Первичная кислая фосфатная соль антагониста рецептора простагландина d2

Первичная кислая фосфатная соль антагониста рецептора простагландина d2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Серийное производство фармацевтических композиций ставит множество задач перед химиками и технологами. В то время как многие задачи связаны с обработкой большого числа реагентов и управлением химическими реакциями, протекающими в больших объемах, одна из главных задач связана с природой самого активного конечного продукта. Продукт должен не только быть получен с высоким выходом, быть стабильным и легко выделяемым, но и обладать свойствами, которые бы подходили для тех типов фармацевтических препаратов, в которых предполагается его использование. Стабильность активного ингредиента фармацевтического препарата должна быть обеспечена на каждой из стадий производственного процесса, включая синтез, выделение, хранение, приготовление лекарственного средства и лекарственной формы. На каждой из этих стадий может оказывать влияние состояние внешней среды (температура и влажность).

Для приготовления фармацевтических композиций должны использоваться фармацевтически активные вещества очень высокой чистоты, которые также должны обладать достаточной химической стабильностью, чтобы обеспечить надежное долгосрочное хранение препарата в различных условиях. Это совершенно необходимо для того, чтобы предотвратить образование нежелательных продуктов распада в фармацевтических композициях, поскольку эти продукты могут быть потенциально токсичными или приводить к снижению активности композиции.

Основной задачей серийного производства фармацевтических композиций является сохранение полиморфной стабильности активного вещества в процессе его обработки с целью обеспечения сохранения рабочих параметров и качества лекарственного препарата. В зависимости от характеристик стабильности фармацевтического соединения последний может подвергнуться изменениям в процессе производства и/или хранения, что может вызвать нарушения качества и технологии приготовления лекарственного препарата. Такие изменения могут отрицательно сказаться на воспроизводимости производственного процесса и таким образом привести к созданию препаративных форм, которые, возможно, не будут удовлетворять строгим требованиям к высокому качеству, предъявляемым соответствующими органами контроля технологий приготовления лекарственных средств. Опираясь на вышесказанное, можно сделать вывод, что, как минимум, выбор фармацевтического соединения с улучшенными характеристиками физической стабильности может обеспечить ряд преимуществ такой формы по сравнению с другими менее стабильными формами.

Настоящее изобретение фармакологически активного антагониста рецептора простагландина D2 относится к первичному кислому фосфату (соли), имеющему наиболее предпочтительные физические свойства. Соединение используется в качестве антагониста DP для лечения пациента, подверженного патологическим (заболеваниям) состояниям, опосредованным PGD2, включая, но не ограничиваясь, аллергическое заболевание (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, нарушения, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхоконстрикцию, бронхит, крапивницу, экзему, заболевания, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболевания (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате состояния, сопровождающегося зудом (например, расчесывания и растирания), воспаления, хронические обструктивные заболевания легких, ишемическое реперфузионное повреждение, расстройство мозгового кровообращения, хронический ревматоидный артрит, плеврит, неспецифический язвенный колит и подобные заболевания.

Уровень техники

Показано, что локальная стимуляция аллергеном пациентов с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом и атопическим дерматитом приводит к быстрому росту уровня простагландина D2 (PGD2) в назальной и бронхиальной смывной жидкости, слезах и кожной полостной жидкости. PGD2 может оказывать разное воспалительное действие, например повышать проницаемость сосудов в конъюнктиве и коже, повышать сопротивление дыхательных путей носа, сужение дыхательных путей и проникновение эозинофилов в конъюнктиву и трахеи.

PGD2 - основной циклооксигеназный продукт арахидоновой кислоты, производимый мастоцитами при иммунологическом стимулировании [Lewis, R.A., Soter N.A., Diamond P.T., Austen K.F., Oates J.A., Roberts L.J. II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol 129, 1627-1631, 1982]. Активированные мастоциты, один из главных источников PGD2, играют одну из ключевых ролей в возникновении аллергической реакции при таких заболеваниях, как астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит и другие заболевания [Brightling C.E., Bradding P., Pavord I.D., Wardlaw A.J., New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].

Многие воздействия PGD2 опосредуются его действием на рецептор простагландина D (DP)-рецептор, связанный с G-белком, экспрессируемый на эпителии и в гладких мышцах.

При астме респираторный эпителий уже давно считается главным источником воспалительных цитокинов и хемокинов, которые определяют развитие заболевания [Holgate S., Lackie P., Wilson S., Roche W., Davies D., Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodelling in Asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162, 113-117, 2000]. В экспериментальной модели астмы мышей при стимулировании антигеном происходит резкая активация рецептора DP на эпителии дыхательных путей [Matsuoka T., Hirata M., Tanaka H., Takahashi Y., Murata T., Kabashima K., Sugimoto Y., Kobayashi T., Ushikubi F., Aze Y., Eguchi N., Urade Y., Yoshida N., Kimura K., Mizoguchi A., Honda Y., Nagai H., Narumiya S., prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. У нокаутных мышей с отсутствующим рецептором DP заметно снижается гиперреактивность дыхательных путей и хроническое воспаление - два важнейших признака астмы человека [Matsuoka T., Hirata M., Tanaka H., Takahashi Y., Murata T., Kabashima K., Sugimoto Y., Kobayashi T., Ushikubi F., Aze Y., Eguchi N., Urade Y., Yoshida N., Kimura K., Mizoguchi A., Honda Y., Nagai H., Narumiya S., Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000].

Считается также, что рецептор DP задействован в аллергическом рините человека, распространенном аллергическом заболевании, характеризующемся такими симптомами, как чихание, зуд, ринорея и заложенность носа. Местное применение PGD2 в носу вызывает зависимое от дозы увеличение заложенности носа [Doyle W.J., Boehm S, Skoner D.P., Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J. Allergy Clin. Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].

Было показано, что антагонисты рецептора DP снижают воспаление дыхательных путей в экспериментальной модели астмы морских свинок [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H., Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001]. Таким образом, PGD2, по-видимому, действует на рецептор DP и играет важную роль в проявлении основных особенностей аллергической астмы.

Было показано, что антагонисты DP могут эффективно ослаблять симптомы аллергического ринита у многих видов, в частности, было показано, что они могут подавлять индуцированную антигенами заложенность носа, наиболее явный симптом аллергического ринита [Jones, T.R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; и Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H., Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001].

Антагонисты DP также эффективны в экспериментальных моделях аллергического конъюнктивита и аллергического дерматита [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H., Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001; и Torisu K., Kobayashi K., Iwahashi M., Nakai Y., Onoda T., Nagase T., Sugimoto I., Okada Y., Matsumoto R., Nanbu F., Ohuchida S., Nakai H., Toda M., Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D₂ receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].

В заявке на патент WO 2006044732 (далее «заявка '732»), которая в виде ссылки на нее включена в настоящую заявку, раскрывает пиримидины, имеющие полезные фармацевтические свойства, включая, в частности, способность связываться с DP рецептором и регулировать его. В заявке '732 раскрывались пиримидины формулы (I)

их получение, содержащие эти соединения фармацевтические композиции и их фармацевтическое применение для лечения патологических состояний, которые можно контролировать ингибированием рецептора простагландина D2. Кроме того, в заявке '732 описана 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовая кислота (далее “свободная форма”). В заявке '732 также дано общее описание широкого разнообразия солей, образованных при присоединении кислот и оснований к соединениям, являющимся предметом настоящего изобретения, приведены демонстрационные примеры приготовления хлористоводородных и натриевых солей, более конкретно хлористоводородной и натриевой солей 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты. Однако в заявке '732 не была раскрыта информация непосредственно о соли первичном кислом фосфате 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к первичной кислой фосфатной соли 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты формулы (III) (далее «первичная кислая фосфатная соль»)

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество первичной кислой фосфатной соли.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего нарушением, опосредованным PGD2, в том числе, в частности, аллергическим заболеванием (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системным мастоцитозом, нарушениями, сопровождающимися системной активацией мастоцитов, анафилактическим шоком, бронхоконстрикцией, бронхитом, крапивницей, экземой, заболеваниями, сопровождающимися зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболеваниями (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате состояния, сопровождающегося зудом (например, расчесывание и растирание), воспалением, хроническими обструктивными заболеваниями легких, ишемическими реперфузионными повреждениями, расстройствами мозгового кровообращения, хроническим ревматоидным артритом, плевритом, неспецифическим язвенным колитом и подобными заболеваниями, посредством введения пациенту фармацевтически эффективного количества первичной кислой соли 2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионовой кислоты.

Более подробное обсуждение настоящего изобретения и соответствующие поясняющие чертежи приводятся ниже.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Порошковая рентгенограмма (ПР) первичного кислого фосфата (соли).

Фиг.2. Таблица значений межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей пиков порошковой рентгенограммы, представленной на фиг.1.

Фиг.3. Термограмма первичного кислого фосфата, полученная методами дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа (ДСК-ТГА). Данные ТГА показывают общую потерю массы, составляющую приблизительно 0,4%, при нагревании от комнатной температуры до 175°C. Результат ДСК содержит информацию о плавлении кристаллической фазы. Разложение исходного вещества начинается при температуре плавления.

Фиг.4. ДСК-термограмма первичного кислого фосфата. Из термограммы видно, что плавление вещества начинает происходить при температуре 219°C.

Фиг.5. Сорбционная изотерма первичного кислого фосфата, полученная с помощью анализатора динамической сорбции водяного пара (ДСВП), и соответствующая таблица данных для профиля сорбции воды. Результаты измерений показывают увеличение веса образца во время сорбции (приблизительно на 0,9%) при относительной влажности 94% и незначительный гистерезис, возможно обусловленный слабой связью с поверхностью поглощения воды.

Фиг.6. Порошковые рентгенограммы первичного кислого фосфата до и после процедуры динамической сорбции водяного пара. Образец готовят и запись рентгенограммы начинают в течение 2 минут после извлечения образца из анализатора динамического поглощения паров воды, где он в течение ~12 часов находился при нулевой относительной влажности. Полученные данные демонстрируют незначительное изменение интенсивностей пиков и межплоскостного расстояния d в результате эксперимента ДСВП, что означает отсутствие каких-либо существенных изменений в кристаллической структуре.

Фиг.7. Микрофотография первичного кислого фосфата. Поверхность составляют главным образом частицы вытянутой формы и в форме игл длиной приблизительно 30 микрон.

Фиг.8. Микрофотографии первичного кислого фосфата до и после размалывания и количественное распределение частиц по размерам, показывающее, что при измельчении частиц физико-химические свойства вещества не изменяются. Микрофотографирование после размалывания вещества позволяет сделать вывод, что первичный кислый фосфат является тонкоизмельченным. Измерения, выполненные примерно в тридцати различных положениях при 100-кратном увеличении, показывают, что размеры частиц кристаллической фазы не превышают 10 микрон. Установлено, что распределение по размерам частиц микронизированного первичного кислого фосфата одномодально. Средний размер частиц [x(50)] составляет 2,0 микрона, 90% всех частиц имеют размер 4,7 микрона или меньше. Процесс микронизации таким образом позволяет уменьшить средний размер частиц (составлял 5,8 микрон до измельчения) и размер 90% частиц (до измельчения составлял ~16 микрон). Порошковая рентгенограмма, т.е. (интенсивности пиков, их положение (межплоскостное расстояние d) и ширина) до и после микронизации первичной кислой фосфатной соли не изменяется.

Фиг.9. Изотерма сорбции водяного пара первичным кислым фосфатом после микронизации демонстрирует отсутствие аморфизации.

Фиг.10. Инфракрасный Фурье-спектр первичного кислого фосфата и соответствующая таблица ИК Фурье пиков.

Фиг.11. Совмещение порошковых рентгенограмм для двух образцов натриевой соли, приготовленных разными способами. Образец 1 приготавливался перекристаллизацией из смеси этанол/этилацетат, образец 2 - перекристаллизацией из смеси метанол/этилацетат.

Фиг.12. Совмещение порошковых рентгенограмм для двух образцов хлористоводородной соли, приготовленных перекристаллизацией из ацетона.

Подробное описание изобретения

Определения и сокращения

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие сокращения, если не указано иначе, имеют следующие значения:

DMSO диметилсульфоксид

cAMP циклический аденозинмонофосфат

IBMX 3-изобутил-1-метилксантин

SPA SPA-анализ (сцинтилляционный анализ)

ATTC Американская коллекция типовых культур

МПС минимальная поддерживающая среда

FBS эмбриональная телячья сыворотка

имп/мин количество импульсов в минуту

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие значения.

«Лечение» или «терапия» означает предотвращение, частичное облегчение или излечение заболевания. Соединение и препарат настоящего изобретения полезны при лечении нарушения, опосредованного PGD2, в том числе, в частности, аллергического заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системного мастоцитоза, нарушений, сопровождающихся системной активацией мастоцитов, анафилактического шока, бронхоконстрикции, бронхита, крапивницы, экземы, заболеваний, сопровождающихся зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболеваний (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате состояния, сопровождающегося зудом (например, расчесывания и растирания), воспаления, хронических обструктивных заболеваний легких, ишемического реперфузионного повреждения, расстройства мозгового кровообращения, хронического ревматоидного артрита, плеврита, неспецифического язвенного колита и подобных заболеваний, посредством введения такому пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (III).

«Пациент» означает человека и других млекопитающих.

«Фармацевтически эффективное количество» означает количество соединения, композиции лекарственного средства или иного активного ингредиента, которое является эффективным для получения желаемого терапевтического эффекта.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения

Одним конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (III) в кристаллическом виде.

Соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, является антагонистом рецептора простагландина D2 и может использоваться как активное фармакологическое вещество. Соответственно, оно включается в фармацевтические композиции и используется для лечения пациентов, страдающих определенными медицинскими нарушениями.

Соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, является антагонистом рецептора простагландина D2 согласно тестам, описанным в литературе, а также описанным в приведенном ниже разделе о фармакологических исследованиях, результаты которых, как считается, коррелируют с фармакологическим действием в организме человека и других млекопитающих. Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлено соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и композиции, содержащие их, которые могут использоваться в лечении пациентов, страдающих заболеваниями или подверженных заболеваниям, которые можно облегчить введением антагониста PGD2. Например, соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, может использоваться для лечения разнообразных нарушений, опосредованных PGD2, включающих без ограничения, аллергическое заболевание (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, нарушения, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхоконстрикцию, бронхит, крапивницу, экземы, заболевания, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболевания (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате состояния, сопровождающегося зудом (например, расчесывание и растирание), воспаления, хронические обструктивные заболевания легких, ишемическое реперфузионное повреждение, расстройства мозгового кровообращения, хронический ревматоидный артрит, плеврит, неспецифический язвенный колит и подобные заболевания.

Одним частным осуществлением терапевтических методов, составляющих предмет настоящего изобретения, является лечение аллергического ринита.

Еще одним частным осуществлением терапевтических методов, составляющих предмет настоящего изобретения, является лечение бронхиальной астмы.

Еще одним частным осуществлением терапевтических методов, составляющих предмет настоящего изобретения, является лечение ХОЗЛ.

Еще одним частным осуществлением терапевтических методов, составляющих предмет настоящего изобретения, является лечение аллергического конъюнктивита.

Еще одним частным осуществлением терапевтических методов, составляющих предмет настоящего изобретения, является лечение аллергического дерматита.

Включенные в описание ссылки на лечение включают как профилактическую терапию, так и лечение установленных заболеваний.

Кроме того, соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, может использоваться для лечения в сочетании с одним или более из следующих препаратов:

(i) антигистаминами, такими как фексофенадин, дезлоратадин, лоратадин и цитиризин, для лечения аллергического ринита;

(ii) антагонистами лейкотриена, такими как монтелукаст и зафируласт, для лечения аллергического ринита, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д. - точную информацию см. в формуле изобретения WO 01/78697 A2;

(iii) бета-агонистами, такими как альбутерол, сальбутерол и тербуталин, для лечения астмы, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.;

(iv) антигистаминами, такими как фексофенадин, лоратадин и цитиризин, для лечения астмы, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.;

(v) ингибиторами PDE4 (фосфодиэстеразы 4), такими как рофлумиласт и циломиласт, для лечения астмы, ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.; или

(vi) с антагонистами TP (рецептора тромбоксана A2) или антагонистами CrTh2 (молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Th2 клетках), такими как раматробран (BAY-u3405), для лечения ХОЗЛ, аллергического дерматита, аллергического конъюнктивита и т.д.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

На практике соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм человеку и другим млекопитающим посредством местного или системного применения, в том числе перорального, ингаляционного, ректального, назального, буккального, сублингвального, вагинального, кишечного, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрикожного, интратекального и эпидурального), интрацистернального и внутрибрюшинного. Следует принимать во внимание, что конкретный способ введения может меняться, например, в зависимости от физиологического состояния пациента.

«Фармацевтически приемлемыми лекарственными формами» называются лекарственные формы соединения, составляющего предмет данного изобретения, которые включают, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие составы, в том числе суспензии, спреи, ингалянты, таблетки, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, также жидкие составы для инъекций, в том числе липосомные препараты. Общее описание методов и составов можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Особый аспект настоящего изобретения предусматривает введение соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, в форме фармацевтической композиции.

Фармацевтически приемлемые носители включают по крайней мере один из компонентов, выбранный из группы, включающей фармацевтически приемлемые носители, разбавители, оболочки, адъюванты, эксципиенты или носители, такие как консерванты, наполнители, разрыхлители, смачивающие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы эмульсий, суспендирующие вещества, изотонические вещества, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы, красители, бактерицидные средства, противогрибковые средства, другие терапевтические вещества, смазывающие вещества, вещества, замедляющие или ускоряющие всасывание, и распыляющие вещества, в зависимости от особенностей способа введения и лекарственной формы.

Примерами суспендирующих веществ являются этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.

Примерами бактерицидных и противогрибковых веществ, предотвращающих действие микроорганизмов, являются парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные им вещества.

Примерами изотонических веществ являются сахара, хлорид натрия и подобные им вещества.

Примерами веществ, замедляющих и продлевающих всасывание, являются моностеарат алюминия и желатин.

Примерами веществ, ускоряющих и стимулирующих абсорбцию, являются диметилсульфоксид и его аналоги.

Примерами разбавителей, растворителей, носителей, солюбилизирующих веществ, эмульгаторов и стабилизаторов эмульсии являются вода, хлороформ, сахароза, этанол, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, бензилбензоат, полиолы, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, диметилформамид, Tween® 60, Span® 60, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, растительные масла (такие как хлопковое масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат и ему подобные, или подходящие смеси этих соединений.

Примерами формообразующих наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат.

Примерами разрыхлителей являются крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты.

Примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, в целом, определяется в соответствии с химическими свойствами активного соединения, такими как растворимость, способ применения и указания, которые необходимо соблюдать в фармацевтической практике.

Фармацевтические композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, пригодные для перорального применения, могут представлять собой отдельные единицы, такие как твердые лекарственные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, либо такие как порошки или гранулы, или жидкие лекарственные формы, такие как растворы или суспензии в водной или неводной жидкой среде, или жидкие эмульсии масла в воде или воды в масле. Активный ингредиент также может иметь форму болюса, электуария или пасты.

«Твердая лекарственная форма» означает лекарственную форму соединения, составляющего предмет данного изобретения, в виде твердого вещества, например капсулы, таблетки, пилюли, порошки, драже или гранулы. В таких лекарственных формах соединение, составляющее предмет данного изобретения, добавлено в как минимум один традиционно используемый инертный наполнитель (или носитель), например цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (a) наполнители или среды, такие как, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующие вещества, например карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (c) увлажняющие вещества, такие как, например, глицерин, (d) разрыхлители, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные сложные силикаты и карбонат натрия, (e) растворы-замедлители, такие как, например, парафин, (f) ускорители абсорбции, такие как, например, четвертичные аммониевые соединения, (g) увлажняющие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, (h) адсорбенты, такие как, например, каолин или бентонит, (i) скользящие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, (j) замутняющие компоненты, (k) буферные вещества, отсроченно высвобождающие соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, в определенной части кишечного тракта.

Таблетка может быть приготовлена прессованием или формовкой и может иметь один или несколько вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, которая может быть смешана со связующим веществом, скользящим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Могут использоваться такие инертные наполнители, как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и разрыхлители, такие как крахмал, альгиновые кислоты и определенные сложные силикаты, смешанные со скользящими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Смесь порошкообразных соединений, смоченную инертным жидким разбавителем, можно формовать на подходящем автомате для получения формованных таблеток. Таблетки могут иметь покрытия или насечки, а также могут иметь состав, обеспечивающий медленное или контролируемое выделение содержащегося в них активного ингредиента.

Твердые составы также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей с большим молекулярным весом и подобных им веществ.

В случае необходимости, а также для более эффективного распределения соединение может быть микроинкапсулировано в системах медленного или направленного высвобождения (или присоединено к таким системам), таких как биосовместимые, биоразложимые полимерные матрицы (например, сополимер d,l-лактида с гликолидом), липосомы и микросферы для подкожного и внутримышечного инъецирования методом, называемым подкожной или внутримышечной инъекцией замедленного всасывания, обеспечивающей непрерывное медленное высвобождение соединения или соединений в течение 2 недель или дольше. Соединения могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр или добавлением стерилизующих веществ в форме стерильных твердых составов, которые могут быть растворены в стерильной воде, или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

«Жидкая лекарственная форма» означает форму активного соединения, которая вводится пациенту в жидкой форме, например в виде фармацевтически приемлемых эмульсий, растворов, суспензий, сиропов или эликсиров. Помимо активного соединения жидкие лекарственные формы могут содержать обычно применяемые в данной области инертные разбавители, такие как растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы.

Водные суспензии могут содержать эмульгаторы или вещества, способствующие образованию суспензии.

Фармацевтические композиции, пригодные для местного применения, - это составы в форме, допускающей местное введение пациенту. Составы могут иметь форму мазей местного применения, бальзамов, порошков, спреев и ингалянтов, гелей (на водной или спиртовой основе), кремов, обычно используемых в данной области, или быть включенными в матричную основу для применения в качестве пластыря, обеспечивающего контролируемое высвобождение соединения через кожный барьер. В форме мази активные ингредиенты могут использоваться с парафиновыми или водорастворимыми основами. В альтернативном варианте активные ингредиенты могут иметь форму крема с масляно-водной основой. Составы, предназначенные для местного применения через глаза, представляют собой глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или взвешен в подходящем носителе, как правило, водном растворителе. Составы, предназначенные для местного применения через слизистую рта, включают лекарственные леденцы, имеющие в своем составе активный ингредиент во вкусовой добавке, как правило, сахарозе и камеди или трагаканте; пастилки, имеющие в своем составе активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь; и составы для полоскания рта, имеющие в своем составе активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Масляная фаза эмульсионных фармацевтических композиций может быть получена обычным способом из известных ингредиентов. Эта фаза может иметь в своем составе только эмульгатор (также называемый эмульгирующим веществом), однако желательно, чтобы в нее также входил как минимум один эмульгатор, содержащий жир или масло, или эмульгатор, содержащий и жир, и масло. В конкретном осуществлении изобретения в состав включен гидрофильный эмульгатор, наряду с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него образуют эмульгирующийся воск, а вместе с маслом или жиром образуют эмульгирующуюся основу мази, которая является масляной диспергированной фазой кремовых составов.

При необходимости водная фаза кремовой основы может включать, например, не менее 30 вес.% многоатомного спирта, то есть спирта с двумя или более гидроксильными группами, например пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин или полиэтиленгликоль (в том числе PEG 400) и их смеси. Составы для местного применения могут, если нужно, иметь в своем составе соединение, стимулирующее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные зоны.

Выбор подходящих масел или жиров для использования в композиции зависит от свойств, которые необходимо получить. Так, в особенности крем должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом подходящей консистенции, не допускающей утечки из тюбиков и других емкостей. Могут использоваться линейные и разветвленные одно- и двухосновные алкиловые эфиры, такие как диизопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol CAP. Они могут использоваться отдельно или в смесях, в зависимости от желаемых свойств. В качестве альтернативы могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин и другие минеральные масла.

Фармацевтические композиции для ректального или вагинального применения означают пресс-формы, которые допускают ректальное или вагинальное введение пациенту и которые содержат как минимум одно соединение, составляющее предмет данного изобретения. Суппозитории представляют собой одну из форм таких составов, которую можно получить смешиванием соединений, составляющих предмет данного изобретения, с подходящими нераздражающими инертными средами или носителями, например масло какао, полиэтиленгликоль или восковая основа суппозитория, которые находятся в твердом состоянии при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся при ректальном или вагинальном введении и высвобождают активный ингредиент.

Фармацевтические композиции, вводимые посредством инъекции, могут вводиться внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно и/или подкожно. Композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, готовят в жидких растворах, в частности в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Ханка или раствор Рингера. Кроме того, композиции могут быть приготовлены в твердой форме и растворены или взвешены непосредственно перед применением. Возможны также лиофилизированные формы. Препаративные формы являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие вещества, загустители и антиоксиданты, буферы, бактериостаты и добавки, делающие состав изотоническим, и иметь правильно подобранный уровень pH, соответствующий показателю крови пациента, которому будет вводиться препарат.

Фармацевтическими композициями, составляющими предмет настоящего изобретения, пригодными для назального или ингаляционного применения, являются фармацевтические композиции, форма которых пригодна для введения пациенту назально или ингаляционно. Композиция может содержать носитель в форме порошка с размером частиц, например, в диапазоне от 1 до 500 микрон (в том числе с размерами частиц в диапазоне от 20 до 500 микро