Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылки на заявки-аналоги

Настоящая заявка является продолжением заявки US 60/808014, поданной 23.05.2006; и US 60/860622, поданной 22.11.2006. Каждая из этих заявок приведена здесь полностью в качестве ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение в целом относится к ингибиторам протеазы, активирующей каналы (САР).

Уровень техники

Простазин является трипсиноподобной сериновой протеазой, которая присутствует в различных тканях млекопитающего. Она является мембранозакрепленной протеазой, которая экспрессируется на внешней клеточной мембране клеток, но также может секретироваться в жидкостях организма, таких как сперма, моча и жидкость поверхности дыхательных путей. Простазин (PRSS8) вместе с протеазами, такими как матрипатаза, САР2, САР3, трипсин, PRSS22, TMPRSS11, катепсин А и нейтрофилэластаза, могут стимулировать активность амилоридчувствительного эпителиального натриевого канала (ENaC). Ингибирование этих ферментов может вызывать изменения в эпителиальном ионном транспорте и, следовательно, гомеостазе жидкости через эпителиальные мембраны. Например, ингибирование САР в почках, как полагают, промотирует диурез, тогда как ингибирование САР в легочных путях промотирует выведение слизи и мокроты из легких. Ингибирование САР в почках, следовательно, может использоваться терапевтически для лечения гипертензии. Ингибирование САР в легочных путях предотвращает застой секреции дыхательных путей, который делает пациентов незащищенными по отношению ко вторичным бактериальным инфекциям.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для моделирования протеаз, активирующих каналы (САР). Например, соединения и композиции по изобретению могут использоваться для модулирования простазина, PRSS22, TMPRSS11 (например, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), матриптазы (MTSP-1), САР2, САРЗ, трипсина, катепсина А и нейтрофилэластазы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1):

и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и стереоизомерам, где

J представляет собой 5-12-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, содержащее N, О и/или S;

R¹ представляет собой -(CR₂)_1-NR₂, -(CR₂)₁-NRC(=NR)-NR₂, -(CR₂)₁-C(=NR)-NR₂ или 5-7-членное азотсодержащее неароматическое гетероциклическое кольцо;

W-R² представляет собой заместитель в любом положении кольца А;

W представляет собой -O(CR₂)_k-, -S(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k-, -SO₂(CR₂)_k- или -OC(O)(CR₂)_k-;

R² представляет собой C₁-₆алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, R⁶, -CR⁹=CR⁹-R⁶ или где кольцо Е представляет собой необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или W-R² вместе образуют C_1-6алкил, 5-7-членный арил или -OC(O)NR⁷R⁸;

R³ представляет собой NR⁷R⁸ или R⁶;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, ОН или С_1-6алкокси;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил

или -(CR₂)₁-R⁶; или R⁷ R⁸ вместе с атомом N могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное гетероциклическое кольцо;

R⁹ представляет собой Н или С_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, OR¹¹ или -(CR₂)₁-R¹¹;

R⁶, R¹¹ и Х независимо представляют собой необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил; или R¹¹ представляет собой Н или C_1-6алкил;

каждый R представляет собой Н или С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, где атом углерода необязательно может быть замещенным или замещен NR, О или S;

i обозначает 0-1;

k и l независимо обозначают 0-6;

m и n независимо обозначают 1-6; и

р обозначает 0-3.

В описанной выше формуле (1) R¹ представляет собой -(CH₂)₁-NH₂, -(CH₂)₁-NHC(=NH)-NH₂ или -(CH₂)_1-C(=NH)-NH₂NH₂, где каждый 1 обозначает 0-1; или R¹ представляет собой пиперидинил. В конкретных примерах R¹ представляет собой -(CH₂)_1-NH₂, -(CH₂)_1-NHC(=NH)-NH₂ или -(CH₂)_1-C(=NH)-NH₂NH₂.

В описанной выше формуле (1) W представляет собой -O(CR₂)k-, -S(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k-, -SO₂(CR₂)_k- или -OC(O)(CR₂)_k-; и k обозначает 1. В конкретных примерах W представляет собой -O(CR₂)k-.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой необязательно замещенный фенил, С_5-7циклоалкил, тиенил, фуранил, пиперидинил, метиленциклогексил,

, или . В конкретных примерах R² представляет собой фенил или С_5-7циклоалкил.

В других вариантах осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, тиазолил, пиперидинил или NR⁷R⁸; где R⁷ и R⁸ оба представляют собой Н, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом N образуют необязательно замещенный пиперидинил. В некоторых примерах R, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ каждый представляет собой Н.

В других вариантах осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил, С_3-7циклоалкил, пиридил, тиазолил, пиперидинил, циклогексанол, имидазолил, тиенил, фуранил, , или . В конкретных примерах R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил, С_3-7циклоалкил, пиридил, тиазолил или пиперидинил.

В других вариантах осуществления X представляет собой циклогексил, фенил или пиперидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен C_1-6алкилом, С_1-6алкокси, галогеном или их комбинацией. В некоторых примерах X представляет собой циклогексил или фенил.

В приведенной выше формуле (1) -J-(R¹⁰)_p вместе может представлять собой:

или

Z представляет собой О или S;

Z¹, Z², Z³ или Z⁴ независимо представляют собой N, СН или С, когда присоединены к R¹⁰;

Z⁵, Z⁶ или Z⁷ независимо представляют собой N, О, S, СН или С, когда

присоединены к R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой C_1-6алкил или -(CR₂)₁-R¹¹;

R¹¹ представляет собой фенил или С_5-7циклоалкил; и

р обозначает 0-1.

В некоторых примерах J представляет собой бензотиазолил, бензоксазолил, тиазолил или оксадиазолил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (2А) или (2В):

или

где Z представляет собой О или S;

R¹ представляет собой NH₂, -NHC(=NH)-NH₂ или -C(=NH)-NH₂;

W представляет собой -O(СН₂)k- или -S(O)(CH₂)k-;

R² представляет собой необязательно замещенный фенил, или W-R² вместе образуют С_1-6алкил или необязательно замещенный фенил;

R, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н;

Y представляет собой 5-7-членный арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, содержащее N, О или S;

R¹² представляет собой галоген, C_1-6алкил или -L-(CH₂)₁-R¹³;

L представляет собой связь О, SO₂, NHCO, NHSO₂ или SO₂NH;

R¹³ представляет собой необязательно галогенированный С_1-6алкил или необязательно замещенный С_3-7циклоалкил или 5-7-членный арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо;

i обозначает 0;

k обозначает 1;

l обозначает 0-1;

m и n независимо обозначают 1-4; и

q обозначает 0-3.

В приведенной выше формуле (2А) или (2В) Y может представлять собой

фенил, пиридил, тиазолил или пиперидинил. В некоторых примерах R¹² представляет собой -L-(CH₂)₁-R¹³; и R¹³ представляет собой необязательно галогенированный С_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, морфолинил, фенил или пиперидинил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (1), (2А) или (2В), и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к способам модулирования протеазы, активирующей каналы, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формул (1), (2А) или (2В) или его фармацевтически приемлемых солей, или содержащих его фармацевтических композиций, модулируя указанную протеазу, активирующую каналы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам облегчения состояния, опосредованного протеазой, активирующей каналы, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формул (1), (2А) или (2В) или его фармацевтически приемлемых солей, или содержащих его фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом, излечивая указанное состояние. Примеры второго терапевтического агента, который может использоваться с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, противовоспалительное средство, бронхорасширяющее средство, антигистамин, противокашлевое средство, антибиотик или ДНКазу.

Примеры протеазы, активирующей каналы, которая может модулироваться соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, простазин, PRSS22, TMPRSS11 (например, TMPRSS1 1B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), матриптазу (MTSP-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофилэластазу. В конкретных примерах настоящее изобретение относится к способам модулирования простазина или к способам лечения состояния, опосредованного простазином.

В описанных выше способах для применения соединений по изобретению соединение формул (1), (2А) или (2В) может вводиться в систему, включающую клетки или ткани. Например, соединение формул (1), (2А) или (2В) может контактировать с бронхиальными эпителиальными клетками, которыми могут быть клетки человека. В других вариантах осуществления соединение формул (1), (2А) или (2В) может вводиться человеку или животному субъекту.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам облегчения состояния, связанного с движением жидкости через эпителий, переносящий ионы, или накоплением слизи и мокроты в респираторных тканях, или их комбинации. Например, состояние может представлять собой циститный фиброз, первичную цилиарную дискинезию, легочную карциному, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, астму или инфекцию дыхательных путей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формул (1), (2А) или (2В) или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих его фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом, для модулирования протеазы, активирующей каналы (например, для ингибирования простазина). Настоящее изобретение также относится к применению соединения формул (1), (2А) или (2В) или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих его фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом, для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного протеазой, активирующей каналы (например, состояния, опосредованного простазином).

Определения

"Алкил" как группа и в качестве структурного элемента других групп, например, галогензамещенного алкила и алкокси, может быть линейным или разветвленным. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкенил, как здесь используется, может быть необязательно галогенирован (например, CF₃), или может содержать один или несколько атомов углерода, которые являются замещенными или заменены гетероатомом, таким как NR, О или S (например, -ОСН₂СН₂О-, алкилтиолы, тиоалкокси, алкиламины и т.д.).

"Арил" обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил. "Арилен" обозначает двухвалентный радикал, образованный от арильной группы.

"Гетероарил", как здесь используется, является таким, как определено выше для арила, где один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.д.

"Карбоциклическое кольцо", как здесь используется, обозначает насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которые необязательно могут быть замещены, например, с помощью =O. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.д.

"Гетероциклическое кольцо", как здесь используется, является таким, как определено выше для карбоциклического кольца, где один или несколько кольцевых атомов углерода являются гетероатомами. Например, гетероциклическое кольцо может содержать N, О, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)₂- или -NR-, где R может представлять собой водород, С_1-4алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил и т.д.

Термины "совместное введение" или "объединенное введение" или им подобные, как здесь используется, обозначают осуществление введения выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, при которых агенты необязательно вводят одним способом введения или в одно время.

Термин "фармацевтическая комбинация", как здесь используется, обозначает продукт, полученный смешением или объединением активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение формул (1), (2А) или (2В), и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение формул (1), (2А) или (2В), и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту раздельными частями одновременно, параллельно или последовательно без особых временных интервалов, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.

Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которое вызывает биологический или медицинский отклик в клетке, ткани, органе, системе, животном или человеке, которое устанавливается исследователем, ветеринаром, доктором или другим врачом.

Термин "введение" и/или "вводимый" соединения обозначает обеспечение соединения по изобретению и его пролекарства, для индивидуальных потребностей лечения.

Как здесь используется, термины "лечить", "излечение" и "лечение" относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.

Термин "простазин" также может обозначаться как: протеаза, активирующая каналы человека (hCAP); протеаза, активирующая каналы-1; и PRSS8, MERPOPS ID S01, 159.

Способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для модулирования протеаз, активирующих каналы (САР).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1):

и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и стереоизомерам, где

J представляет собой 5-12-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, содержащее N, О и/или S;

R¹ представляет собой -(CR₂)₁-NR₂, -(CR₂)₁-NRC(=NR)-NR₂, -(CR₂)₁-C(=NR)-

NR² или 5-7-членное азотсодержащее неароматическое гетероциклическое кольцо;

W-R² представляет собой заместитель в любом положении кольца А;

W представляет собой -O(CR₂)_k-, -S(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k-, -SO₂(CR₂)_k- или -OC(O)(CR₂)_k-;

R² представляет собой С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, R⁶, -CR⁹=CR⁹-R⁶

или где кольцо Е представляет собой необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; или W-R² вместе образуют С_1-6алкил, 5-7-членный арил или -OC(O)NR⁷R⁸;

R³ представляет собой NR⁷R⁸ или R⁶;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, ОН или C_1-6алкокси;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил

или -(CR₂)₁-R⁶; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом N могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное гетероциклическое кольцо;

R⁹ представляет собой Н или C_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, OR¹¹ или -(CR₂)₁-R¹¹;

R⁶, R¹¹ и X независимо представляют собой необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил; или R¹¹ представляет собой Н или С_1-6алкил;

каждый R представляет собой Н или C_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, где атом углерода необязательно может быть замещенным или заменен NR, О или S;

i обозначает 0-1;

k и 1 независимо обозначают 0-6;

m и n независимо обозначают 1-6; и

р обозначает 0-3.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (2А) или (2В):

или

где Z представляет собой О или S;

R¹ представляет собой NH₂, -NHC(=NH)-NH₂ или -C(=NH)-NH₂;

W представляет собой -O(CH₂)_k- или -S(O)(CH₂)]_k-;

R² представляет собой необязательно замещенный фенил, или W-R вместе образуют C_1-6алкил или необязательно замещенный фенил;

R, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н;

Y представляет собой 5-7-членный арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо содержащее N, О или S;

R¹² представляет собой галоген, C_1-6алкил или -L-(CH₂)_1-R¹³;

L представляет собой связь, О, SO₂, NHCO, NHSO₂ или SO₂NH;

R¹³ представляет собой необязательно галогенированный С_1-6алкил или необязательно замещенный С_3-7циклоалкил или 5-7-членный арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо;

i обозначает 0;

k обозначает 1;

l обозначает 0-1;

m и n независимо обозначают1-4; и

q обозначает 0-3.

В каждой приведенной выше формуле X, R⁶ и R¹¹ альтернативно может представлять собой необязательно замещенный С_3-7циклоалкил.

В каждой приведенной выше формуле R¹ может представлять собой NR'R'', NH-C(NR'R'')=NH, NH-C(NHR')=NR'', NH-C(R')=NR'', S-C(NR'R'')-NH, S-C(NHR') -NR'', C(NR'R'')=NH, C(NHR')=NR'' или CR=NR''; где R'R'' являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, С_1-6алкил, С_1-3арилалкил, арил, или где R'R'' образуют циклическое кольцо, содержащее (СН₂)_р, где р имеет значение от 2 до 5.

В каждой приведенной выше формуле каждая необязательно замещенная группа может быть замещена галогеном,=О, амино, гуанидинилом, амидино, С_1-6алкокси; С_1-6алкилом, С_2-6алкенилом или С_2-6алкинилом, каждый из которых необязательно может быть галогенированным или необязательно может содержать атом углерода, который может быть замещенным или заменен N, О или S; CO₂R¹¹, O-(CR₂)_m-C(O)-R¹¹; -(CR₂)_m-R¹¹, -(CR₂)_m-C(O)R¹¹ или -(CR₂)_m-SO₂-R¹¹; или их комбинации, где каждый R¹¹ представляет собой Н, С_1-6алкил или необязательно замещенное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил.

Соединения и композиции по изобретению могут использоваться для модулирования протеазы, активирующей каналы. Примеры протеаз, активирующих каналы, которые могут модулироваться соединениями и композициями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, простазин, PRSS22, TMPRSS11 (например, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), матриптазу (MTSP-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофилэластазу. Новые соединения настоящего изобретения также могут ингибировать активность протеазы, которые стимулируют активность ионных каналов, таких как эпителиальные натриевые каналы, и могут использоваться для лечения САР-связанных заболеваний.

Фармакология и полезность

Соединения по изобретению модулируют активность протеазы, активирующей каналы, например, трипсиноподобных сериновых протеаз, таких как простазин, и как таковые являются полезными для лечения заболеваний или нарушений, при которых простазин участвует в патологии и/или симптомологии заболевания.

Заболевания, опосредованные ингибированием протеазы, активирующей каналы, например, трипсиноподобной сериновой протеазы, такой как простазин, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкости через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания здоровья легких. Ингибирование протеазы, активирующей каналы, вызывает накопление жидкости на слизистой стороне эпителия дыхательных путей, тем самым вызывая мукоцилиарный клиренс и предотвращение накопление слизи и мокроты в респираторных тканях (включая легочные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как циститный фиброз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), астму, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и легочную карциному. Заболевания, опосредованные ингибированием протеаз, активирующих каналы, также включают заболевания, отличные от респираторных заболеваний, которые связаны с нарушением регулирования потока через эпителий, вероятно включающим нарушенную физиологию жидкостей защитных поверхностей на их поверхности, например, сухость слизистой оболочки рта (сухой рот) или сухой кератоконъюнктивит (сухие глаза). Кроме того, регулирование CAP ENaC в почках могли бы использоваться для защиты диуреза, и тем самым вызывать гипотензивный эффект.

Хроническое обструктивное легочное заболевание включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности легочных путей вследствие терапии другими лекарственными средствами, в частности, терапии другими ингалируемыми лекарственными препаратами. Настоящее изобретение также включает лечение бронхита любого типа или генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, фибринозный, хронический или фтиноидный бронхит.

Соединения по изобретению могут использоваться для лечения астмы, включая но не ограничиваясь ими, врожденную (неаллергическую) астму и приобретенную (аллергическую) астму, легкую астму, астму средней степени, тяжелую астму, бронхиальную астму, вызванную физическими упражнениями астму, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать как включающее лечение субъектов, например возраста менее 4 или 5 лет, проявляющих свистящие симптомы и диагностированные как "свистящие младенцы", категория пациентов основного медицинского назначения и сейчас идентифицируемая как начальная или астматики ранней фазы, или как "синдром свистящих младенцев".

Приспособленность ингибитора протеазы, активирующей каналы, такого как ингибитор простазина, для лечения заболевания, опосредованного ингибированием протеазы, активирующей каналы, может тестироваться путем определения ингибирующего эффекта ингибитора протеазы, активирующей каналы, в соответствии с анализами, описанными далее, и используя способы, известные из предшествующего уровня техники.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения любого заболевания или нарушения, описанного выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул (1), (2А) или (2В) или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из описанных выше применений необходимая дозировка будет зависеть от способа введения, конкретного излечиваемого состояния и желаемого эффекта.

Введение и фармацевтические композиции

Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любым обычным и приемлемым способом, известным из предшествующего уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами.

Ингибиторы протеаз, активирующих каналы, по изобретению также используются в качестве совместно вводимых терапевтических агентов для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющими, антигистаминовыми или противокашлевыми лекарственными веществами, конкретно для лечения циститного фиброза или обструктивных или воспалительных заболеваний легочных путей, таких как указанные выше заболевания, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных препаратов или в качестве средств для снижения необходимой дозировки или возможных побочных эффектов таких лекарственных препаратов.

Ингибитор протеазы, активирующей каналы, может быть смешан с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции, или он может вводиться раздельно, перед, одновременно или после другого лекарственного вещества.

Соответственно настоящее изобретение может включать комбинацию ингибитора протеазы, активирующей каналы, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминовым, противокашлевым веществом, антибиотиком или ДНКазой, причем указанный ингибитор протеазы, активирующей каналы, и указанное лекарственное вещество находятся в одной или различных фармацевтических композициях.

Подходящие противовоспалительные лекарственные вещества включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, циклесонид или фуроат мометазона; или стероиды, описанные в документах WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (особенно соединения примеров 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как соединения, описанные в документах DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo® GlaxoSmithKline), рофлумиласт ® (Byk Gulden),V-l 1294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин® (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) и соединения, описанные в документах WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; и антагонисты аденозинового рецептора A_2B, такие как соединения, описанные в документе WO 02/42298, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.

Подходящие бронхорасширяющие лекарственные препараты включают агонисты бета-2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол, формотерол или кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения формулы (1), как описано в документе WO 00/75114 (в свободной форме или форме соли или сольвата), которые приведены здесь полностью в качестве ссылки, такое как соединение формулы:

и его фармацевтически приемлемые соли; соединения формулы (1) документа WO 04/16601; а также соединения документов ЕР 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 и WO 04/80964, каждый в свободной форме или форме соли или сольвата. Каждая из этих публикаций приведена здесь полностью в качестве ссылки.

Подходящие бронхорасширяющие лекарственные препараты также включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности бромид ипратропия, бромид окситропия, соли тиотропия и CHF 4226 (Chiesi), гликопирролят, а также соединения, описанные в документах ЕР 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 и WO 04/05285, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.

Подходящие двойные противовоспалительные и бронхорасширяющие лекарственные препараты включают двойной агонист бета-2 адренорецептора / антагонисты мускаринового рецептора, такие как соединения, описанные в документах US 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.

Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также соединения, описанные в документах JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.

Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (TOBI™).

Подходящие лекарственные вещества ДНКазы включают дорназу альфа (PULMOZYME™), высокоочищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (rhDNase), которые селективно расщепляет ДНК. Дорназа альфа используется для лечения циститного фиброза.

Другими полезными комбинациями ингибиторов протеазы, активирующей каналы, с противовоспалительными лекарственными препаратами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, особенно антагонистами CCR-5, такими как антагонисты Шеринга-Плуга SC-351125, SCH-55700 и SCH-D; антагонисты Такеда, такие как хлорид N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензо-циклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминия (ТАК-770); и антагонисты CCR-5, описанные в документах US 6166037, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 04/018425 и WO 04/026873, каждый из которых приведен здесь полностью в качестве ссылки.

Для лечения заболевания, опосредованного ингибированием простазина в соответствии с изобретением, ингибитор протеазы, активирующей каналы, по изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли может вводиться любым подходящим способом, например перорально, например в форме таблетки, капсулы или в жидкой форме; парентерально, например в форме инъекционного раствора или суспензии; интраназально, например в форме аэрозоля или другого измельченного состава, используя подходящее интраназальное устройство для доставки, например, назальный спрей, такой как спреи, известные из предшествующего уровня техники; или ингаляцией, такой как с помощью аэрозольного устройства.

Ингибитор протеазы, активирующей каналы, может вводиться в фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут представлять собой, например, сухие порошки, таблетки, капсулы и жидкости, а также инъекционные растворы, инфузионные растворы или ингаляционные суспензии, которые могут быть получены, используя другие ингредиенты состава и методики, известные из предшествующего уровня техники.

Дозировка ингибитора протеазы, активирующей каналы, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, может зависеть от различных факторов, таких как активность и длительность действия активного ингредиента, степени тяжести излечиваемого состояния, способа введения, типа, пола, этнического происхождения, возраста и веса субъекта и/или от его индивидуального состояния. В обычном случае суточная дозировка для введения, например, перорального введения теплокровному животному, конкретно человеку, весом около 75 кг, составляет приблизительно от 0,7 мг приблизительно до 1400 мг; или в некоторых примерах приблизительно от 5 мг приблизительно до 200 мг. Эта дозировка может вводиться одной дозой или несколькими частичными дозами, например, от 5 до 200 мг.

Когда композиция включает аэрозольный состав, она может содержать газ-вытеснитель гидрофторалкана (HFA), такой как HFA134a или HFA227 или их смесь; один или несколько сорастворителей, известных из уровня техники, таких как этанол (вплоть до 20 вес.%); одно или несколько поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или триолеат сорбита; и/или один или несколько наполнителей, таких как лактоза. Когда композиция включает состав в виде сухого порошка, она предпочтительно содержит, например, ингибитор протеазы, активирующей каналы, с диаметром частиц вплоть до 10 микрон, необязательно вместе с разбавителем или носителем, таким как лактоза, желаемого распределения размера частиц, и соединением, которое помогает защитить продукт от появления повреждения вследствие влаги (например, стеарат магния). Когда композиция включает аэрозольный состав, она может содержать, например, ингибитор протеазы, активирующей каналы, в растворенной или суспендированной форме, в носителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может быть поверхностно-активное вещество.

Изобретение включает (А) соединение по изобретению в ингалируемой форме, например в аэрозольной или другой распыляемой композиции, или в ингалируемой измельченной, например, микронизированной форме; (Б) ингалируемое лекарственное средство, включающее соединение по изобретению в ингалируемой форме; (В) фармацевтический продукт, включающий такое соединение по изобретению в ингалируемой форме вместе с ингаляционным устройством; и (Г) ингаляционное устройство, содержащее соединение по изобретению в ингалируемой форме.

Способы получения соединений по изобретению

Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по изобретению. В описанных реакциях реакционные функциональные группы, при необходимости в конечном продукте (например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы), могут быть защищены, используя защитные группы, известные из предшествующего уровня техники, для устранения их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, см. книгу T.W. Greene и P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

Соединения по изобретению могут быть получены в соответств