, либо суспензией, в зависимости от растворимости исходной твердой формы, предпочтительно с перемешиванием, может образоваться термодинамически более стабильная кристаллическая форма по настоящему изобретению, которую можно выделить из суспензии посредством, например, фильтрации. Время, необходимое для полной трансформации, может варьировать в зависимости от температуры, исходной твердой формы, например формы кристалла, растворителя и т.д. Для усиления кристаллической трансформации можно нагреть суспензию, в частности, до температуры кипения растворителя, с последующим охлаждением, например, до комнатной температуры, например, до 5-30°С, например, 0-15°C, например, 20-25°C, для увеличения количества выпавшей в осадок фузидиевой кислоты по настоящему изобретению, которую можно отфильтровать.

Вместо нагревания и охлаждения достичь кристаллизации можно посредством концентрирования разбавленного раствора до любого значения выше концентрации, при которой происходит кристаллизация.

Смеси одной или более кристаллических форм одного и того же фармацевтически активного ингредиента можно успешно применять для достижения определенного характера высвобождения композиции благодаря различиям растворимостей и профилей растворения различных кристаллических форм. Следовательно, физико-химические свойства, такие как биодоступность композиции, могут быть изменены посредством подходящего смешивания различных кристаллических форм для создания композиции с оптимизированными свойствами, в частности композиций с замедленным высвобождением.

Варианты осуществления

В более частном аспекте это изобретение относится к смеси кристаллических форм фузидиевой кислоты, содержащей кристаллическую фузидиевую кислоту по настоящему изобретению, как описано выше, где смесь кристаллических форм фузидиевой кислоты содержит кристаллическую фузидиевую кислоту, проявляющую одну или более из следующих характеристик t) или u):

t) инфракрасный (FT-IR) спектр (KBr) имеет одну или более значимых полос при приблизительно 973, 1253, 1377, 1721 или 3559 (±3 см^-1) соответственно; или

u) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR) с одним или более характерными пиками интенсивности, превышающими 20% по отношению к наибольшему пику, возникающему при значениях 2θ (±0,1) приблизительно 2,1, 6,8, 9,4, 10,4, 11,8, 12,8, 13,7, 14,2, 15,8, 17,3, 18,5 или 22,9 соответственно.

В еще одном более частном аспекте настоящее изобретение относится к смеси кристаллических форм фузидиевой кислоты, содержащей кристаллическую фузидиевую кислоту по настоящему изобретению, как описано выше, где смесь кристаллических форм фузидиевой кислоты содержит кристаллическую фузидиевую кислоту, проявляющую одну или более из следующих характеристик v) или w):

v) инфракрасный (FT-IR) спектр (KBr) имеет одну или более значимых полос при приблизительно 976, 1255, 1377, 1679, 1721 (±3 см^-1) соответственно; или

w) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR) с одним или более характерными пиками интенсивности, превышающими 20% по отношению к наибольшему пику, возникающему при значениях 2θ (±0,1) приблизительно 8,8, 11,5, 13,6, 14,4 или 17,4 соответственно.

Любые смеси кристаллических форм фузидиевой кислоты, содержащие кристаллическую фузидиевую кислоту по настоящему изобретению, описанную здесь, могут дополнительно содержать другие компоненты или ингредиенты, включая некристаллическую фузидиевую кислоту или производные фузидиевой кислоты.

Кристаллическая фузидиевая кислота характеризуется посредством проявления одного или более свойств t) или u), v) или w) соответственно, или кристаллический гемигидрат фузидиевой кислоты можно получить в соответствии со способами, раскрытыми в патенте ES 2208110, который включен в данное описание посредством ссылки.

В еще одном более частном аспекте настоящее изобретение относится к смеси кристаллических форм фузидиевой кислоты, которая содержит 70-99,99 (мол.%), например 90-99,9 (мол.%), в частности, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 или 99,9 (мол.%), кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты и дополнительно содержащей 0,01-30 (мол.%), например 0,1-10 (мол.%), в частности, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 (мол.%), кристаллической фузидиевой кислоты по настоящему изобретению, как описано выше.

В еще одном более частном аспекте настоящее изобретение относится к полиморфной форме фузидиевой кислоты, которая характеризуется наличием угла отражения (2θ) при приблизительно 22,7 (±0,1) с превышением 30% по отношению к наибольшему пику интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме (XDR), отсутствием углов отражения (2θ) на порошковой дифракционной рентгенограмме (XDR) в интервале 10,2-12,0 (±0,1) с превышением на 5% относительно наибольшего пика интенсивности, и/или которая характеризуется отсутствием пика интенсивности при 1743 (±1 см^-1), с превышением на 10% относительно наибольшего пика преобразования Фурье спектра Рамана (FT-NIR).

Кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению полезна при лечении, профилактике или ослаблении инфекций у пациента, включая млекопитающего, и в частности человека. Животные, которых можно лечить соединением по данному изобретению, включают, в частности домашних животных, например лошадей, коров, свиней, овец, домашнюю птицу, рыбу, кошек, собак и животных зоопарка. Кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению может быть, в частности, полезна при лечении бактериальных инфекций, таких как инфекции кожи или вторичные кожные инфекции, или инфекции глаза. Кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению может быть также полезна при лечении простых абсцессов, гнойничковых ран, фурункулов или целлюлитов. Кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению может быть особенно полезна при лечении, например при местном лечении, контагиозных поверхностных инфекций кожи, в частности небуллезного импетиго (или контагиозного импетиго) или буллезного импетиго. Следовательно, настоящее изобретение предоставляет способ лечения, профилактики или подавления бактериальных инфекционных заболеваний, предусматривающий введение пациенту эффективного количества кристаллической фузидиевой кислоты, необязательно вместе с другим терапевтически активным соединением. Примеры указанных терапевтически активных соединений включают антибиотики, такие как β-лактамные, например, пенициллины (феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, диклоксациллин, амоксициллин, пивампициллин, флуклоксациллин, пиперациллин и мецеллинам), цефалоспорины (цефалексин, цефалотин, цефепим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриазон и цефуроксим), монобактамы (азтреонам) и карбапенемы (меропенем); макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин и рокситромицин); полимиксины (колистин); тетрациклины (тетрациклин, доксициклин, окситетрациклин и лимециклин); аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, тобрамицин и нетилмицин); фторхинолоны (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин); клиндамицин, линкомицин, тейкопланин, ванкомицин, оксазолидоны (линезолид), рифамицин, метронидазол и фузидиевая кислота. Другие соединения, которые можно успешно комбинировать с соединением по изобретению, особенно для местного лечения, включают, например, кортикостероиды, такие как гидрокортизон, бетаметазон-17-валерат и триамцинолона ацетонид. Кристаллическая фузидиевая кислота и другие соединения могут быть либо введены совместно или последовательно.

Кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению также применима для предотвращения и профилактики бактериальных инфекций у животных, и, следовательно, применима во время разведения домашних животных, таких как млекопитающие, как например лошади, коровы, свиньи, овцы, домашняя птица, рыба, кошки, собаки и животные зоопарка.

Для применения в лечении кристаллическая фузидиевая кислота по настоящему изобретению представлена обычно в форме фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фузидиевую кислоту, описанную здесь, необязательно вместе с другими терапевтически активными соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем. Эксципиент должен быть «приемлемым» в смысле быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента. Для удобства активный ингредиент составляет 0,05-99,9% по массе композиции. Композиции включают, например, те, которые в форме, пригодной для перорального (включая замедленное или отсроченное высвобождение), ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, внутриглазного, местного, назального или буккального введения. Композиции могут для удобства быть представлены в стандартной дозированной форме и могут быть приготовлены посредством любого из способов, общеизвестных в области фармации, например, как описано в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000. Все способы включают этап приведения активного ингредиента во взаимодействие с носителем, который образован одним или более дополнительными ингредиентами. Обычно композиции получают посредством однообразного и тесно связанного приведения активного ингредиента во взаимодействие с жидким носителем или хорошо измельченного твердого носителя или обоих, и затем, при необходимости, придания формы продукту в желаемую композицию. Композиции по настоящему изобретению, применимые для перорального введения, могут находиться в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или пастилки, где каждая содержит определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, в частности этаноле или глицероле; или в форме эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле». Такие масла могут быть съедобными маслами, такими, в частности, как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие размягчающие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают синтетические и натуральные камеди, например трагакантовую, альгинатную, аравийскую, декстрановую, натрия карбоксиметилцеллюлозу, желатин, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомеры и поливинипорролидон. Активные ингредиенты также можно вводить в форме болюса, лекарственной кашки или пасты. Таблетка может быть сделана посредством компрессии или отливания активного ингредиента необязательно с одним или более дополнительными веществами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящем аппарате активного(их) ингредиента(ов) в свободнотекучую форму, например порошок или гранулы, при необязательном смешивании со связующим, таким, в частности, как лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, аравийская камедь, трагакантовая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, парафином и подобными; смазывающим веществом, например олеатом натрия, стеаратом натрия, стеаратом магния, бензоатом натрия, ацетатом натрия, хлоридом натрия, и подобными; разрыхляющим веществом, например крахмалом, метилцеллюлозой, агаром, бентонитом, кроскармеллозой натрия, натрия крахмалгликолятом, кросповидоном или подобными, или диспергирующим веществом, таким как полисорбат 80. Литые таблетки могут быть получены посредством отливки, в соответствующем аппарате, смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, смоченных инертным жидким разбавителем. Композиции для ректального введения могут быть в виде суппозиториев, в которых вещества по настоящему изобретению смешаны с низкоплавкими водорастворимыми или водонерастворимыми твердыми веществами, такими как кокосовое масло, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, в то время как эликсиры могут быть получены с применением миристилпальмитата.

Композиции, подходящие для парентерального введения, обычно содержат стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, которые предпочтительно изотоничны крови реципиента, например, изотонический солевой, изотонический глюкозный раствор или буферный раствор. Композицию можно удобно стерилизовать посредством, например, фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, добавления в композицию стерилизующего вещества, облучения композиции или нагревания композиции. Липосомальные композиции, как описано, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, также пригодны для парентерального введения. В качестве альтернативы кристаллический гемигидрат фузидиевой кислоты может присутствова