Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибирующей активностью по отношению к репликации вируса гепатита C (HCV). Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения указанных соединений и композиций.

Вирус гепатита C является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире и стал центральным вопросом масштабного медицинского исследования. HCV является представителем семейства вирусов Flaviviridae рода гепацивирусов и является близкородственным роду флавивирусов, который включает ряд вирусов, вовлеченных в заболевания человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и семейству пестивирусов животных, которое включает вирус бычьей вирусной диареи (BVDV). HCV является однонитевым РНК-вирусом, содержащим позитивную смысловую нить, с размером генома около 9600 оснований. Геном содержит как 5'-, так и 3'-нетранслируемые области, которые образуют вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует один полипептид размером около 3010-3030 аминокислот. Полипептид кодирует десять генных продуктов, которые образуются из полипептида-предшественника в результате серии скоординированных котрансляционных и посттрансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованными протеазами и хозяина и вируса. Структурные белки вируса включают кодовый белок нуклеокапсида и два гликопротеида оболочки E1 и E2. Неструктурные (NS) белки кодируют некоторые важные ферментативные функции вируса (геликазу, полимеразу, протеазу), а также белки неизвестной функции. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой РНК-полимеразой, кодируемой неструктурным белком 5b (NS5B). Показано, что кроме полимеразы важными для репликации РНК HCV являются функции геликазы и протеазы вируса, обе из которых кодируются бифункциональным белком NS3. Кроме сериновой протеазы NS3 HCV также кодирует металлопротеиназу в области NS2.

После начальной острой инфекции у большинства инфицируемых индивидуумов развивается хронический гепатит, поскольку HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, но не оказывает прямого цитопатического действия. Кроме того, отсутствие мощного ответа T-лимфоцитов и высокая склонность вируса к мутациям, по-видимому, стимулируют высокую частоту хронической инфекции. Хронический гепатит может прогрессировать до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и HCC (гепатоклеточной карциноме), что делает хронический гепатит основной причиной трансплантаций печени.

Существует 6 основных генотипов HCV и более чем 50 подтипов, которые распределены в разных географических регионах. HCV типа 1 является преобладающим генотипом в Европе и США. Большая генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняя трудности в разработке вакцины и отсутствие ответа на терапию.

Передача HCV может происходить в результате контакта с зараженной кровью или продуктами крови, например после переливания крови или внутривенного применения лекарственных средств. Введение диагностических тестов, используемых при скрининге крови, привело к тенденции снижения частоты посттрансфузионного заражения HCV. Однако, учитывая медленное прогрессирование до конечной стадии заболевания печени, существующие инфекции будут и далее представлять серьезное бремя для медицины и экономики в течение десятилетий.

Современные способы терапии основаны на (пэгилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином. Указанная комбинированная терапия дает стойкий вирусологический ответ более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и примерно у 80% пациентов, инфицированных вирусами с генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности действия на HCV типа 1 указанная комбинированная терапия имеет существенные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. К основным побочным эффектам относятся гриппоподобные симптомы, нарушения крови и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует необходимость в более эффективных, удобных и лучше переносимых средствах лечения.

В последнее время в качестве кандидатов для клинического применения внимание привлекли два пептидомиметических ингибитора протеазы HCV, а именно BILN-2061, описанный в WO00/59929, и VX-950, описанный в WO03/87092. В научной и патентной литературе также раскрыт ряд сходных ингибиторов протеазы HCV. Уже стало очевидным, что длительное введение BILN-2061 или VX-950 приводит к отбору мутантов HCV, которые являются резистентными к соответствующему лекарственному средству, так называемых «ускользающих» от лекарственного средства мутантов. Такие «ускользающие» от лекарственного средства мутанты имеют характерные мутации в кодирующей протеазу области генома HCV, а именно D168V, D168Y и/или A165S. Соответственно, требуются дополнительные лекарственные средства, дающие другие картины резистентности, чтобы в случае неудачи обеспечить варианты лечения таких пациентов, и комбинированная терапия несколькими лекарственными средствами вероятно должна быть нормой в будущем, даже для лечения первой линии.

Опыт, накопленный при использовании лекарственных средств против ВИЧ, и в частности ингибиторов протеазы ВИЧ, дополнительно привел к выводу, что субоптимальная фармакокинетика и сложные схемы введения быстро приводят к непреднамеренным нарушениям пациентами режима лечения. Это, в свою очередь, означает, что минимальная концентрация на протяжении 24 часов (минимальная концентрация в плазме) соответствующих лекарственных средств в схеме лечения ВИЧ часто опускается ниже порога IC₉₀ или ED₉₀ в течение больших периодов на протяжении суток. Считается, что минимальный уровень в течение суток, по меньшей мере равный IC₅₀ и реальнее IC₉₀ или ED₉₀, необходим для того, чтобы замедлить развитие «ускользающих» от лекарственных средств мутантов. Достижение фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства, необходимых для обеспечения таких минимальных уровней, предъявляет строгие требования к созданию лекарственных средств. Пептидомиметическая природа ингибиторов протеаз HCV предшествующего уровня техники с множеством пептидных связей создает фармакокинетические препятствия для эффективных схем дозирования.

Существует потребность в ингибиторах HCV, которые могут преодолеть недостатки современной терапии HCV, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, возникновение резистентности и нарушения режима лечения.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые не только проявляют хорошую активность в качестве ингибиторов HCV, но также проявляют улучшенную проницаемость в клетки, что также приводит к повышенной биодоступности. Изобретение противоречит преобладающему в настоящее время мнению, которое предполагает менее активные лекарственные средства, имеющие пониженную гибкость структуры, например менее гибкие макроциклические кольца. Соединения согласно настоящему изобретению, имеющие относительно низкую молекулярную массу, легко синтезировать начиная с исходных веществ, которые коммерчески доступны или легко могут быть получены известными в данной области способами синтеза.

Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)

и его N-оксидам, солям, пролекарствам, сложным эфирам и стереоизомерам, в которых

A означает OR¹, NHS(=O)_PR², NHR³, NRaRb, C(=O)NHR³ или C(O)NRaRb, где:

R¹ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкиленгетероциклил;

R² означает C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкиленгетероциклил или NRaRb;

R³ означает C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкиленгетероциклил, -OC₁-C₆-алкил, -OC₀-C₃-алкиленкарбоциклил, -OC₀-C₃-алкиленгетероциклил;

где любой алкил, карбоциклил или гетероциклил в R¹, R² или R³ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, цианогруппы, азидогруппы, нитрогруппы, C₁-C₆-алкила, C₀-C₃-алкиленкарбоциклила, C₀-C₃-алкиленгетероциклила, -C(=O)NH₂, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-(C=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y- NHSO_pRb, Y-S(=O)_pRb и Y-S(=O)_pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;

Y независимо означает связь или C₁-C₃-алкилен;

Ra независимо означает H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкоксигруппу;

Rb независимо означает H, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил или C₀-C₃-алкиленгетероциклил;

или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу гетероциклила;

p независимо равно 1 или 2;

n равно 3, 4, 5 или 6;

----- означает необязательную двойную связь;

Rq означает H, или когда L означает CRz, Rq также может представлять собой C₁-C₆-алкил;

Ry и Ry' независимо означают C₁-C₆-алкил;

L означает N или CRz;

Rz означает H или образует двойную связь с отмеченным звездочкой атомом углерода;

W означает -CH₂-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS(=O)₂-, -NHC(=O)NH- или -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- или связь;

R⁸ означает циклическую систему, содержащую 1 или 2 насыщенных, частично насыщенных или ненасыщенных циклов, каждый из которых имеет 4-7 атомов в цикле и каждый из которых имеет от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из S, O и N, при этом циклическая система необязательно отделена от W группой C₁-C₃-алкилена; или R⁸ означает C₁-C₆-алкил; при этом любая из групп R⁸ необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями R⁹, где

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, цианогруппы, азидогруппы, нитрогруппы, C₁-C₆-алкила, C₀-C₃-алкиленкарбоциклила, C₀-C₃-алкиленгетероциклила, -C(=O)NH₂, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)_pRb, Y-S(=O)_pRb, Y-S(=O)_pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;

где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R¹⁰;

где R¹⁰ означает C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, аминогруппу, амидогруппу, сульфонилгруппу, (C₁-C₃-алкил)cульфонил, нитрогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, галоген, галогеналкил, карбоксил.

Изобретение, кроме того, предусматривает соединения формулы I, представленные формулой (It):

его пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы, где

пунктирная линия означает необязательную двойную связь между атомами C7 и C8;

Rt¹ означает арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система содержит один атом азота и, необязательно, один-три дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и где остальные члены цикла являются атомами углерода; при этом указанная кольцевая система необязательно может быть замещена у любого атома углерода или азота в цикле одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из

C_3-7-циклоалкила, арила, Het, -C(=O)NRt^5aRt^5b, -C(=O)Rt⁷, -C(=O)OR^6a и C_1-6-алкила, необязательно замещенного C_3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -C(=O)NRt^5aR^5b, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)Rt⁷, -NRt^5aC(=O)Rt⁷, -NRt^5aSO_pRt⁸, -SO_pRt⁸, -SO_pNRt^5aRt^5b, -C(=O)ORt⁶ или -NRt^5aC(=O)OR^6a; и где заместители на любом из атомов углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из C_1-6-алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена, полигалоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкилтиогруппы, оксогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, -NRt^5aRt^5b, -NRt^5aC(=O)Rt⁷, -NRt^5aSO_pRt⁸, -SO_pRt⁸, -SO_pNRt^5aRt^5b, -C(=O)OH и -NRt^5aC(=O)ORt^6a;

Lt означает прямую связь, -O-, -O-C_1-4-алкандиил-, -O-CO-, -O-C(=O)-NRt^5a- или -O-C(O)-NRt^5a-C_1-4-алкандиил-;

X означает N, CH или C, несущий двойную связь с указанным звездочкой атомом углерода;

Rq означает H, или когда X означает C, Rq может представлять собой C₁-C₆-алкил;

Ry и Ry' независимо означают C₁-C₆-алкил; или

Ry и Ry' вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C₁-C₆-алкилпиперазинила, 4-C₁-C₆-алкилкарбонилпиперазинила или морфолинила;

Rt² означает водород, -ORt⁶, -C(=O)ORt⁶, -C(=O)Rt⁷, -C(=O)NRt^5aRt^5b, -C(=O)NHRt^5c, -NRt^5aRt^5b, -NHRt^5c, -NHSO_pNRt^5aRt^5b, -NRt^5aSO_pRt⁸ или -B(ORt⁶)₂;

n равно 3, 4, 5 или 5;

p равно 1 или 2;

каждый Rt^5a и Rt^5b независимо означают водород, C_3-7-циклоалкил, арил, Het, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6-алкоксигруппой, цианогруппой, полигалоген-C_1-6-алкоксигруппой, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

Rt^5c означает C_3-7-циклоалкил, арил, Het, -O-C_3-7-циклоалкил, -O-арил, -O-Het, C_1-6-алкил или C_1-6-алкоксигруппу, где указанный C_1-6-алкил или C_1-6-алкоксигруппа могут быть необязательно замещены -C(=O)ORt⁶, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

Rt⁶ означает водород; C_2-6-алкенил; Het; C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом; или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом или Het;

Rt^6a означает C_2-6-алкенил, C_3-7-циклоалкил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом или Het;

Rt⁷ означает водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или арил;

Rt⁸ означает водород, полигалоген-C_1-6-алкил, арил, Het, C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом, или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

арил в качестве группы или части группы представляет собой фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидроксигруппы, C_1-6-алкоксигруппы, полигалоген-C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппы, азидогруппы, меркаптогруппы, C₃-C₇-циклоалкила, (циклопропила), пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; и

Het в качестве группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, необязательно конденсированное с бензольным кольцом, и при этом группа Het как целое необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидроксигруппы, C_1-6-алкоксигрупы, полигалоген-C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппы, C₃-C₇-циклоалкила, (циклопропила), пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила.

Будет понятно, что в альтернативном варианте изобретения, описанного непосредственно в абзаце выше, Rt¹ в общем соответствует R⁸, Rt² в общем соответствует A, Lt в общем соответствует W, арил в общем подпадает под определение C₀-C₃-алкиленкарбоциклила, где C₀-C₃-алкилен равен нулю (т.е. означает связь), и Het в общем подпадает под определение C₀-C₃-алкилгетероциклила, где C₀-C₃-алкилен равен нулю (т.е. означает связь). Предпочтения, указанные ниже для формулы (I), применимы в равной мере к соответствующим значениям в формуле (It), и ссылки на формулу (I) следует рассматривать как включающие соответствующие соединения формулы (It).

Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов с металлами и стереохимически изомерных форм, к промежуточным продуктам и к применению промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым, их пролекарствам, N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации указанных выше соединений с другими средствами против HCV.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлами или стереохимически изомерных форм для производства лекарственного средства для ингибирования репликации HCV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у теплокровного животного, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлами или стереохимически изомерных форм.

Выше и ниже в описании используют следующие определения, если не оговорено особо.

Термин «галоген» является родовым термином, включающим фтор, хлор, бром и йод.

Термин «галоген-C_1-6-алкил» в качестве группы или части группы, например в галоген-C_1-6-алкоксигруппе, определяют как монозамещенный или полизамещенный галогеном C_1-6-алкил, в частности C_1-6-алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, такой как метил или этил с одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также термин включает перфтор-C_1-6-алкильные группы, которые представляют собой C_1-6-алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В том случае, когда более одного атома галогена связано с алкильной группой, в определении полигалоген-C_1-6-алкила атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

В используемом в данном описании смысле «C_1-4-алкил» в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1 -пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «C_1-6-алкил» охватывает C_1-4-алкильные радикалы и их более высокие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил, и тому подобные. Среди C_1-6-алкилов интерес представляет C_1-4-алкил.

Термин «C_2-6-алкенил» в качестве группы или части группы определяет углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и тому подобные. Среди C_2-6-алкенилов интерес представляет C_2-4-алкенил.

Термин «C_2-6-алкинил» в качестве группы или части группы определяет углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и тому подобные. Среди C_2-6-алкинилов интерес представляет C_2-4-алкинил.

«C_3-7-циклоалкил» является родовым термином, включающим циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

C_0-3-алкилен определяет связь (C₀) или двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, и тому подобные, особенно метилен.

C_1-6-алкоксигруппа означает C_1-6-алкилоксигруппу, в которой C_1-6-алкил имеет значение, которое определено выше.

В используемом в данном описании выше смысле термин «(=O)» или «оксо» означает группу, которая образует остаток карбонила при связывании с атомом углерода, остаток сульфоксида при связывании с атомом серы и остаток сульфонила, когда два указанных остатка связаны с атомом серы. Всякий раз, когда цикл или циклическая система замещены оксогруппой, атом углерода, с которым связана оксогруппа, является насыщенным атомом углерода.

«Аминогруппа», если в контексте не указано иное, включает NH₂, NHC₁-C₆-алкил или N(C₁-C₆-алкил)₂, где в определениях аминогруппы каждая из C₁-C₆-алкильных групп главным образом представляет собой C₁-C₃-алкил или насыщенный циклический амин, такой как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C₁-C₆-алкилпиперазинил, такой как 4-метилпиперазинил, 4-C₁-C₆-алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил.

«Амидогруппа» включает C(=O)NH₂ и алкиламидогруппу, такую как C(=O)NHC₁-C₆-алкил, C(=O)N(C₁-C₆-алкил)₂, особенно C(=O)NHC₁-C₃-алкил, C(=O)N(C₁-C₃-алкил)₂ или -NH(C=O)C₁-C₆-алкил, например -NHC(=O)CHC(CH₃)₃, включая -NH(C=O)C₁-C₃-алкил.

Подразумевают, что «C₀-C₃-алкиленарил» в используемом в данном описании смысле включает остаток арила, такой как фенил, нафтил или фенил, конденсированный с C₃-C₇-циклоалкилом (например, инданил), при этом указанный арил связан непосредственно (т.е. C₀) или через промежуточную метильную, этильную или пропильную группу, которые определены для C₁-C₃-алкилена выше. Если не указано иное, то арил и/или конденсированный циклоалкильный остаток необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила, C₀-C₃-алкилгетероциклила, при этом понятно, что гетероциклические и карбоциклические остатки в C₀-C₃-алкилкарбоциклильном или C₀-C₃-алкилгетероциклильном заместителе сами могут быть замещены, как указано в данном описании, но обычно не дополнительным C₀-C₃-алкилкарбоциклилом или C₀-C₃-алкилгетероциклилом. «Арил» имеет соответствующее значение, например, когда C₀-C₃-алкильная связь отсутствует.

Подразумевается, что «C₀-C₃-алкилен-C₃-C₇-циклоалкил» в используемом в данном описании смысле включает C₃-C₇-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, при этом циклоалкил связан непосредственно (т.е. C₀-алкил) или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу, которые определены для C₁-C₃-алкилена выше. Циклоалкильная группа может содержать ненасыщенную связь. Если не указано иное, то циклоалкильный остаток необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила, C₀-C₃-алкилгетероциклила, при этом понятно, что гетероциклические и карбоциклические остатки в C₀-C₃-алкилкарбоциклильном или C₀-C₃-алкилгетероциклильном заместителе сами могут быть замещены, как указано в данном описании, но обычно не дополнительным C₀-C₃-алкилкарбоциклилом или C₀-C₃-алкилгетероциклилом.

Подразумевается, что «C₀-C₃-алкилкарбоциклил» в используемом в данном описании смысле включает C₀-C₃-алкиларил и C₀-C₃-алкил-C₃-C₇-циклоалкил. Если не указано иное, то арильная или циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила и/или C₀-C₃-алкилгетероциклила, при этом понятно, что гетероциклические и карбоциклические остатки в C₀-C₃-алкилкарбоциклильном или C₀-C₃-алкилгетероциклильном заместителе сами могут быть замещены, как указано в данном описании, но обычно не дополнительным C₀-C₃-алкилкарбоциклилом или C₀-C₃-алкилгетероциклилом. «Карбоциклил» имеет соответствующее значение, когда C₀-C₃-алкильная связь отсутствует.

Подразумевается, что «C₀-C₃-алкиленгетероциклил» в используемом в данном описании смысле включает моноциклический, насыщенный или ненасыщенный, содержащий гетероатомы цикл, такой как пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или любую такую группу, конденсированную с фенильным циклом, например хинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридил, бензопиримидил, бензопиридазинил, бензопиразолил и т.д., при этом цикл связан непосредственно, т.е. C₀, или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, которые определены для C₁-C₃-алкилена выше. Любые такие ненасыщенные циклы, имеющие ароматический характер, могут быть названы в данном описании гетероарилом. Если не указано иное, гетероцикл и/или конденсированный фенильный остаток необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-С₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила, C₀-C₃-алкилгетероциклила. «Гетероциклил» и «гетероарил» имеют соответствующее значение, когда C₀-C₃- - алкильная связь.

Обычно гетероциклильный и карбоциклильный остатки в объеме приведенных выше определений представляют собой моноциклическое кольцо из 5 или предпочтительно 6 атомов в цикле, или бициклическую кольцевую структуру, содержащую 6-членный цикл, сконденсированный с 4-, 5- или 6-членным циклом.

Обычно такие группы включают C₃-C₈-циклоалкил, фенил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, гетероциклил, такой как азепанил, азоканил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил и хиноксалинил, любой из которых необязательно может быть замещен, как определено выше.

Таким образом, насыщенный остаток гетероцикла включает такие радикалы, как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиниламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и имидазолидинил-2,4-дион, где ненасыщенный гетероцикл включает радикалы с ароматическим характером, такие как фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил. В каждом случае гетероцикл может быть конденсирован с фенильным циклом с образованием бициклической кольцевой системы.

Радикал Het представляет собой гетероцикл, который определен в данном описании и формуле изобретения. Примеры Het включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазинил или любой из таких гетероциклов, конденсированный с бензольным кольцом, такие как индолил, индазолил (в частности 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиразолил и тому подобные. Среди радикалов Het интерес представляют такие радикалы, которые являются ненасыщенными, в частности радикалы, обладающие ароматическим характером. Особый интерес представляют радикалы Het, которые являются моноциклическими.

Каждый из радикалов Het или R⁸, упоминаемых в данном и следующих абзацах, необязательно может быть замещен разным количеством и разными видами заместителей, указанных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из радикалов Het или R⁸, упоминаемых в данном и следующих абзацах, могут быть замещены одним, двумя или тремя гидроксизаместителями. Такие замещенные гидроксигруппой циклы могут встречаться в виде таутомерных форм, несущих кетогруппы. Например, остаток 3-гидроксипиридазина может встречаться в своей таутомерной форме 2H-пиридазин-3-она. Некоторыми примерами кетозамещенных радикалов Het или R¹ являются 1,3-дигидробензимидазол-2-он, 1,3-дигидроиндол-2-он, 1H-индол-2,3-дион, 1H-бензо[d]изоксазол, 1H-бензо[d]изотиазол, 1H-хинолин-2-он, 1H-хинолин-4-он, 1H-хиназолин-4-он, 9H-карбазол и 1H-хиназолин-2-он.

R⁸ может представлять собой насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая определена в данном описании и формуле изобретения. Примеры указанной моноциклической или бициклической кольцевой системы включают, например, любой из циклов, указанных в предыдущем абзаце в качестве примеров радикала Het, и дополнительно любой из моноциклических гетероциклов, указанных в предыдущем абзаце, конденсированный с пиридилом или пиримидинилом, такие как, например, пирролопиридин (в частности, 1H-пирроло[2,3]-b]пиридин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин), нафтиридин (в частности, 1,8-нафтиридин), имидазопиридин (в частности, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин), пиридопиримидин, пурин (в частности, 7H-пурин) и тому подобные.

Следует отметить, что положения радикалов на любом остатке молекул, используемых в определениях, могут быть в любом месте такого остатка, при условии, что он является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иное. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

В том случае, когда переменная встречается более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.

В дальнейшем в любых случаях при использовании термина «соединения формулы (I)» или «настоящие соединения» или сходных терминов подразумевается, что они включают соединения формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимические изомерные формы. Один вариант относится к соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений формулы (I), охарактеризованных в данном описании, а также N-оксидам, солям, в виде их возможных стереоизомерных форм. Другой вариант включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), охарактеризованных в данном описании, а также соли в виде их возможных стереоизомерных форм.

Соединения формулы (I) имеют несколько центров хиральности и существуют в виде стереохимических изомерных форм. Термин «стереохимически изомерные формы» в используемом в данном описании смысле определяет все возможные соединения, состоящие из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которые соединения формулы (I) могут иметь.

Что касается случаев, когда (R) или (S) используют для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе, то обозначение делают, принимая во внимание соединение в целом, а не отдельно заместитель.

Если не оговорено или не указано иное, то химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может принимать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, которые указаны в данном описании, определяют как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим избыток стереоизомера, составляющий по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% другого возможного изомера) и вплоть до избытка стереоизомера 100% (т.е. 100% одного изомера и совсем нет другого), более предпочтительно к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим избыток стереоизомера от 90% до 100%, еще более предпочтительно имеющим избыток стереоизомера от 94% до 100% и наиболее предпочтительно имеющим избыток стереоизомера от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать подобным образом, но в случае, относящемся к избытку энантиомера и избытку диастереомера соот