Новые антагонисты nk1 и nk2

Новые антагонисты nk1 и nk2

Реферат

Введение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 3-цианонафталин-1-карбоновой кислоты и пергидроксиалкилметилпиперазина формулы I, которые являются антагонистами рецепторов тахикинина. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, к способам получения таких соединений и к промежуточным продуктам для получения соединений по указанным способам.

Предпосылки создания изобретения

Тахикинины включают природные нейропептиды, такие как вещество Р, нейрокинин А и нейрокинин В. Тахикинины действуют в качестве агонистов рецепторов, присутствующих в организме крупных млекопитающих и в организме человека, такие как рецепторы нейрокинина NK1, NK2 и NK3. Синтетические соединения, которые являются антагонистами рецепторов тахикинина, обычно классифицируются по их относительной способности связываться с одним или более вышеуказанных трех подтипов рецептора. В физиологическом процессе тахикинины играют важную роль в передаче сигналов боли, рвоты, нейрогенного воспаления, воспаления мочевого пузыря, воспалительных заболеваний суставов или приступов астмы.

Производные пиперазина, которые действуют в качестве антагонистов рецептора NK₁, описаны в WO 2004/033428 А1.

Производные пиперазина, которые действуют в качестве антагонистов рецептора NK₂, описаны в ЕР 1293506 А1.

Другие производные пиперазина, которые действуют в качестве антагонистов рецепторов тахикинина, описаны в WO 96/10568.

Объектом настоящего изобретения является разработка новых активных соединений, которые являются антагонистами рецепторов тахикинина NK₁ и NK₂ и характеризуются улучшенным профилем действия и которые являются прежде всего пригодными для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, прежде всего астмы, бронхита, кашля и ринита, кожных заболеваний, прежде всего воспалительных кожных реакций, аллергических кожных реакций и псориаза, артропатических заболеваний, прежде всего артрита, васкулитов и системной красной волчанки, функциональных или воспалительных нарушений в желудочно-кишечном тракте, прежде всего псевдомембранозного колита и диареи, буллезных заболеваний, таких как цистит и интерстициальный цистит, и мигрень. Соединения по настоящему изобретению прежде всего пригодны для лечения периферических нарушений, таких как функциональные и воспалительные нарушения в желудочно-кишечном тракте, такие как IBS.

В настоящее время неожиданно установлено, что группа новых соединений 3-цианонафталин-1-карбоновой кислоты и пергидроксиалкилметилпиперазина обладает антагонистическим действием на рецепторы тахикинина, прежде всего на рецепторы NK₁ и NK₂, и прежде всего заметной активностью в периферической области организма. Следовательно, группа соединений по изобретению прежде всего пригодна для лечения периферических нарушений, при которых переносчиками сигнала являются тахикинины, прежде всего нейрокинин А, например, для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, прежде всего астмы, бронхита, кашля и ринита, кожных заболеваний, прежде всего воспалительных кожных реакций, аллергических кожных реакций и псориаза, артропатических заболеваний, прежде всего артрита, васкулитов и системной красной волчанки, функциональных или воспалительных нарушений в желудочно-кишечном тракте, прежде всего псевдомембранозного колита и диареи, буллезных заболеваний, таких как цистит и интерстициальный цистит, и мигрень.

Другим преимуществом соединений по настоящему изобретению является их свойство эффективно поддерживать баланс комбинированного NK₁- и NK₂-профиля.

Еще одним преимуществом соединений по настоящему изобретению является синергитическое действие на профиль NK₁ и NK₂.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом изобретения являются новые соединения 3-цианонафталин-1-карбоновой кислоты и пергидроксиалкилметилпиперазина общей формулы I

где

R1 выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₄алкил,

R2 означает галоген,

R3 означает галоген,

R4 выбирают из группы, включающей 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофен, 3-тиофен, фенил, бензил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 5-хлор-2-тиофен, 4-метилфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 1-бензо[с]тиофен, 4-бензо[с]тиофен, 5-бензо[с]тиофен, 2-бензо[b]тиофен, 3-бензо[b]тиофен, 4-бензо[b]тиофен, 5-бензо[b]тиофен, 6-бензо[b]тиофен, 7-бензо[b]тиофен, 1-бензо[1,3]диоксол, 4-бензо[1,3]диоксол и 5-бензо[1,3]диоксол,

R5 выбирают из группы, включающей водород и R6,

R6 означает подгруппу общей формулы

где

R7 выбирают из группы, включающей водород или С₁-С₄алканоил, или R7 вместе с другим заместителем, выбранным из группы, включающей R8, R9, R10 и R11, образует 5- или 6-членный цикл с карбонильным мостиком или метиленовым мостиком, необязательно замещенным группой С₁-С₄алкил или С₄-С₅алкилен,

R8 выбирают из группы, включающей водород или С₁-С₄алканоил, или R8 вместе с другим заместителем, выбранным из группы, включающей R7, R9, R10 и R11, образует 5- или 6-членный цикл с карбонильным мостиком или метиленовым мостиком, необязательно замещенным группой С₁-С₄алкил или С₄-С₅алкилен,

R9 выбирают из группы, включающей водород или С₁-С₄алканоил, или R9 вместе с другим заместителем, выбранным из группы, включающей R7, R8, R10 и R11, образует 5- или 6-членный цикл с карбонильным мостиком или метиленовым мостиком, необязательно замещенным группой С₁-С₄алкил или С₄-С₅алкилен,

R10 выбирают из группы, включающей водород или С₁-С₄алканоил, или R10 вместе с другим заместителем, выбранным из группы, включающей R7, R8, R9 и R11, образует 5- или 6-членный цикл с карбонильным мостиком или метиленовым мостиком, необязательно замещенным группой С₁-С₄алкил или С₄-С₅алкилен,

R11 выбирают из группы, включающей водород или С₁-С₄алканоил, или R11 вместе с другим заместителем, выбранным из группы, включающей R7, R8, R9 и R10, образует 5- или 6-членный цикл с карбонильным мостиком или метиленовым мостиком, необязательно замещенным группой С₁-С₄алкил или С₄-С₅алкилен,

k равно 0 или 1,

l равно 0 или 1,

m равно 0 или 1,

n равно 0 или 1,

или их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли.

Кроме того, объектами изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I. Кроме того, объектами изобретения являются способы получения соединений формулы I и промежуточных продуктов для получения соединений по указанным способам.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Термин фармацевтические композиции, используемый в настоящем изобретении, означает фармацевтические композиции, включающие фармакологически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители, обычно используемые в составе фармацевтических композиций.

Объектом изобретения являются новые соединения 3-цианонафталин-1-карбоновой кислоты и пергидроксиалкилметилпиперазина общей формулы I, указанной выше. Если заместители в соединениях формулы I означают галоген, то пригодными являются фтор, хлор или бром, а предпочтителен хлор. Подразумевается, что термин (гетеро)арил в описании настоящего изобретения включает радикалы арил и гетероарил.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения R1 означает метил.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R2 и R3 каждый означает хлор.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R4 выбирают из группы, включающей 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофен, 3-тиофен, фенил, бензил, 2-бензофуранил, 5-хлор-2-тиофен, 4-метилфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R4 выбирают из группы, включающей 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофен и 3-тиофен.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R5 означает водород.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R7 и R11 каждый означает водород, k равно 1, а l, m, n каждый равен 0.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R7, R8 и R11 каждый означает водород, k и l каждый равен 1, а m и n каждый равен 0.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R7, R8, R9 и R11 каждый означает водород, k, l и m каждый равен 1, а n равен 0.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R7-R11 каждый означает водород, k, l и m каждый равен 1, а n равно 0.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения хиральный центр *С находится в S конфигурации.

Если заместитель в подгруппе R⁶, включающей группы R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹, вместе с другим заместителем, выбранным из указанной группы, означает 5- или 6-членный цикл, содержащий метиленовый мостик, необязательно замещенный группой С₁-С₄алкил или С₄-С₅алкилен, прежде всего 5- или 6-членные циклы с метиленовым мостиком, то пригодными являются 1,1-диметилметилен, 1,1-спиро-тетраметиленметилен или 1,1-спиро-пентаметиленметилен. Соответствующие 5- или 6-членные карбонильные мостики можно рассматривать как циклические карбонаты, k предпочтительно равно 1, n предпочтительно равно 0. Таким образом, R⁶ предпочтительно означает необязательно замещенный радикал 1,2-диола, 1,2,3-триола или 1,2,3,4-тетрола. Атомы углерода, замещенные группами R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹, представляют собой центры асимметрии и каждый из них может присутствовать в двух различных конфигурациях. Благодаря этому R⁷ может присутствовать в нескольких стереоизомерных формах. Наряду с соединениями формулы I, которые представляют собой смеси стереоизомерных форм по подгруппе R⁷, настоящее соединение включает соединения формулы I, в которых подгруппы R⁷ присутствуют в изомерно чистой форме. Предпочтительными подгруппами R⁷ являются ксило-1,2,3,4-тетрагидроксибутил, ликсо-1,2,3,4-тетрагидроксибутил, арабино-1,2,3,4-тетрагидроксибутил, трео-1,2,3-тригидроксипропил, эритро-1,2,3-тригидроксипропил и глицеро-1,2-дигидроксиэтил. Наиболее предпочтительные результаты получают при включении в состав молекулы углеводородов, выбранных из D-углеводородов, включающих главным образом подгруппы R⁷. Предпочтительны диастереоизомерно чистые подгруппы R⁷.

Более предпочтительны соединения формулы I выбирают из группы, включающей

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1R,2S)-1-(2-фурил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

(2S,3R)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4-[3-циано-1-нафтоил)(метил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)бутил]пиперазин-1-ил}-3-(2-фурил)пропилацетат,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[1-(2-фурил)-2-гидроксиэтил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1R,2S,3R,4R)-1-(2-фурил)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1R,2S,3S,4R)-1-(2-фурил)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2S,3S,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2S,4R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[1-(2-фурил)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[1-(2-фурил)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]пиперазин-1-ил}бутил]-R-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2S)-2,3-дигидрокси-1-(3-тиенил)пропил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-тиенил)пропил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(S)-[(4S)-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил](3-тиенил)метил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-{(R)-2-фурил[(4S)-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}пиперазин-1-ил)бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2S)-1-(3-фурил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[1-(2-фурил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2S)-2,3-дигидрокси-1-фенилпропил]пиперазин-1-ил}бутил]-N-метил-1-нафтамид,

3-циано-N-[(2)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2S)-2,3-дигидрокси-1-(4-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-ил}бутил]-метил-1-нафтамид,

N-[(2S)-4-{4-[(1R,2S)-1-(1-бензофуран-2-ил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-3-циано-N-метил-1-нафтамид,

N-[(2S)-4-(4-[(1R,2S)-1-(5-хлор-2-тиенил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-3-циано-N-метил-1-нафтамид,

N-[(2S)-4-{4-[(1S,2S)-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-3-циано-N-метил-1-нафтамид и

N-[(2S)-4-{4-[(1R,2S)-1-(1-бензотиен-2-ил)-2,3-дигидроксипропил]пиперазин-1-ил}-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-3-циано-N-метил-1-нафтамид.

Способ 1

Соединения по настоящему изобретению получают по реакции соединения формулы II

с хлор-содержащим реагентом, предпочтительно с оксалилдихлоридом, с образованием соединения формулы III

Соединение формулы III вводят в реакцию с соединением общей формулы IV

с образованием соединения общей формулы V

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Соединение общей формулы V вводят в реакцию с метансульфонилхлоридом с образованием соединения общей формулы VI

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Соединение общей формулы VI сначала вводят в реакцию с галогенидом щелочного металла MX, где М означает щелочной металл, предпочтительно натрий, а Х означает галоген, предпочтительно иод, а затем вводят в реакцию с соединением общей формулы XIX

где SG означает отщепляемую защитную группу, предпочтительно трет-бутоксикарбонил, с образованием соединения общей формулы VIa,

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Соединение общей формулы VIa гидролизуют в кислотной среде с образованием соединения общей формулы VII

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Соединение общей формулы VII вводят в реакцию с соединением общей формулы VIII

и соединением общей формулы IX

с образованием соединения общей формулы I, которое необязательно превращают в его физиологически совместимую кислотно-аддитивную соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше.

Способ 2

Соединения по настоящему изобретению можно также получить по реакции соединения общей формулы Х

с соединением общей формулы VIII

и с соединением общей формулы IX

с образованием соединения общей формулы XI

где R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше. Затем соединение общей формулы XI гидролизуют в кислотной среде с образованием соединения общей формулы XII

где R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше. Соединение общей формулы XII вводят в реакцию с соединением общей формулы XIII

с образованием соединения общей формулы XIV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше. Затем соединение общей формулы XIV гидролизуют в кислотной среде с образованием соединения общей формулы XV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше. Затем соединение общей формулы XV вводят в реакцию с соединением формулы III с образованием соединения общей формулы I, которое необязательно превращают в его физиологически совместимую кислотно-аддитивную соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше.

Способ 2 можно модифицировать за счет того, что соединение общей формулы XII

вводят в реакцию с соединением общей формулы XVI

с образованием соединения общей формулы XIV, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше. Затем соединение общей формулы XVI

модифицируют, как описано выше.

Способ 3

Соединения по настоящему изобретению можно также получить по реакции соединения общей формулы II

с хлор-содержащим реагентом с образованием соединения формулы III

Затем соединение формулы III вводят в реакцию с соединением общей формулы IV

с образованием соединения общей формулы V

Соединение общей формулы V окисляют с образованием соединения общей формулы VI

Соединение общей формулы XVII вводят в реакцию с соединением общей формулы XII

с образованием соединения общей формулы I, которое необязательно превращают в его физиологически совместимую кислотно-аддитивную соль.

В способах I и III, соответственно, реакцию, в которой соединение общей формулы VII или X, соответственно, взаимодействует с соединением общей формулы VIII и IX с образованием соединения общей формулы I, проводят в известных условиях реакции бороновых кислот Манниха (см., например, N.A. Petasis и др., Journal of the American Chemical Society, 120, 11798-11799 (1998), WO 98/00398 или WO 00/24510). Соответственно, соединение формулы VII или Х можно вводить в реакцию в одном реакторе с бороновой кислотой формулы VIII и углеводом формулы IX, необязательно защищенным пригодными защитными группами, в растворителе, который является инертным в условиях проведения реакции. Пригодные защитные группы углеводов известны в данной области, см., например, J.A.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (1973), или T.W. Green, P.G. Wuts," Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons (1999). Пригодными растворителями являются диполярные протонные органические растворители, такие как низшие спирты, например С₁-С₄Спирты с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно этанол, или смеси вышеуказанных растворителей с водой или диполярными апротонными растворителями, такими как галоген(низш.)алканы, предпочтительно дихлорметан. Реакцию проводят при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей. В этом способе синтеза предпочтительно последовательно комбинируют соединения формул VII, X, VIII и IX. Аналогичным образом можно также на первой стадии комбинировать соединение формулы VII с соединением формулы IX, а затем с соединением формулы VII или X. Подгруппы R4, R5 и R6, включающие хиральный центр, образовавшиеся в результате такой конденсации в соединении формулы I, обычно обеспечивают получение "анти" продукта с высокой степенью диастереоспецифичности.

Соединения формулы I, содержащие в подгруппе R⁶ по меньшей мере одну свободную гидроксильную группу, при необходимости можно затем ввести в реакцию с карбоновыми кислотами R¹²COOH формулы XVII, где R¹² означает C₁-С₃алкил с прямой или разветвленной цепью, с целью ацилирования свободных гидроксигрупп в подгруппе R⁶. Обычно при этом происходит перацилирование свободных гидроксигрупп в подгруппе R⁶. В качестве ацилирующих агентов используются кислоты формулы XVII или их реакционноспособные производные. Пригодными реакционноспособными производными являются прежде всего ангидриды и галогенангидриды карбоновых кислот. Ацилирование проводят в органическом растворителе, который является инертным в условиях проведения реакции, предпочтительно при температуре от -20°С до комнатной температуры. Пригодными растворителями являются прежде всего ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, циклические или алифатические ди(низш.)алкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан, частично галогенированные (низш.)углеводороды, такие как дихлорметан, или смеси указанных растворителей. Если в качестве ацилирующего агента используется ангидрид и галогенангидрид карбоновой кислоты формулы XVII, ацилирование проводят в присутствии связывающего кислоту реагента. Пригодными реагентами являются ненуклеофильные органические основания, растворимые в реакционной смеси, такие как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин. Органические основания, которые используются в избытке, могут также выполнять функцию растворителя.

Соединения формулы I, содержащие в подгруппе R⁶ по меньшей мере две свободных гидроксильных группы, при необходимости после их получения, как описано выше, вместо реакции с соединением формулы XVII можно также ввести в реакцию с реакционноспособным карбонилирующим соединением, при этом происходит карбонилирование подгруппы R⁶. Реакцию проводят в известных условиях. Например, соединение формулы I вводят в реакцию в органическом растворителе, который является инертным в условиях проведения реакции. Пригодными реакционноспособными карбонилирующими соединениями являются, например, фосген или подобные ему карбонилирующие реагенты, такие как бис(трихлорметил)карбонат (трифосген), трихлорметилхлорформиат (дифосген) или прежде всего карбонилдиимидазол. В реакционную смесь обычно добавляют реагент, связывающий кислоту. Пригодными реагентами являются реагенты, указанные выше для реакции соединения формулы I с соединением формулы XVII. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -20°С до комнатной температуры.

Соединения формулы I, содержащие в подгруппе R⁶ по меньшей мере две свободных гидроксильных группы, при необходимости после их получения, как описано выше, вместо реакции с соединением формулы XVII или вместо реакции с реакционноспособным карбонилирующим соединением, можно также модифицировать по реакции с ди(низш.)алкилкетоном или C₅-С₆циклоалкилкетоном в подгруппе R⁶ с образованием 5-6-членного циклического производного, включающего мостиковую метиленовую группу, необязательно замещенную группой (низш.)алкил, или С₄-С₅алкилен. В качестве ди(низш.)алкилкетона предпочтительно используют ацетон. В качестве C₅-С_бциклоалкилкетонов предпочтительно используют циклопентанон и циклогексанон.

Если необходимо получить соединения формулы I, в которых заместители, присутствующие в подгруппе R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и/или R¹¹, не означают водород, в качестве исходного соединения предпочтительно используют углеводородные соединения формулы IX, содержащие свободные гидроксильные группы по меньшей мере в α-положении к альдегидной группе. Предпочтительно в качестве исходных соединений следует использовать соединения формулы IX, где R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород. При необходимости свободные гидроксильные группы можно ацилировать, карбонилировать или вводить в реакцию с пригодным кетоном, как указано выше.

Соединения формулы VII являются новыми соединениями, которые прежде всего пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения новых активных соединений, например для получения соединений формулы I, которые являются антагонистами рецепторов тахикинина.

Соединения формулы VII можно получить по реакции соединения общей формулы VI

где R² и R³ имеют значения, указанные выше, с галоидом щелочного металла MX, где М означает щелочной металл, предпочтительно натрий, а Х означает галоген, предпочтительно иод, и защищенным производным пиперазина общей формулы XIX

где SG означает отщепляемую защитную группу, прежде всего трет-бутоксикарбонил, с образованием соединения общей формулы VIa, при последующем отщеплении защитной группы SG известным способом, с образованием соединения общей формулы VII. Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном в условиях проведения реакции, таком как ароматический углеводород, прежде всего толуол, или в циклическом или алифатическом ди(низш.)алкиловом эфире, прежде всего ТГФ, или предпочтительно в смеси вышеуказанных растворителей, и в присутствии основания. Пригодными основаниями являются ненуклеофильные органические азотистые основания, такие как трет-(низш.)алкиламины, например триэтиламин. Реакцию проводят при температуре от 50°С до 100°С, предпочтительно приблизительно от 70°С до 90°С.

Соединения формулы VI можно получить по реакции соединения общей формулы V

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, с метансульфонилхлоридом. Соединения формулы VI и их стереоизомерные формы являются известными соединениями, например описаны в ЕР 0474561 А1, и их можно получить способами, описанными в указанных документах или аналогичными способами.

Соединения формулы XIII можно получить по реакции соединения общей формулы IV

с трет-бутилоксикарбонилангидридом с образованием соединения общей формулы XX

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Затем соединения общей формулы XX вводят в реакцию с метансульфонилхлоридом с образованием соединения общей формулы XXI

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше. Затем соединения общей формулы XXI вводят в реакцию с галоидом щелочного металла MX, где М означает щелочной металл, предпочтительно натрий, а Х означает галоген, предпочтительно иод, с образованием соединения общей формулы XIII

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше.

Соединение общей формулы XVI можно получить при окислении соединения XX любым известным способом, например, диметилсульфоксидом, активированным оксалилхдоридом (окисление по Сверну).

Соединения формул VIII, IX и XIX известны или специалист в данной области может их получить из известных соединений известными методами. Соединения формулы IX, которые являются предпочтительными, включают D-ксилозу, D-ликсозу, D-арабинозу, D-треозу, D-эритрозу и D- и L-глицеральдегид.

Соединения формулы I можно выделить из реакционной смеси и очистить известным способом. Кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные основания обычным способом, и из оснований при необходимости можно получить физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли. Физиологически совместимые соли соединений формулы I представляют собой обычные соли неорганических кислот, например серной кислоты, фосфорной кислоты или галогенводородных кислот, предпочтительно соляной кислоты, или органических кислот, например (низш.)алифатических монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, или сульфоновых кислот, например (низш.)алкансульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота, или бензолсульфоновые кислоты, необязательно замещенные в бензольной цикле группой галоген или (низш.)алкил, такие как пара-толуолсульфоновая кислота.

Соединения формулы I содержат в α-положении к атому азота в положении 4 пиперазинового цикла асимметрический атом углерода, а именно атом углерода *С, к которому присоединен фенильный цикл, замещенный группами R² и R³. Благодаря присутствию указанного асимметрического атома углерода и присутствию асимметрического атома углерода, к которому присоединены подгруппы R⁴, R⁵ и R⁶, и необязательно благодаря присутствию асимметрических атомов углерода в подгруппе R⁶, соединения формулы I могут присутствовать с нескольких стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает как смеси оптических изомеров, так и изомерно чистые соединения формулы I. Предпочтительны соединения формулы I, в которых атом углерода *С, к которому присоединен фенил, замещенный группами R² и R³, находится в S-конфигурации. Если в синтезе соединения формулы I используются смеси оптических изомеров исходного соединения, например соединения формулы VII или соединения формулы IX, то соединения формулы I также образуются в форме смесей оптических изомеров. Если в синтезе используются индивидуальные изомеры исходного соединения, то соединения формулы I также образуются в стереохимически индивидуальной форме. Стереохимически индивидуальные формы соединения формулы I можно получить из смеси оптических изомеров известным способом, например хроматографией на хиральных материалах или по реакции с пригодной оптически чистой кислотой, например винной кислотой или 10-камфорсульфоновой кислотой, и последующим разделением на их оптически активные антиподы фракционной кристаллизацией полученных диастереомерных солей.

Соединения формулы I и их кислотно-аддитивные соли обладают антагонистическим действием на рецепторы тахикинина и, следовательно, могут использоваться для лечения патологических состояний у крупных млекопитающих, прежде всего человека, при которых передача сигнала производится с участием тахикининов. Группа соединений по изобретению характеризуется благоприятным профилем действия, т.е. указанные соединения обладают высокоселективным сродством к рецепторам NK₁ и NK₂. Кроме того, группа соединений по изобретению характеризуется высокой совместимостью при продолжительном введении и высокой доступностью при пероральном введении. Благодаря благоприятному профилю действия соединения формулы I прежде всего пригодны для подавления процессов, в которых принимают участие тахикинины, такие как нейрокинин А, которые связываются с рецепторами NK₁ и NK₂. Благодаря действию, которое преимущественно направлено на периферические области, соединения формулы I прежде всего пригодны для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, прежде всего астмы, бронхита, кашля и ринита, кожных заболеваний, прежде всего воспалительных кожных реакций, аллергических кожных реакций и псориаза, артропатических заболеваний, прежде всего артрита, васкулитов и системной красной волчанки, функциональных или воспалительных нарушений в желудочно-кишечном тракте, прежде всего псевдомембранозного колита и диареи, буллезных заболеваний, таких как цистит и интерстициальный цистит, и мигрень, у крупных млекопитающих, прежде всего человека обоих полов, включая также заболевания, которые связаны с повышенной чувствительностью к боли и/или с задержкой стула в отделе ободочной кишки. Функциональные нарушения в желудочно-кишечном тракте, которые излечиваются соединениями по изобретению, включают прежде всего нарушения в нижних отделах кишечника, известные под названием "синдром раздраженного кишечника" (IBS). Типичные симптомы для диагностики IBS описаны, например, в статьях W.G. Thompson и др., Gastroenterology International, 2, 92-95 (1989) или W.G. Thompson и др., GUT, 45/11, II43-II47 (1999), и известны специалистам под названием "Rome Criteria". Соответственно, главные симптомы IBS включают боли в нижних отделах кишечника, которые возникают благодаря гиперчувствительности висцеральной афферентной нервной системы и аномалиям в подвижности кишечника, таким как запор, диарея или чередованием запора и диареи. Другими воспалительными нарушениями в желудочно-кишечном тракте, на которые оказывает лечебное действия группа соединений по изобретению, являются, например, воспалительные нарушения в области тонкого и толстого кишечника, известные под названием "воспалительное заболевание кишечника" (IBD), например язвенный колит или болезнь Крона. Кроме того, благодаря механизму действия соединения по изобретению пригодны для лечения других нарушений, при которых тахикинины и прежде всего нейрокинин А принимают участие в качестве агентов передачи сигнала. Указанные нарушения включают, например, нейрогенные воспаления, воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, приступы астмы, аллергические нарушения, нарушения иммунной регуляции, воспаление мочевого пузыря, а также функциональная диспепсия.

Описание методов фармакологических испытаний

Номера соединений формулы I, использованных при проведении указанных ниже фармакологических испытаний, соответствуют примерам получения соединений, описанным ниже.

1. Определение связывания анализируемых соединений с рецепторами NK₁ in vitro

В Нидерландах сродство анализируемых соединений к рецепторам NK₁ человека оценивали in vitro. Ингибирование связывания физиологического нейрокинина (вещества Р) с рецепторами нейрокинина-1 определяли в Нидерландах, (ред).

Исследование связывания проводили с использованием в качестве лиганда [³Н]-вещества Р. Для анализа связывания различные образцы мембранных препаратов клеток СНО (клетки яичника китайского хомячка, ооциты китайского хомячка), экспрессирующих рецептор NK₁ человека ("кат.номер" соответствующей нуклеотидной последовательности М74290, "кат.номер" соответствующей аминокислотной последовательности Р25103, см. статью Takeda Y., Chou K.В., Takeda J., Sachais B.S. и Krause J.E, Biochemical and Biophysical Research Communications, 179(3), 1232-1240 (1991)), инкубировали в присутствии меченого лиганда в реакционной смеси, не содержащей анализируемое соединение, или содержащей различные концентрации анализируемого соединения. Затем в каждом образце отделяли несвязанный лиганд фильтрованием на стекловолоконном фильтре, остаток на фильтре несколько раз промывали буферным раствором и измеряли радиактивность остатка на фильтре с использованием β-сцинтилляционного счетчика.

Для соединений, описанных в примерах 1-14, определяли концентрацию, при которой связывание меченого лиганда ингибируется на 50% от максимального значения и представляли в виде величины IC₅₀, характеризующей анализируемое соединение. Затем рассчитывали соответствующую константу ингибирования (K_i) анализируемого соединения, которую представляли в виде отрицательного логарифма k_i(pK_i). Величина pK_i отражает степень сродства анализируемых соединений к рецепторам NK₁ человека. В указанной модели испытаний анализируемые соединения характеризуются величинами pK_i, указанными в таблице 1.

Таблица 1
Сродство анализируемых соединений к рецепторами NK1 человека
Соединение №	PKi (NK1)
1	8,4
2	8,5
3	8,8
4	8,6
5	8,9
6	8,3
7	8,3
8	8,1
9	8,0
10	8,0
11	8,1
12	8,0
13	8,1
14	8,3
16	9,0
17	7,5
18	8,5
21	8,7
22	8,4
24	8,0
25	8,1
26	8,1