3,4-замещенные производные пирролидина для лечения гипертензии

3,4-замещенные производные пирролидина для лечения гипертензии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I: где R¹ представляет ацил, где ацил выбран из следующих значений:(а) замещенный моноциклический арилкарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила, который является ди- или тризамещенным C_1-4-алкилом, -O-С₁-С₄-алкилом, -O-С₁-С₄-алкилен-O-С₁-С₄-алкилом, -O-C₁-С₄-алкилфенилом, -O-С₁-С₄-алкил-ОН, галогеном, -OCF₃, -OCF₃, -O-С₁-С₄-алкил-CF₃, -O-С₁-С₄-алкил-O-CF₃, -O-С₁-С₄-алкил-5-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N и/или О;(б) замещенный бициклический гетероциклилкарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 9-10-членной циклической системы, которая может быть частично насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, включающей индолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, где гетероциклильный фрагмент является моно- или дизамещенным С₁-С₄-алкилом или C₁-C₄-алкилен-O-С₁-С₄-алкилом;R² представляет собой незамещенный С₁-С₄-алкил или С₃-С₇-циклоалкил;R³ представляет собой фрагмент, выбранный из группы фрагментов формул:(а) ;(б) (в) (е) игде в любом из фрагментов формул, указанных выше в (а), (б), (в) и (е), звездочка (*) показывает связь соответствующего фрагмента R³ с остатком молекулы в формуле I,R_a представляет собой N-С₁-С₄-алкиламинокарбонил, N-фениламинокарбонил, N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(C₁-C₄-алкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₁-C₄-алкил)-N-(С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N,N-ди-(С₁-C₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(фенил-С₁-C₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(тетрогидропиранил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(тетрогидропиранил)-аминокарбонил или водород;R_b и R_c независимо выбраны из группы, состоящей из незамещенного С₁-С₄-алкила, незамещенного моноциклического арила, незамещенного моноциклического гетероциклила, незамещенного или замещенного моноциклического С₃-С₇-циклоалкила, незамещенного арил-С₁-C₄-алкила, незамещенного моноциклического С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкила, водорода или ацила, где ацил выбран из следующих значений:(а) моно- или бициклический арилкарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила, инданила, дигидроинданила или 1,2,3,4-тетрагидронафтила, который является незамещенным или монозамещенным гетероциклилом, гетероциклил-СН₂,-O-С₁-С₄-алкилом, O-С₁-С₄-алкилен-O-С₁-С₄-алкилом и/или галогеном, где гетероциклильный фрагмент в каждом случае представляет собой моноциклический 5- или 6-членный гетероциклил, предпочтительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и/или О;(б) моно- или бициклический гетероциклилкарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-10-членной циклической системы, которая может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, включающей пиразинил, изоксазолил, пиролидинил, пиролидин-2-онил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, индолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, хроманил, 2Н-хроменил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 4,5,6,7-тетрагидробензо [d] изоксазолил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]изоксазолил, 1,4,5,6,-тетрагидроциклопентапиразолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3-он, дигидрохинолин или 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]изоксазол, где гетероциклильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным фенилом, С₁-С₄-алкилом или С₃-С₇-циклоалкилом;(в) незамещенный моноциклический циклоалкилкарбонил, где циклоалкильный фрагмент выбран из С₃, C₄, C₅, С₆ и С₇-циклоалкила, который может быть незамещенным или монозамещенным O-C₁-C₄ алкилом или гидрокси;(г) незамещенный или замещенный алкилкарбонил, где алкильный фрагмент выбран из разветвленного или линейного С₁-C₄-алкила, где алкильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным-O-С₁-С₄-алкилом, гидроксилом, С₁-С₄-алканоиламино, аминокарбонилом, N-моно-С₁-С₄-алкиламинокарбонилом и С₁-С₄-алкилоксикарбонилом;(д) незамещенный или замещенный моно- или бициклический арил-С₁-C₄-алкилкарбонил, где алкильный фрагмент может быть незамещенным или монозамещенным фенилом, С₁-С₄-алканоиламино, O-С₁-С₄-алкилом или гидроксилом, и где арильный фрагмент выбран из фенила или нафтила, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным-O-С₁-С₄-алкилом, галоген-С₁-С₄-алкилом и/или галогеном;(е) моно- или бициклический гетероциклил-С₁-С₄-алкилкарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-10-членной циклической системы, которая может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, где гетероциклильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным =O, -С₁-С₄-алкилом, аминогруппой или С₁-С₄-алканоилом, и где алкильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным С₁-С₄-алкилом;(ж) незамещенный или замещенный моно- или бициклический циклоалкил-С₁-С₄-алкилкарбонил, где алкильный фрагмент может быть монозамещенным, включая замещение при атоме углерода, к которому присоединен циклоалкильный фрагмент С₁-С₄-алканоиламино, O-C₁-C₄-алкилом или гидроксилом, и где циклоалкильный фрагмент выбран из С₃, С₅ и С₆-циклоалкила, который может быть незамещенным или монозамещенным аминогруппой, O-С₁-С₄-алкилом или гидрокси;(з) незамещенный или замещенный алкилоксикарбонил, где алкильный фрагмент выбран из разветвленного или линейного С₁-C₄-алкила, который может быть монозамещенным фенилом,-O-C₁-C₄-алкилом, С₁-С₄-алканоиламино и N-моно-С₁-С₄-алкиламинокарбонилом;(и) незамещенный моно- или бициклический арилоксикарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила или нафтила, который может быть незамещенным или монозамещенным гетероциклилом или-O-C₁-C₄-алкилом, где гетероциклильный фрагмент представляет собой моноциклический 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и/или О, который является незамещенным или монозамещенным =O;(к) незамещенный моноциклический гетероциклилоксикарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-6-членной циклической системы, которая может быть насыщенной, и содержать 1 гетероатом О, в частности тетрагидропиранил, где гетероциклильный фрагмент является незамещенным;(л) незамещенный моноциклический циклоалкилоксикарбонил, где циклоалкильный фрагмент выбран из С₆-циклоалкила, который является незамещенным;(м) незамещенный или замещенный моноциклический арил-С₁-С₄-алкилоксикарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила, который является незамещенным или может быть дизамещенным С₁-C₄-алкилом;(н) незамещенный или замещенный моноциклический гетероциклил-С₁-С₄-алкилоксикарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-6-членной циклической системы, которая может быть насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, который является незамещенным или монозамещенным-С₁-С₄-алкилом или С₁-С₄-алканоилом;(о) незамещенный или замещенный моноциклический циклоалкил-С₁-С₄-алкилоксикарбонил, такой как циклоалкил-СН₂-, где циклоалкильный фрагмент выбран из С₃ и С₅-циклоалкила, и может быть незамещенным или замещенным, включая замещение при атоме углерода, к которому присоединен циклоалкильный фрагмент С₁-С₄-алкилом или С₁-С₄-алканоиламино;(п) N-моно- или N,N-ди-(незамещенный моно- или бициклический арил, незамещенный моноциклический С₃-С₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный моноциклический арил-С₁-С₄-алкил, незамещенный моноциклический гетероциклил-С₁-C₄-алкил, незамещенный моноциклический С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил и/или незамещенный или замещенный С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-моно- или N,N-ди-(незамещенный моноциклический гетероциклил)аминокарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-6-членной циклической системы, которая может быть насыщенной и содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N;где алкильный фрагмент незамещенного алкиламинокарбонила представляет собой разветвленный или линейный С₁-С₄-алкил, который является незамещенным;арильный фрагмент незамещенного ариламинокарбонила представляет собой фенил или нафтил, который является незамещенным;циклоалкильный фрагмент незамещенного циклоалкиламинокарбонила представляет собой С₃ и С₆-циклоалкил, который является незамещенным;арилалкильный фрагмент незамещенного или замещенного арилалкиламинокарбонила представляет собой арил-CH₂-, арил-СН₂СН₂- или арил-CH(СН₂-СН₃)-, где арильный фрагмент представляет собой фенил, который является незамещенным или может быть замещенным-O-С₁-С₄-алкилом или галогеном;гетероциклилалкильный фрагмент незамещенного гетероциклилалкиламинокарбонила представляет собой гетероциклил-СН₂, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-6-членной циклической системы, которая может быть насыщенной или ароматической и содержать 1 гетероатом О, который является незамещенным;циклоалкилалкильный фрагмент незамещенного циклоалкилалкиламинокарбонила представляет собой циклоалкил-СН₂-, где циклоалкильный фрагмент выбран из С₆-циклоалкила, который является незамещенным;или R_b и R_c могут вместе образовывать 6-членный азотсодержащий цикл, который может быть незамещенным или дизамещенным =O;R_d в фрагменте формулы (в) представляет собой фенил или фенил-C₁-С₄-алкил;R_e представляет собой водород или С₁-С₄-алкил; иm обозначает 2;каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой водород; ии Т представляет собой метилен;или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1, гдеR¹ представляет собой ацил;R² представляет собой; незамещенный С₁-С₄-алкил или С₃-С₇-циклоалкил;R³ представляет собой фрагмент, выбранный из группы фрагментов формул:(а) ;(б) (в) и (е) где в любом из фрагментов формул, указанных выше в (а), (б), (в) и (е), звездочка (*) показывает связь соответствующего фрагмента R³ с остатком молекулы в формуле I,R_a представляет собой N-С₁-C₄-алкиламинокарбонил, N-фениламинокарбонил, N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(C₁-C₄-алкил)-N-(фенил-С₁-C₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₁-C₄-алкил)-N-(С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N,N-ди-(С₁-C₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(тетрогидропиранил-С₁-C₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(тетрогидропиранил)аминокарбонил или водород;R_b представляет собой незамещенный С₁-С₄-алкил, незамещенный моноциклический арил, незамещенный арил-С₁-С₄-алкил или ацила;R_c представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, водород или С₁-C₄-алкил;R_d представляет собой фенил-С₁-С₄-алкил;R_e представляет собой водород или С₁-С₄-алкил; иm обозначает 2;каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой водород; ии Т представляет собой метилен;или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п.1, гдеR¹ представляет собой ацил;R² представляет собой С₃-С₇-циклоалкил или С₁-С₄-алкил;R³ представляет собой фрагмент, выбранный из группы фрагментов формул:(а) ;(б) (в) и(е) где в любом из фрагментов формул, приведенных выше в (а), (б), (в) и (e), звездочка (*) показывает связь соответствующего фрагмента R³ с остатком молекулы в формуле I,R_a представляет собой водород или N-С₁-C₄-алкиламинокарбонил, N-фениламинокарбонил, N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(C₁-C₄-алкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил-С₁-C₄-алкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(C₁-С₄-алкил)-N-(С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N,N-ди-(C₁-C₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(фенил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(тетрогидропиранил-С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, N-(С₃-С₇-циклоалкил)-N-(тетрогидропиранил)аминокарбонил;каждый из R_b и R_c независимо друг от друга выбраны из водорода, С₁-С₄-алкила, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, незамещенного арила, нафтила, нафтил-С₁-С₄-алкила или ацила, где ацил выбран из следующих значений:(а) моно- или бициклический арилкарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила, инданила, дигидроинданила или 1,2,3,4-тетрагидронафтила, который является незамещенным, монозамещенным гетероциклилом, гетероциклил-СН₂, -O-С₁-С₄-алкилом, O-С₁-С₄-алкилен-O-С₁-С₄-алкилом и/или галогеном, где гетероциклильный фрагмент в каждом случае представляет собой моноциклический 5- или 6-членный гетероциклил, предпочтительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и/или О;(б) моно- или бициклический гетероциклилкарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-10-членной циклической системы, которая может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, включающей пиразинил, изоксазолил, пиролидинил, пиролидин-2-онил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, индолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, хроманил, 2Н-хроменил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазолил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]изоксазолил, 1,4,5,6,-тетрагидроциклопентапиразолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, 2Н-бензо[b]-[1,4]оксазин-3-он, дигидрохинолин или 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]изоксазол, где гетероциклильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным фенилом, С₁-С₄-алкилом или С₃-С₇-циклоалкилом;(в) незамещенный моноциклический циклоалкилкарбонил, где циклоалкильный фрагмент выбран из С₃, C₄, С₅, С₆ и С₇-циклоалкила, который может быть незамещенным или монозамещенным O-C₁-C₄-алкилом или гидрокси;(г) незамещенный или замещенный алкилкарбонил, где алкильный фрагмент выбран из разветвленного или линейного С₁-С₄-алкила, где алкильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным -O-С₁-С₄-алкилом, гидроксилом, С₁-С₄-алканоиламино, аминокарбонилом, N-моно-С₁-С₄-алкиламинокарбонилом и С₁-С₄-алкилоксикарбонилом;(д) незамещенный или замещенный моно- или бициклический арил-С₁-С₄-алкилкарбонил, где алкильный фрагмент может быть незамещенным или монозамещенным фенилом, С₁-С₄-алканоиламино, O-С₁-С₄-алкилом или гидроксилом, и где арильный фрагмент выбран из фенила или нафтила, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным -O-С₁-C₄-алкилом, галоген-С₁-С₄-алкилом и/или галогеном;(е) моно- или бициклический гетероциклил-С₁-С₄-алкилкарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-10-членной циклической системы, которая может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, где гетероциклильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным =O, -С₁-С₄-алкилом, аминогруппой или C₁-C₄-алканоилом, и где алкильный фрагмент является незамещенным или монозамещенным С₁-С₄-алкилом;(ж) незамещенный или замещенный моно- или бициклический циклоалкил-С₁-С₄-алкилкарбонил, где алкильный фрагмент может быть монозамещенным, включая замещение при атоме углерода, к которому присоединен циклоалкильный фрагмент С₁-С₄-алканоиламино, O-С₁-С₄-алкилом или гидроксилом, и где циклоалкильный фрагмент выбран из С₃, С₅ и С₆-циклоалкила, который может быть незамещенным или монозамещенным аминогруппой, O-С₁-С₄-алкилом или гидрокси;(з) незамещенный или замещенный алкилоксикарбонил, где алкильный фрагмент выбран из разветвленного или линейного C₁-C₄-алкила, который может быть монозамещенным фенилом, -O-C₁-C₄-алкилом, С₁-С₄-алканоиламино и N-моно-С₁-С₄-алкиламинокарбонилом;(и) незамещенный моно- или бициклический арилоксикарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила или нафтила, который может быть незамещенным или монозамещенным гетероциклилом или -O-C₁-C₄-алкилом, где гетероциклильный фрагмент представляет собой моноциклический 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и/или О, который является незамещенным или монозамещенным =O;(к) незамещенный моноциклический гетероциклилоксикарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-6-членной циклической системы, которая может быть насыщенной, и содержать 1 гетероатом О, в частности тетрагидропиранил, где гетероциклильный фрагмент является незамещенным;(л) незамещенный моноциклический циклоалкилоксикарбонил, где циклоалкильный фрагмент выбран из С₆-циклоалкила, который является незамещенным;(м) незамещенный или замещенный моноциклический арил-С₁-С₄-алкилоксикарбонил, где арильный фрагмент выбран из фенила, который является незамещенным или может быть дизамещенным С₁-С₄-алкилом;(н) незамещенный или замещенный моноциклический гетероциклил-С₁-C₄-алкилоксикарбонил, где гетероциклильный фрагмент выбран из 5-6-членной циклической системы, которая может быть насыщенной или ароматической, и содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и/или N, который является незамещенным или монозамещенным -С₁-С₄-алкилом или С₁-С₄-алканоилом;(о) незамещенный или замещенный моноциклический циклоалкил-C₁-С₄-алкилоксикарбонил, такой как циклоалкил-СН₂-, где цикло