Способ программируемой плавучей доставки

Способ программируемой плавучей доставки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области фармацевтических наук. Оно относится к системе для программируемой по пространству и времени доставки активного агента. При пероральном введении система может удерживаться в желудочной области в течение длительного периода времени.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Системы удерживания в желудке для доставки активных агентов в верхнюю часть желудочно-кишечного тракта являются широко известными. Некоторые активные агенты демонстрируют предпочтительную растворимость и/или всасывание в желудке или проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта. В этом случае системы удерживания в желудке могут доставлять активные агенты в место их предпочтительного всасывания, посредством чего улучшается биологическая доступность и сокращаются потери. Такие системы также находят применение при доставке активных веществ, действующих локально в желудочном или проксимальном кишечном отделе, таких как антациды, противоязвенные агенты и т.д. Другие применения включают доставку активных агентов, имеющих узкое «окно абсорбции», которые разлагаются в толстой кишке и которые плохо растворимы при щелочном pH.

Для создания систем, демонстрирующих продолжительное удерживание в желудке, применялись различные подходы. Эти подходы включают использование таких систем, как системы биоадгезии (Jackson et al, Comparative scintigraphic assessment of the intragastric distribution and residence of cholestyramine, Carbopol 934P and sucralfate, Int J Pharm, 212, 2001; патент США № 6207197; заявка на патент США № 20050064027), набухания (Chavanpatil M. et al, Development of sustained release gastroretentive drug delivery system for ofloxacin: in vitro and in vivo evaluation, Int J Pharm, 304 (1-2), 2005), плавучести (Arora S. et al, Floating Drug delivery systems: A review, AAPS PharmSciTech 6, (3), Art. 47, 2005), осаждения, сплавления и разворачивания (Hampson F. et al, Alginate rafts and their characterization, Int J Pharm, 294 (1-2), 2005) и одновременное введение активных в желудке агентов.

Подход к увеличению времени нахождения в желудке заключается в получении плавающих систем. Эти системы имеют меньшую плотность, чем желудочные жидкости, и, следовательно, они являются плавучими, то есть проявляют тенденцию к плаванию в желудке. Поскольку пилорус, то есть выход в кишечный тракт, находится в нижней части живота, то они не выпускаются в кишечник в течение длительного периода времени.

Механизм создания плавучести состоит в получении вскипающих систем (Dave et al, Gastroretentive Drug Delivery System of Ranitidine Hydrochloride: Formulation and In Vitro Evaluation, AAPS PharmSciTech, 5, 2, Article 34, 2004; Ichikawa M, et al, A new multiple unit oral floating dosage system. I: Preparation and in vitro evaluation of floating and sustained-release kinetics, J Pharm Sci, 80, 1991; Ozdemir Net al, Studies of floating dosage forms of furosemide: in vitro and in vivo evaluation of bilayer tablet formulation, Drug Dev Ind Pharm. 26, 2000). Эти системы используют газогенерирующие материалы, такие как карбонаты. При взаимодействии с желудочными кислотами материалы генерируют диоксид углерода, который накачивает систему и позволяет ей плавать. Однако успешное функционирование таких систем сильно зависит от характеристик желудка, таких как кислотность. Подход к тому, чтобы сделать их независимыми от желудочных кислот, состоит в соединении фармацевтически приемлемых кислотных веществ, имеющих в своем составе базовые вещества, и в том, чтобы допустить их вступление в реакцию, когда система контактирует с жидкостью, такой как желудочная жидкость. Однако эти системы обычно становятся чувствительными к влажности, а также имеют проблемы с механической и химической стабильностью, в результате чего их получение и упаковка становятся трудоемкими.

Другой подход заключается во включении плавучего материала в систему, в результате чего она приобретает возможность плавать. Для этих целей применяются гидрофобные материалы, такие как липиды, масла и воски (Sriamornsak P. et al, Morphology and Buoyancy of Oil-entrapped Calcium Pectinate Gel Beads, The AAPS Journal, 6, 3, 2004; Shimpi S, et al, Preparation and evaluation of diltiazem hydrochloride- Gelucire 43/01 floating granules prepared by melt granulation, AAPS PharmSciTech. 5, E43, 2004).

Известны системы матричного типа и двухслойные системы, которые используют набухаемые материалы, такие как полимеры, гидроколлоиды и т.д. (патент США № 5232704). Набухаемые материалы, такие как альгинат, полимеры, камеди, набухают при возникновении контакта с жидкостями, понижают плотность системы и способствуют ее плавучести. Увеличение размера системы также может создавать механический барьер, предотвращающий выход из пилоруса. Однако при практическом применении таких систем часто наблюдается неадекватное функционирование, сложности с воспроизводимостью или необходимость выполнения сложных требований по обработке. Также функциональные материалы часто не являются биологически разлагаемыми. В результате остаются следы системы, который могут проходить в неизменном виде через кишечник и вызывать недопустимое закупоривание.

Большинство из вышеупомянутых механизмов требует наличия жидкостей для активации их свойств плавучести. Обычно их эффективное функционирование зависит от характеристик желудка. Однако желудочно-кишечные характеристики по своей природе являются крайне изменчивыми. Характеристики подвержены влиянию и изменяются в зависимости от многих физиологических факторов, таких как диета, потребление жидкости, возраст, пол, стрессовые состояния и болезненные состояния. В результате, хотя такие системы успешно применяются в условиях in vitro, многие из них не могут эффективно функционировать в физиологических условиях человека.

Для преодоления вышеупомянутых сложностей, были выработаны такие лекарственные формы, как микрокапсулы с пустотами или легкие микрокапсулы и гранулы (Kawashima et al, Hollow microspheres for use as a floating controlled drug delivery system in the stomach, J Pharm Sci, 81, (2), 1992; Patel et al, In vitro Evaluation and Optimization of Controlled Release Floating Drug Delivery System Of Metformin Hydrochloride, DARU, 14, 2, 2006; Talukder R et al, Gastroretentive Delivery Systems: Hollow Beads, Drug Development and Industrial Pharmacy, 30, 4, 2004; Streubel A et al, Floating microparticles based on low density foam powder, Int J Pharm, 241, 2002; патент США № 6207197). Хотя такие системы являются менее зависимыми от характеристик желудка, они часто используют специализированные и дорогостоящие сырьевые материалы и предполагают сложные, изменяющиеся и требующие больших временных затрат процессы, которые являются дорогостоящими и не слишком благоприятствующими для масштабного производства.

Для получения плавучих систем применялись аэрогели и пеноматериалы. Из-за задержанных в их полостях воздуха и газов они по существу являются менее плотными и, следовательно, являются плавучими в желудочных жидкостях. В патенте США № 5626876 описываются плавучие пероральные терапевтические системы, использующие микропористые материалы, имеющие большую долю пустот, для достижения низкой удельной плотности. Используемые материалы являются термопластичными полимерами, природными полимерами и неорганическими соединениями, такими как стекла и керамические материалы. Изобретение относится к получению микропористых материалов посредством таких процессов, как гранулирование, скрепление термоклеем, уплотнение или формование. В патенте США № 3976764 описываются твердые терапевтические средства, являющиеся плавучими в желудочном соке, при этом активный ингредиент вводится в тело полой шаровидной оболочки или небольшого гранулярного блока из материалов, имеющих высокую плавучесть. Полые оболочки в изобретении являются желатиновыми капсулами, покрытыми активными ингредиентами. В изобретении также описываются материалы типа «попкорн» или «лопающийся рис», покрытые активными ингредиентами. Применение микропористых материалов обычно приводит к увеличению габаритов систем. Также при этом снижается гибкость в разработке лекарственных форм и введении активных ингредиентов. Такие системы также могут быть сложными и менее воспроизводимыми.

В технике существует необходимость разработки системы, преодолевающей большинство из вышеописанных недостатков, но при этом простой, безопасной, не сложной в получении и функционально воспроизводимой. В особенности существует необходимость в системе, надежное функционирование которой не зависит от характеристик желудка.

ЦЕЛИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предоставление системы, удовлетворяющей большинство вышеописанных потребностей.

Целью настоящего изобретения является предоставление системы, которая:

i. может применяться для обеспечения желаемого типа доставки активного агента,

ii. при пероральном введении может обеспечить длительное удерживание в желудке и, вследствие этого, длительное присутствие в желудочно-кишечном тракте,

iii. при пероральном введении является в основном не зависимой от характеристик желудка для надежного функционирования,

iv. является несложной в получении, пригодной для широкомасштабного получения, не требует сложного оборудования и использует обычные сырьевые материалы, являющиеся биологически разлагаемыми, нетоксичными и биологически совместимыми.

Также цель настоящего изобретения состоит в предоставлении системы, являющейся универсальной относительно типов активных ингредиентов, которые могут быть включены в нее; ингредиенты могут быть растворимыми и нерастворимыми в воде, слабодозированными и высокодозированными.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение ориентировано на такую систему, которая обеспечивает доставку активного компонента, являющуюся программируемой по пространству и времени. Система содержит сердцевину, один или несколько слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство, в котором находится активный агент в сердцевине или любом из слоев системы. Пустое пространство, которое является предварительно подготовленным, то есть подготовленным во время получения системы, находится между двумя или более слоями или между сердцевиной и одним или более слоями системы.

При пероральном введении системы она может удерживаться в желудочном отделе в течение длительного периода времени, от приблизительно 1 часа до приблизительно 18 часов.

В определенных вариантах осуществления система включает сердцевину, полимерный слой, слой, содержащий активный агент, который покрывает полимерный слой, и предварительно подготовленное пустое пространство.

В предпочтительных вариантах осуществления система содержит:

сердцевину, необязательно содержащую активный агент;

первый полимерный слой, содержащий гидрофильный материал;

второй полимерный слой, содержащий полимер, в основном нерастворимый в желудочной жидкости;

слой, содержащий активный агент, покрывающий второй слой;

и предварительно подготовленное пустое пространство, в основном находящееся между первым полимерным слоем и вторым полимерным слоем.

В определенных вариантах осуществления система включает сердцевину, один или более полимерных слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство, при этом активный агент находится в сердцевине, и при этом активный агент доставляется в нижний отдел кишечника и/или отдел толстой кишки при пероральном введении системы.

В определенных альтернативных вариантах осуществления система содержит:

сердцевину, содержащую гидрофильный материал;

полимерный слой, содержащий полимер, в основном нерастворимый в желудочной жидкости;

слой, содержащий активный агент;

и предварительно подготовленное пустое пространство, при этом предварительно подготовленное пустое пространство находится между ядром и полимерным слоем.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к системе, удерживаемой в желудочном отделе в течение длительного периода времени, содержащей сердцевину, один или несколько слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство. Активный агент находится в сердцевине или любом из слоев системы, а предварительно подготовленное пустое пространство в основном находится между двумя или более слоями или между сердцевиной и одним или несколькими слоями системы.

Настоящее изобретение также ориентировано на способ получения системы согласно изобретению, включающий стадии

получения сердцевины, или использования предварительно подготовленной сердцевины, необязательно содержащей активный агент;

необязательного покрытия сердцевины гидрофильным материалом в целях формирования первого полимерного слоя;

дополнительного покрытия системы полимером, в основном нерастворимым в желудочной жидкости, с целью формирования второго полимерного слоя;

обеспечения энергией и/или вакуумом в течение периода, находящегося в диапазоне от приблизительно нескольких секунд до приблизительно 5 часов, вызывающего расширение второго полимерного слоя и создания пустого пространства;

и необязательного покрытия вышеупомянутой системы активным агентом с целью формирования слоя, содержащего активный агент.

Способ по изобретению является способом получения системы, имеющей более низкую плотность, чем желудочно-кишечные жидкости, содержащим стадию формирования пустого пространства внутри системы путем расширения одного или нескольких ее отделений. Расширение вызывается генерированием положительного или отрицательного давления в системе. Положительное давление является давлением пара, генерируемым посредством подведения энергии, предпочтительно, тепловой. Отрицательное давление может генерироваться посредством обеспечения вакуума. Расширение одного или нескольких отделений предпочтительно представляет собой пластичное расширение, при котором целостность пустого пространства поддерживается после отключения давления.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или предотвращения заболеваний, содержащим стадию введения системы согласно изобретению, содержащей эффективное количество активного агента, объекту, нуждающемуся в ней.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показана иллюстрация проекта и варианта осуществления изобретения. Изображены следующие отделения: сердцевина (I), необязательный первый полимерный слой (II), предварительно подготовленное пустое пространство (III), второй полимерный слой (IV), слой, содержащий активный агент (V).

На фиг.2 показан профиль растворения карведилола («тест») примера 16C.

На фиг.3 показан профиль растворения метформина («тест») примера 17C в сравнении с профилем растворения Glumetza® 500 мг («контроль»).

На фиг.4 показан профиль растворения фенофибрата («тест») примера 18C.

На фиг.5 показан профиль растворения лоратидина («тест») примера 19B.

На фиг.6 показан профиль растворения псевдоэфедрина («тест») примера 19B.

На фиг.7 показан профиль растворения баклофена («тест») примера 20C.

На фиг.8 показаны профили растворения бикалутамида («тест I») и лейпролида («тест II») примера 21A.

На фиг.9 показан профиль растворения такролимуса («тест») примера 22B.

На фиг.10 представлено графическое сравнение временных профилей концентраций в плазме, упорядоченных по дозировке, для тестов 1B и 2C и контрольного продукта (2 таблетки Аулина® 100 мг) нимесулида примера 24.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед изложением и описанием композиции и способа по изобретению следует понять, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными системами, стадиями способов и материалами, изложенными в настоящем описании, поскольку в них могут вноситься изменения квалифицированными специалистами в данной области техники. Также следует понимать, что применяемая в настоящем описании терминология используется только в целях описания конкретных вариантов осуществления и не предполагается как ограничивающая, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения и ее определениями.

Следует отметить, что при использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения единственное число включает ссылки на множественное, если обратное явно не указано в контексте. Таким образом, например, использование термина 'активный агент' включает ссылку на один или более активных агентов.

Под 'активным агентом' для целей настоящего описания понимается агент, активный ингредиент, вещество или компонент, имеющий благоприятные физиологические, профилактические, фармакологические, диагностические и/или терапевтические свойства при введении животным, особенно человеку. Термин 'активный агент' также включает сольваты, гидраты, активные метаболиты, пролекарства, производные и их фармацевтически приемлемые комплексы и соли.

'Программируемая по пространству и времени доставка активного агента' для целей настоящего описания означает систему согласно изобретению, которая может применяться для эффективной доставки активного агента из конкретного отдела желудочно-кишечного тракта (пространственный контроль) и в течение конкретного периода времени (временной контроль). Система может применяться для пространственной и временной программируемой доставки одновременно или может применяться для пространственной доставки или временной доставки по отдельности.

Предварительно подготовленное 'пустое пространство' в системе согласно изобретению формируется в процессе получения системы. Пространство поддерживается целостным и стабильным и может заполняться паром или воздухом, или любой газовой субстанцией, или частичным вакуумом. Пространство формируется посредством генерации положительного или отрицательного давления в пределах системы и последующего расширения конкретных отделений системы.

Под 'плавучей' для целей настоящего описания понимается, что система согласно изобретению может иметь более низкую плотность, чем желудочная жидкость, в результате чего она плавает в жидкости.

Под 'продолжительным удерживанием в желудке' или 'удерживанием в желудке в течение длительного времени' для целей настоящего описания понимается удерживание в желудке в течение периода времени, продолжающегося от нескольких до приблизительно 24 часов, обычно от приблизительно 1 до приблизительно 18 часов, и чаще от приблизительно 3 до 8 часов.

Под 'модифицированным высвобождением' для целей настоящего описания понимается высвобождение, не являющееся немедленным высвобождением, и включает контролируемое высвобождение, длительное высвобождение, пролонгированное высвобождение, регулируемое по времени высвобождение, замедленное высвобождение, расширенное высвобождение, импульсное высвобождение и отсроченное высвобождение.

'Система' для целей настоящего изобретения включает композицию, соединение, приспособление или конструкцию, которая может вводиться субъекту, предпочтительно, перорально, и которая может применяться для доставки активного агента внутрь тела субъекта.

Настоящее изобретение относится к системе, которая может обеспечивать доставку активного агента, являющуюся одновременно программируемой по пространству и времени, и способу ее получения. Система содержит сердцевину, один или более слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство, при этом активный агент находится в сердцевине или в любом из слоев системы. Пустое пространство, которое подготовлено предварительно, то есть во время получения системы, находится между двумя или более слоями или между сердцевиной и одним или несколькими слоями.

Предпочтительно, система вводится перорально и может удерживаться в желудочном отделе в течение длительного периода времени, от приблизительно 1 до приблизительно 18 часов. Система может быть в любой форме, такой как таблетки, капсулы, гранулы или пилюли.

Структура и функция системы должны быть ясны из нижеследующего описания изобретения и его вариантов осуществления. На фиг.1 показана иллюстрация проекта и варианта осуществления изобретения. Предпочтительно, изобретение содержит следующие отделения: сердцевина (I), необязательный первый полимерный слой (II), пустое пространство (III), второй полимерный слой (IV) и слой, содержащий активный агент (V).

Каждое отделение, обычно присутствующее в системе, подробно описано ниже.

Сердцевина

Самой глубокой областью системы является сердцевина (I). Сердцевина может быть спрессованной или заформованной системой, как в случае твердых элементов лекарственных форм (например, таблетки), или может являться мелкозернистым сахаром, предварительно формованными пилюлями или спрессованными системами, как в случае лекарственных форм из множества частиц. В одном из вариантов осуществления сердцевина может быть приготовлена в виде системы из многих частиц путем гранулирования или путем формования и сферонизации. В качестве альтернативы, могут использоваться предварительно подготовленные сердцевины, такие как мелкозернистые сахара. В другом варианте осуществления сердцевины могут быть приготовлены в виде одной таблетки посредством сжатия и формования. Подобные рецептуры и способы их приготовления хорошо известны в технике и включены в настоящее описание посредством ссылки.

Сердцевина содержит одно или несколько вспомогательных веществ, обычно встречающихся в технике, таких как эксципиенты, разбавители, вяжущие вещества, разрыхлители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, буферные вещества, консерванты, усилители абсорбции, капиллярные агенты, глиданты, смазывающие вещества и т.д.

Разбавители, также известные как эксципиенты, обычно выполняют функцию переносчиков и увеличивают габаритные размеры системы, в результате чего предоставляется удобный размер для получения, такого как сжатие таблеток и образование капель и гранул. Подходящие разбавители включают, например, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сухой крахмал, гидролизованные крахмалы, желатинизированный крахмал, дикальцийфосфат, сульфат кальция и диоксид титана.

Вяжущие вещества используются для придания системе связывающих свойств с целью обеспечения ее правильной работы. Подходящие примеры включают крахмал, желатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропиловая метилцеллюлоза и гидроксипропиловая целлюлоза, полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия и вигум.

Разрыхлители применяются для способствования разложению системы после введения. Подходящие примеры включают крахмал, натриевый гликолят крахмала, карбопол, различные целлюлозы, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, глины, камеди, такие как агар, арабик, гуар, смола плодоворожкового дерева, и сшитые полимеры, такие как сшитый PVP и сшитая карбоксиметилцеллюлоза.

Смазывающие вещества предотвращают прилипание и способствуют бесперебойному получению системы. Подходящие примеры включают стеарат магния, стеариновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли щелочных металлов, стеарат кальция, стеарат натрия, карбоксил (Cab-O-Sil), силоид, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат магния, стеарилфумарат натрия, растительное масло и тальк.

В случае включения активных агентов, имеющих низкую биологическую доступность, таких как белки, пептиды и другие макромолекулы, в сердцевину могут включаться усилители абсорбции. Эти усилители способствуют усилению всасывания молекул активного агента через слизистую оболочку желудка и кишечника и улучшению его биологической доступности. Усилители абсорбции, которые могут применяться, относятся к таким категориям, как компоненты разупорядочения клеточной оболочки, растворители, стероидные детергенты, желчные соли, хелаторы, поверхностно-активные вещества, поверхностно-неактивные вещества, жирные кислоты и т.д. Примеры включают хелатирующие вещества, такие как ЭДТА, лимонная кислота, салицилат натрия; поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, бензалконий хлорид, полиоксиэтилен, 23-лаурилэфир; желчные соли, такие как дезоксихолат натрия, гликохолат натрия, таурохолат натрия; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота; поверхностно-неактивные вещества, такие как цикломочевины, циклодекстрины; и другие, такие как полисорбаты, апротинин, азин, алифатические гликозиды, хитозан, ментол, сульфат декстрана и т.д.

В одном из вариантов осуществления, в котором первый полимерный слой, окружающий сердцевину, отсутствует, сердцевина может дополнительно содержать гидрофильные материалы, такие как целлюлозы, алкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, природные, полусинтетические или синтетические полисахариды, акриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, виниловые полимеры, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, полиалкиленовые оксиды и их комбинации.

Полный список таких эксципиентов с подробным описанием приведен в книге «Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A.H.Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press (2000)».

В определенных предпочтительных вариантах осуществления сердцевина содержит от приблизительно 10% до приблизительно 99,5% (по массовой доле) растворителя, от приблизительно 0% до приблизительно 50% (по массовой доле) вяжущего вещества и от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% (по массовой доле) смазывающего вещества. Сердцевина получается посредством сжатия с использованием компрессионного оборудования, общеизвестного в технике. Для сжатия может применяться обработка до любой желаемой формы. Однако предпочтительными являются такие формы, как круглая, овальная, форма капсулы, сферическая, цилиндрическая, треугольная, квадратная, прямоугольная или многоугольная.

Сердцевина также может дополнительно содержать один или более активных агентов. При его наличии, активный агент может доставляться в случае, когда система достигнет нижнего отдела желудочно-кишечного тракта, такого как нижний отдел кишечника и/или толстой кишки. В качестве альтернативы, активный агент в сердцевине также может доставляться в желудочный отдел после определенной задержки. Система может быть запрограммирована на полное единовременное высвобождение активного агента или высвобождение посредством модифицированного высвобождения. Способы получения таких профилей высвобождения хорошо известны в технике. Например, для немедленного высвобождения сердцевина может содержать разрыхлители, которые способствуют быстрому разложению системы и доставке активных агентов. Для модифицированного высвобождения используются контролирующие скорость полимеры или любые другие контролирующие скорость эксципиенты, известные для этой цели. Контролирующие скорость полимеры или эксципиенты включают, например, различные природные и синтетические полимеры, камеди растительного, животного, минерального или синтетического происхождения, замещенные и незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и воски.

Различные природные и синтетические полимеры включают, например, как гидрофильные, так и гидрофобные полимеры, известные в технике.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления система согласно изобретению содержит активный агент и контролирующий скорость материал в форме матрицы или оболочки.

Активный агент может быть внедрен в матрицы сердцевины, а затем может высвобождаться посредством вымывания этих матриц или диффузии через них. В качестве альтернативы, активные агенты наносятся слоями на таблетки, состоящие из нескольких частиц капсулы или мелкозернистые сахара с использованием подходящих вяжущих веществ и систем растворителей. Способы такого наполнения и внедрения активных агентов хорошо известны в технике.

Первый полимерный слой

К сердцевине прилегает необязательный первый полимерный слой (II). Первый полимерный слой в основном заключает сердцевину в оболочку. Он содержит один или более гидрофильных материалов. Примерами таких материалов могут служить полимеры, являющиеся целлюлозами и алкилцеллюлозами, такими как, например, метилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозами, например гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза; гидроксиалкиловыми алкилцеллюлозами, такими как, например, гидроксиэтиловая метилцелюллоза и гидроксипропиловая метилцеллюлоза; карбоксиалкилцеллюлозами, такими как карбоксиметилцеллюлоза; солями щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, такими как натриевая карбоксиметилцеллюлоза; карбоксиалкилалкилцеллюлозами, такими как карбоксиметиловая этилцеллюлоза; эфирами карбоксиалкилцеллюлозы; другими природными, полусинтетическими или синтетическими полисахаридами, такими как альгиновая кислота, а также их солями щелочных металлов и аммония, а также каррагинаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантановая камедь, крахмалы, пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия, производные хитина, такие как хитозан, полифруктаны, инулин; полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры; виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона; полиалкиленовые оксиды, такие как оксид полиэтилена и оксид полипропилена и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена.

Первый полимерный слой также может включать гигроскопичные или растворяющиеся за счет поглощения влаги материалы, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, хлорид натрия и другие неорганические соли, или любые другие подходящие материалы.

Хотя использование гидрофильных материалов в этом слое является особенно предпочтительным, квалифицированному специалисту будет ясно, что также является возможным включение в настоящее изобретение гидрофобных материалов, таких как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы и определенные акрилаты; эта и другие подобные модификации, таким образом, являются ясными и включены в объем изобретения.

Слой также может включать вспомогательные агенты, полезные в композициях покрытия, такие как пластификаторы, красители, поверхностно-активные вещества, эксципиенты, образующие поры агенты, антипенящиеся и противоскрепляющие агенты и т.д.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления слой содержит гидрофильные материалы, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидон-винилацетат, и гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 100% слоя по массовой доле. Гидрофильные материалы растворяются или рассеиваются в системах с водным растворителем и наносятся слоем на поверхность сердцевины до достижения от приблизительно 2% до приблизительно 50% по массовой доле. Покрытие слоями проводится посредством оборудования для напыления покрытия, такого как устройства для нанесения псевдоожиженного покрытия и нанесения покрытия смазыванием. Необязательно в полимерный слой могут также включаться вспомогательные агенты, такие как пластификаторы, противоскрепляющие агенты, в целях способствования бесперебойной обработке и получению.

Второй полимерный слой

Второй полимерный слой (IV) покрывает первый полимерный слой и в основном обволакивает его. Он преимущественно состоит из полимеров, которые в основном нерастворимы в желудочной жидкости. Растворимость таких полимеров может быть pH-зависимой или pH-независимой.

Примеры pH-зависимых полимеров включают кишечные производные целлюлозы, кишечные сополимеры, основанные на акриловой кислоте, кишечные сополимеры, основанные на малеиновой кислоте, кишечные производные поливинила, зеин, шеллак, разлагаемые ферментами полимеры и т.д. Кишечные полимеры, как будет ясно квалифицированным специалистам в данной области техники, являются менее растворимыми при низком pH желудочной жидкости и становятся более растворимыми в среде желудочно-кишечного тракта с более высоким pH, или медленно разрушаются при прохождении системы через тракт. Разлагаемые ферментами полимеры разлагаются микробными ферментами, присутствующими в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, особенно в толстом кишечнике. Примеры таких полимеров включают пектин, амилазу, хитозан и гуаровую камедь.

Конкретные примеры кишечных производных целлюлозы включают сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, фталат ацететата целлюлозы, сукцинат ацетата целлюлозы, малеат ацетата целлюлозы, фталат бензоата целлюлозы, фталат пропионата целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат этилгидроксиэтилцеллюлозы и т.д., но не ограничиваются перечисленным выше.

Конкретные примеры кишечных сополимеров, основанных на акриловой кислоте, включают сополимеры стирола-акриловой кислоты, сополимеры метилакрилата-акриловой кислоты, сополимеры метилакрилата-метакриловой кислоты, сополимеры бутилакрилата-стирола-акриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты- метилметакрилата (например, названия продукта: Eudragit L100®, Eudragit S® и т.д.), сополимеры метакриловой кислоты-этилакрилата (например, название продукта: Eudragit L100-55® и т.д.), сополимеры метилакрилата-метакриловой кислоты-октилакрилата и т.д., но не ограничиваются перечисленным выше.

Конкретные примеры кишечных сополимеров, основанных на малеиновой кислоте, включают сополимеры винилацетата-малеинового ангидрида, сополимеры стирола-малеинового ангидрида, сополимеры стирола-малеинового моноэфира, сополимеры винилметилового эфира-малеинового ангидрида, сополимеры этилена-малеинового ангидрида, сополимеры винилбутилового эфира-малеинового ангидрида, сополимеры акрилонитрил-метилакрилата-малеинового ангидрида, сополимеры бутилакрилата-стирола-малеинового ангидрида и т.д., но не ограничиваются перечисленным выше.

Конкретные примеры кишечных производных поливинила включают фталат поливинилового спирта, ацетилфталат поливинила, фталат бутирата поливинила, ацетоацетилфталат поливинила и т.д., но не ограничиваются перечисленным выше.

Вышеупомянутые желудочные или кишечные pH-зависимые полимеры могут использоваться по отдельности или в комбинации с одним или несколькими покрывающими полимерами.

Неограничивающие примеры pH-независимых нерастворимых желудочных полимеров включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, определенные акрилаты и подобные полимеры.

Слой также содержит вспомогательные агенты, пригодные для композиций покрытия, такие как пластификаторы, красители, поверхностно-активные вещества, эксципиенты, образующие поры агенты, антипенящиеся и противоскрепляющие агенты и т.д. В качестве альтернативы, данный слой также может включать один или несколько активных агентов.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления слой формируется из полимеров, таких как полимеры и сополимеры, основанные на акриловой и метакриловой кислоте, такие как доступные под торговым наименованием Eudragit®, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и фталат ацетата целлюлозы. Полимеры составляют в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 99,9% слоя по массовой доле. Обычно пластификатор присутствует для снижения хрупкости покрытия, при этом он обычно составляет от приблизительно 1% до приблизительно 50% от сухой массы полимера. Примеры типичных пластификаторов включают (но не ограничиваются перечисленным ниже): триэтилцитрат, трибутилцитрат, триэтилацетилцитрат, триацетин, диэтилфталат, дибутилфталат и дибутилсебацат. Дополнительно могут также использоваться вспомогательные агенты, такие как стабилизаторы, буферы, красители, эксципиенты, глиданты и антипенящиеся агенты. Все компоненты растворены/рассеяны в подходящих системах растворителей и покрывают систему согласно изобретению. Как будет известно квалифицированному специалисту в данной области техники, существует ряд сп