Предотвращающий преждевременную овуляцию агент

Предотвращающий преждевременную овуляцию агент

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению непептидного соединения, обладающего антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, и, в особенности, оно относится к ингибитору преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона.

Предпосылки создания изобретения

Секреция гормона передней доли гипофиза регулируется с помощью периферических гормонов, секретируемых из органов, нацеленных на соответствующий гормон, и высвобождающего или ингибирующего гормона (в дальнейшем, эти группы гормонов, согласно настоящему описанию, обычно упоминают как гипоталамические гормоны), секретируемого из гипоталамуса, который представляет собой верхний нерв передней доли гипофиза. До сих пор установлено, что имеются 9 типов гормонов в качестве гипоталамических гормонов, как, например, высвобождающий тиреотропин гормон (TRH), высвобождающий гонадотропин гормон {GnRH: также относящийся к гормону, высвобождающему лютеинизирующий гормон, ЛГ (LH-RH)}, и т.п. Предполагают, что эти гипоталамические гормоны оказывают свое гормональное действие и т.п. через рецепторы, присутствующие в передней доле гипофиза, и исследования рецепторных генов, включая таковые человека, специфичных в случае этих гормонов, продолжаются. Следовательно, антагонист или агонист, специфичный и селективный по отношению к этим рецепторам, может обладать способностью контролировать активность гипоталамических гормонов и регулировать секрецию гормонов передней доли гипофиза. Следовательно, полагают, что антагонист или агонист способен предотвращать или лечить заболевания, зависящие от этих гормонов передней доли гипофиза.

В WO-00/56739 и WO-04/067535 раскрывается, что антагонист высвобождающего гонадотропин гормона (GnRH) является пригодным в качестве агента для профилактики или для лечения раковых заболеваний, зависящих от полового гормона (например, рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, опухоль гипофиза и т.д.), гиперплазии предстательной железы, фибромы матки, эндометриоза, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, синдрома многокамерного яичника, акне и т.п.; в качестве регулятора репродукции у мужчин и женщин (например, агент контроля рождаемости, регулятор менструального цикла и т.д.); в качестве противозачаточного лекарственного средства для мужчин и женщин; в качестве индуцирующего овуляцию средства для женщин; в качестве агента для лечения бесплодия; и в качестве регулятора эструса у животных, для повышения качества мяса в случае годного в пищу мяса животных и в качестве стимулятора роста животных в области животноводства.

В случае лечения бесплодия использование in vitro оплодотворения находится на начальной стадии. Его применяют для бесплодных пациентов с заболеванием фаллопиевых труб, эндометриозом, олигоспермией, антиспермическим антителом и в случае другого бесплодия неизвестной причины.

При in vitro оплодотворении лечение для стимулирования яичников, такое как комбинированное применение кломифенцитрата и HMG (человеческий менопаузальный гонадотропин), введение одного HMG, комбинированное применение агониста GnRH и HMG и т.п., осуществляют для созревания овоцита. Как правило, после пригодного созревания фолликулы яичника овоцит трансвагинально извлекают при ультразвуковом контролировании и извлеченный овоцит подвергают in vitro оплодотворению. Инкубированный эмбрион переносят в полость матки и, когда благоприятно, имплантируют, и это, в результате, приводит к наступлению беременности. При лечении бесплодия in vitro оплодотворение, от извлечения яйцеклетки до переноса эмбриона, выполняют в последовательности процедур, так же как может быть осуществлен перенос замороженного эмбриона, перенос гаметы внутрь фаллопиевой трубы и т.п.

Сообщалось о применении пептидного антагониста GnRH, который снижает уровень LH (лютеинизирующий гормон, ЛГ) при in vitro оплодотворении (IVF) (European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 115S (2004), S44-56).

Однако пептидные соединения до сих пор являются проблематичными во многих отношениях, как, например, пероральная абсорбционная способность, форма введения, дозировка, стабильность фармацевтического агента, пролонгированность действия, метаболическая стабильность и т.п. Существует большая потребность в непептидном соединении, обладающем антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, которое является превосходным в отношении пероральной абсорбционной способности, может усиливать или способствовать in vitro оплодотворению и не вызывает транзиторного гипофизарного гонадотропинового воздействия (острое воздействие).

Объектом настоящего изобретения является получение ингибитора преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, который обладает превосходной антагонистической по отношению к GnRH активностью, является низкотоксичным, превосходным в отношении пероральной абсорбционной способности, обладает пролонгированностью действия, стабильностью и фармакокинетикой, причем его легко получать, и может быть безопасно использован для усиления или способствования in vitro оплодотворению или в процессе переноса эмбриона.

Подробное описание данного изобретения

Авторами настоящего изобретения неожиданно найдено, что соединение, обладающее непептидной, антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, на основании его специфической химической структуры является пригодным в качестве ингибитора преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, или в качестве ингибитора преждевременной овуляции при контролируемой стимуляции яичников и может быть введено перорально. Дальнейшие исследования, основанные на этих полученных данных, привели к завершению настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится:

[1] к ингибитору преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, содержащему непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью,

[2] к ингибитору по вышеуказанному [1], где соединение представлено формулой:

где

R²¹ и R²², каждый, означает: (1) атом водорода, (2) гидрокси, (3) С_1-4-алкокси, (4) С_1-4-алкоксикарбонил или (5) С_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель(и);

R²³ означает (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидрокси или (4) С_1-4-алкокси, необязательно имеющий заместитель(и); или

два смежных R²³ являются необязательно связанными с образованием С_1-4-алкилендиокси;

R²⁴ означает (1) атом водорода или (2) С_1-4-алкил; и

R²⁶ означает (1) С_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), или (2) группу, представленную формулой:

где R²⁵ означает атом водорода или необязательно связан с R²⁴ с образованием гетероцикла, и n означает целое число от 0 до 5;

или его соль или его пролекарство,

[3] к ингибитору по вышеуказанному [1], где соединение представлено формулой:

где

R¹ означает С_1-4-алкил;

R² означает:

(1) С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') гидроксильной группы, (2') С_1-4-алкокси, (3') С_1-4-алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4-алкилкарбамоила, (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы, (6') С_1-4-алкилкарбонила и (7') галогена,

(2) С_3-8-циклоалкил, необязательно имеющий (1') гидроксильную группу или (2') моно-С_1-4-алкилкарбониламиногруппу,

(3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксильной группы, (3') С_1-4-алкила и (4') С_1-4-алкокси,

(4) фенил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила, (3') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкокси и (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкокси, или

(5) С_1-4-алкокси;

R³ означает С_1-4-алкил;

R⁴ означает (1) атом водорода, (2) С_1-4-алкокси, (3) С_6-10-арил, (4) N-С_1-4-алкил-N-С_1-4-алкилсульфониламино, (5) гидроксильную группу или (6) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') оксо, (2') С_1-4-алкила, (3') гидрокси-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкоксикарбонила, (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (6') С_1-4-алкилсульфонила;

q означает целое число от 1 до 4;

(при условии, что, когда R² означает фенил, необязательно имеющий заместитель(и), R⁴ может означать 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1) оксо, (2) гидрокси-С_1-4-алкила, (3) С_1-4-алкоксикарбонила, (4) моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (5) С_1-4-алкилсульфонила),

или его соль или его пролекарство,

[4] к ингибитору по любому из вышеуказанных [1]-[3], представляющему собой пероральное лекарственное средство,

[5] к способу ингибирования преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, включающему введение эффективного количества соединения по вышеуказанному [1] млекопитающему, и

[6] к применению соединения по вышеуказанному [1] для получения ингибитора преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона.

«Непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин (GnRH) гормона активностью» (GnRH-антагонист) согласно настоящему изобретению может быть любым соединением, если только оно является непептидным соединением, обладающим антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью.

Примеры непептидного соединения, обладающего GnRH-антагонистической активностью, включают соединение, имеющее молекулярную массу 1000 или ниже, предпочтительно 900 или ниже, более предпочтительно 800 или ниже.

Соединение предпочтительно проявляет свойство превосходной пероральной абсорбционной способности. Например, соединение, обладающее абсорбционной способностью выше 10%, при пероральном введении млекопитающему в дозе 10 мг/кг, является предпочтительным, и соединение, имеющее абсорбционную способность выше 20%, при пероральном введении млекопитающему в дозе 10 мг/кг, является более предпочтительным.

Кроме того, соединение предпочтительно проявляет свойство проникновения в головной мозг.

В качестве непептидного соединения, обладающего GnRH-антагонистической активностью, особенно предпочтительным является конденсированное гетероциклическое соединение, удовлетворяющее вышеуказанным условиям.

В качестве такого конденсированного гетероциклического соединения, например, является соединение, представленное формулой (I):

где

R¹¹ означает (1) атом водорода, (2) группу, присоединяемую через атом углерода, (3) группу, присоединяемую через атом азота, (4) группу, присоединяемую через атом кислорода, или (5) группу, присоединяемую через атом серы;

R¹² означает (1) атом водорода, (2) группу, присоединяемую через атом углерода, (3) группу, присоединяемую через атом азота, (4) группу, присоединяемую через атом кислорода, или (5) группу, присоединяемую через атом серы;

R¹³ означает (1) атом водорода, (2) алкил или (3) -(СН₂)_рQ (р означает целое число от 0 до 3, Q означает гомоциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и)),

где

R¹⁴ означает (1) атом водорода, (2) алкил, необязательно имеющий алкокси, (3) арил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), или (5) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и);

R⁵ означает (1) атом водорода, (2) формил, (3) циано, (4) С_1-6-алкил, необязательно имеющий (i) группу, присоединяемую через атом серы, или (ii) группу, присоединяемую через атом кислорода, (5) гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), (6) группу, присоединяемую через атом азота, (7) группу, присоединяемую через атом кислорода, (8) группу, присоединяемую через атом серы, (9) карбоксил, необязательно этерифицированный, тиоэтерифицированный или амидированный, или (10) -С(О)R⁷ (R⁷ означает углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и)); и

R⁶ означает (1) атом водорода или (2) группу, присоединяемую через атом углерода (в дальнейшем, иногда используют в аббревиатуре как соединение (I)),

или его соль или его пролекарство и т.п.

Определение каждого заместителя в вышеуказанном соединении (I) указывается ниже.

Примеры «группы, присоединяемой через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶ включают (1) алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), (3) алкенил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) арил, необязательно имеющий заместитель(и), (5) аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), (6) гетероциклическую группу, связываемую по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и)), (7) формил, (8) необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил, (9) циано, (10) амидино и т.п.

Примеры алкила в случае «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_1-6-алкил с линейной или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя в случае «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают (1) С_6-14-арил (например, фенил, нафтил и т.д.), необязательно имеющий 1-4 заместителя, выбираемых из группы, состоящей из (i) гидрокси, (ii) амино, (iii) моно- или ди-С_1-6-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (iv) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.) и (v) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (2) гидрокси, (3) карбокси, (4) нитро, (5) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.), (6) С_1-6-алкилкарбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси, пентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси и т.д.), (7) С_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.д.), (8) С_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.д.), (9) С_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.д.), (10) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (11) группу, присоединяемую через атом азота, (12) гетероциклическую группу и т.п.

Примеры «группы, присоединяемые через атом азота» в качестве заместителя «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают (1) -NR⁸R⁹, где R⁸ означает атом водорода, С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_3-6-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), С_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), ацил, карбамоил, необязательно имеющий заместитель(и), или гетероциклическую группу, R⁹ означает атом водорода или С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) гетероциклическую группу, связываемую по атому азота (например, 1Н-1-пирролил, 1-имидазолил, пиразолил, индолил, 1Н-1-индазолил, 7-пуринил, 1-пирролидинил, 1-пирролинил, 1-имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, пиразолинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 2-изоиндолил, 2-(1,2,3,4-тетрагидро)изохинолил и т.д.) и т.п.

Примеры С_1-6-алкила для «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ и R⁹ включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.п.

Примеры заместителя для «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ и R⁹ включают (1) С_1-6-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.д.), (2) С_2-6-алкенил (например, винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил и т.д.), (3) С_2-6-алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д.), (4) С_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), (5) С_5-7-циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил и т.д.), (6) С_7-11-аралкил (например, бензил, α-метилбензил, фенетил и т.д.), (7) С_6-14-арил (например, фенил, нафтил и т.д.), (8) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.), (9) С_6-14-арилокси (например, фенокси, 1-нафтокси, 2-нафтокси и т.д.), (10) С_1-6-алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), (11) С_6-14-арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтилкарбонил, 2-нафтилкарбонил и т.д.), (12) С_1-6-алканоилокси (например, формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и т.д.), (13) С_6-14-арилкарбонилокси (например, бензоилокси, 1-нафтилкарбонилокси, 2-нафтилкарбонилокси и т.д.), (14) карбокси, (15) С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), (16) карбамоил, (17) N-моно-С_1-4-алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.), (18) N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.д.), (19) циклический аминокарбонил (например, 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.), (20) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (21) С_1-4-алкил, замещенный 1-3 атомами галогена (например, хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.), (22) оксо, (23) амидино, (24) имино, (25) амино, (26) моно- или ди-С_1-4-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и т.д.), (27) 3-6-членную циклическую аминогруппу (например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидино, морфолино, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.), необязательно содержащую, кроме атома(ов) углерода и одного атома азота, 1-3 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., (28) С_1-6-алканоиламино (например, формиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и т.д.), (29) бензамидо, (30) карбамоиламино, (31) (N-С_1-4-алкилкарбамоил)амино (например, (N-метилкарбамоил)амино, (N-этилкарбамоил)амино, (N-пропилкарбамоил)амино, (N-изопропилкарбамоил)амино, (N-бутилкарбамоил)амино и т.д.), (32) (N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоил)амино (например, (N,N-диметилкарбамоил)амино, (N,N-диэтилкарбамоил)амино, (N,N-дипропилкарбамоил)амино, (N,N-дибутилкарбамоил)амино и т.д.), (33) С_1-6-алкилендиокси (например, -ОСН₂О-, -О(СН₂)₂О-, -О(СН₂)₃О-, -О(СН₂)₄О-, -О(СН₂)₅О-, -О(СН₂)₆О- и т.д.), (34) дигидроборил, (35) гидрокси, (36) эпокси, (37) нитро, (38) циано, (39) меркапто, (40) сульфо, (41) сульфино, (42) фосфоно, (43) сульфамоил, (44) N-C_1-6-алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д.), (45) N,N-ди-C_1-6-алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.д.), (46) C_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), (47) фенилтио, (48) C_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.), (49) фенилсульфинил, (50) C_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.), (51) фенилсульфонил и т.п. Кроме того, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей, выбираемых из этой группы, могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры C_3-6-циклоалкила в случае «C_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Примеры заместителя в случае «C_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные заместителям вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ или R⁹, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры C_6-14-арила в случае «необязательно имеющего заместитель(и) C_6-14-арила» для R⁸ включают фенил, нафтил, антраценил и т.п.

Примеры заместителя в случае «C_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают заместители вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ или R⁹, кроме оксо и эпокси, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры C_7-20-аралкила в случае «C_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил и т.п.

Примеры заместителя в случае «C_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные заместителям вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ или R⁹, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «ацила» для R⁸ включают группы, образованные вышеуказанным «C_1-6-алкилом, необязательно имеющим заместитель(и)», «C_3-6-циклоалкилом, необязательно имеющим заместитель(и)», «C_6-14-арилом, необязательно имеющим заместитель(и)» или «C_7-20-аралкилом, необязательно имеющим заместитель(и)» для R⁸, и карбонил, сульфинил или сульфонил, связанные друг с другом, и т.п.

Примеры заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают (1) C_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) C_3-6-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), (3) C_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) C_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), (5) гидрокси, (6) C_1-6-алкокси, необязательно имеющий заместитель(и) и (7) C_1-6-алкоксикарбонил, необязательно имеющий заместитель(и), и т.п., причем могут присутствовать 1 или 2 заместителя из этой группы.

Примеры «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные вышеуказанному «C_1-6-алкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» для R⁸ или R⁹.

Примеры «C_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «C_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «C_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные вышеуказанному «C_3-6-циклоалкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «C_6-14-арилу, необязательно имеющему заместитель(и)» и «C_7-20-аралкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» для R⁸.

Примеры C_1-6-алкокси в случае «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя для «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.п. Примеры заместителя в случае «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителям вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», для R⁸, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)-карбонил» в качестве заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают группу, образованную «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя вышеуказанного «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ и карбонила, связанных друг с другом.

Примеры «гетероциклической группы» для R⁸ включают (1) 5-членный цикл, содержащий, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-(1,2,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-оксадиазолил), 1,3,4-оксадиазолил, 3-(1,2,4-тиадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил), 1,3,4-тиадиазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-тиадиазолил), 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, оксоимидазинил, диоксотриазинил, пирролидинил и т.д.), (2) 6-членную циклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, N-оксидо-2-пиридил, N-оксидо-3-пиридил, N-оксидо-4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, N-оксидо-2-пиримидинил, N-оксидо-4-пиримидинил, N-оксидо-5-пиримидинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил, триазинил, оксотриазинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, пиразинил, N-оксидо-3-пиридазинил, N-оксидо-4-пиридазинил и т.д.), и (3) конденсированную бициклическую или трициклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил, триазоло[4,5-b]пиридазинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, хинолизинил, 1,8-нафтиридинил, пуринил, птеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.д.).

Примеры гетероциклической группы в качестве заместителя «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемой как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² и R⁶, включают таковые, подобные вышеуказанной «гетероциклической группе» для R⁸.

Примеры циклоалкила в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² и R⁶, включают С_3-6-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Примеры заместителя в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителю для «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемые как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры алкенила в случае «алкенила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_2-6-алкенил, такой как винил, бутадиенил, гексатриенил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя алкенила в случае «алкенила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹¹, R¹² или R⁶ включают таковые, подобные заместителю в случае «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемому как «группа, присоединяемая через атом углерода», причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_6-14-арил, такой как фенил, нафтил, антраценил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителю «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемому как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, как, например С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-моно-С_1-6-алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил и т.д.), N,N-ди-С_1-6-алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил и т.д.) и т.п., причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры аралкила в случае «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_7-20-аралкил, такой как бензил, бензгидрил, тритил и т.п.

Примеры заместителя аралкила в случае «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителям «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемые как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «гетероциклической группы, связываемой по атому углерода», определяемой как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают таковые, подобные гетероциклической группе для R⁸.

«Гетероциклическая группа, связываемая по атому углерода» может иметь заместитель. Примеры заместителя включают таковые, подобные заместителям «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемым как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «необязательно этерифицированного карбоксила», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают группу, представленную как -СО₂R¹⁰ (R¹⁰ означает водород, алкил, необязательно имеющий заместитель(и), циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), арил, необязательно имеющий заместитель(и), аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), или гетероциклическую группу, связываемую по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и)).

Примеры «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «гетероциклической группы, связываемой по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и))» для R¹⁰ включают таковые, подобные «алкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «циклоалкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «арилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «аралкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» и «гетероциклической группе, связываемой по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и))», в качестве вышеуказанной «группы, присоединяемой через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶.

Примеры «необязательно амидированного карбоксила», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают группу, представленную как -СОNR⁸R⁹ (R⁸ и R⁹ имеют значения, как описано выше).

Примеры «группы, присоединяемой через атом азота» для R¹¹, R¹² или R⁵, включают таковые, подобные «группе, присоединяемой через атом азота», в которой присутствует заместитель «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемый как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶.

Примеры «группы, присоединяемой через атом кислорода» для R¹¹, R¹² или R⁵, включают группу, представленную как -ОR¹⁵ (R¹⁵ означает С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_3-6-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), С_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и)).

Примеры «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁵ включают таковые, подобные для вышеуказанного «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» в случае R⁸ или R⁹.

Примеры «С_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R¹⁵ включают таковые, подобные в случае вышеуказанных «С_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R⁸.

Примеры «группы, присоединяемой через атом серы» для R¹¹, R¹² или R⁵ включают группу, представленную как -SR¹⁵ (R¹⁵ имеет значение, как описано выше).

Примеры алкила для R¹³ включают С_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п., и т.п.

Примеры «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q включают (1) арил, необязательно имеющий заместитель(и) и (2) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и).

Примеры арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», в качестве определения «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают С_6-14-арил, такой как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», в качестве определения «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают (i) С_1-6-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), (ii) С_2-6-алкенил (например, вини