Применение ингибиторов hdac для лечения миеломы

Применение ингибиторов hdac для лечения миеломы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC) для изготовления лекарственного средства для лечения миеломы, к способу лечения теплокровного животного, в особенности человека, страдающего миеломой, включающему введение таковому животному терапевтически эффективного количества ингибитора HDAC, в особенности соединения формулы (I), как оно определено в контексте, к комбинации, включающей ингибитор HDAC и соединение, вызывающее апоптоз клеток миеломы, предпочтительно бортезомиб, а также, необязательно, хотя бы один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, и к фармацевтической композиции и коммерческой упаковке, содержащей упомянутую комбинацию.

Термин "миелома", как он употребляется в контексте, относится к опухоли, состоящей из клеток, относящихся к типу, встречающемуся в нормальном случае в костном мозге. Термин "множественная миелома", как он употребляется в контексте, означает рассеянное злокачественное новообразование из плазматических клеток, характеризуемое множественными очагами опухоли костного мозга и секрецией М-компонента (фрагмента моноклонального иммуноглобулина), связанного с широко распространившимися остеолитическими поражениями, приводящими к болям в костях, патологическим переломам, гиперкальциемии и нормохромной нормоцитарной анемии. Множественная миелома не поддается лечению общепринятыми видами химиотерапии, а равно и химиотерапией в высоких дозах.

Соединения формулы (I), как они определены в контексте, являются ингибиторами гистондеацетилазы (ингибиторами HDAC). Обратимое ацетилирование гистонов является главным регулятором экспрессии генов, действующим путем изменения доступности транскрипционных факторов к ДНК. В нормальных клетках гистондеацетилаза (HDA) и гистонацетилтрансфераза совместно контролируют уровень ацетилирования гистонов с целью поддержания баланса. Ингибирование HDA приводит к накоплению сверхацетилированых гистонов, что вызывает разнообразные клеточные реакции.

Недавно было неожиданно обнаружено, что ингибиторы HDAC, в особенности соединения формулы (I), как они определены в контексте, непосредственно ингибируют пролиферацию клеточных линий миеломы и миеломных клеток у пациентов, экспрессирующих fms-подобную тирозинкиназу-1 (Flt-1). Кроме того, данные соединения ингибируют миграцию клеток миеломы, как следует из анализа межъячеечной миграции клеток в планшете. Более того, данные соединения могут ингибировать как пролиферацию клеток миеломы, связанных со стромальными клетками костного мозга (КСКМ), так и секрецию интерлейкина IL-6, вызванную связыванием клеток миеломы с КСКМ.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение ингибитора HDAC для изготовления лекарственного средства для лечения миеломы.

Соединения - ингибиторы HDAC

Представляющие особый интерес соединения - ингибиторы HDAC для применения в комбинации по настоящему изобретению являются гидроксаматными производными, описываемыми формулой (I)

в которых

R₁ является водородом, галоидом или неразветвленным (С₁-С₆)алкилом, в особенности метилом, этилом или н-пропилом, каковые метильный, этильный и н-пропильный заместители являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, описанными ниже для алкильных заместителей,

R₂ выбран из водорода, (С₁-С₁₀) алкила, предпочтительно (С₁-С₆)алкила, например метила, этила или -СН₂СН₂-ОН, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила, например циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например пиридилметила, - (СН₂)_nC(O)R₆, -(СН₂)_nOC(O)R₆, аминоацила, HON-С(O)-СН=С(R₁)-арилалкила- и -(CH₂)_nR₇,

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, (С₁-С₆)алкила, ацила или ациламиногруппы, или

R₃ и R₄ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С=O, C=S или C=NR₈,

или

R₂ совместно с атомом азота, к которому он присоединен, и R₃ совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, могут образовывать (С₄-С₉)гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо,

R₅ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила,

(С₄-С₉)гетероциклоалкила, ацила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например пиридилметила, ароматических полициклических групп, неароматических полициклических групп, смешанных арильных и неарильных полициклических групп, полигетероарила, неароматических полигетероциклов и смешанных арильных и неарильных полигетероциклов,

n, n₁, n₂ и n₃ являются одинаковыми или различными числами, независимо выбранными из 0-6, причем в тех случаях, когда n₁ равняется 1-6, каждый атом углерода может быть независимо от прочих необязательно замещен R₃ и/или R₄,

Х и Y являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, галоида, (С₁-С₄)алкила, такого как СН₃ и CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁,

R₆ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, например циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила и 2-фенилэтенила, гетероарилалкила, например пиридилметила, OR₁₂ и NR₁₃ R₁₄,

R₇ выбран из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆,

R₈ выбран из водорода, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, и гетероарилалкила, например пиридилметила,

R₉ выбран из (С₁-С₄)алкила, например СН₃ и CF₃, С(O)-алкила, например С(O)СН₃, и С(O)CF₃,

R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, (С₁-С₄)алкила и -С(O)-алкила,

R₁₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, арила, смешанной арильной и неарильной полициклической группы, гетероарила, арилалкила, например бензила, и гетероарилалкила, например пиридилметила,

R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)пиклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например пиридилметила и аминоацила,

или

R₁₃ и R₁₄ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, являются (С₄-С₉)гетероциклоалкилом, гетероарилом, полигетероарилом, неароматическим полигетероциклом или смешанным арильным и неарильным полигетероциклом,

R₁₅ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂,

R₁₆ выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_m, ZR₁₂,

R₁₇ выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, ароматических полициклических групп, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, полигетероарила и NR₁₃R₁₄,

m является целым числом, выбранным среди 0-6, и

Z выбран среди О, NR₁₃, S и S(O),

или их фармацевтически приемлемой солью.

Как это является принятым, термин "незамещенный" означает, что заместители отсутствуют или же единственными заместителями являются атомы водорода.

Галоидные заместители выбраны из фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно фтора или хлора.

Алкильные заместители включают неразветвленные и разветвленные (С₁-С₆)алкилы, если иное не оговорено специально. Примеры подходящих неразветвленных и разветвленных (С₁-С₆)алкильных заместителей включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные. Если иное не оговорено специально, алкильные заместители включают как незамещенные алкильные группы, так и алкильные группы, замещенные одним или более подходящими заместителями, включающими ненасыщенность, т.е. наличие одной или более двойной или тройной С-С связи, ацил, циклоалкил, галоид, оксиалкил, алкиламиногруппу, аминоалкил, ациламиногруппу и OR₁₅, например алкоксигруппу. Предпочтительные заместители для алкильных групп включают галоид, гидроксигруппу, алкоксигруппу, оксиалкил, алкиламиногруппу и аминоалкил.

Циклоалкильные заместители включают (С₃-С₉) циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и им подобные, если иное не оговорено специально. Если иное не указано специально, циклоалкильные заместители включают как незамещенные циклоалкильные группы, так и циклоалкильные группы, замещенные одним или более подходящими заместителями, включающими (С₁-С₆)алкил, галоид, гидроксигруппу, аминоалкил, оксиалкил, алкиламиногруппу и группу OR₁₅, такую как алкоксигруппа. Предпочтительные заместители для циклоалкильных групп включают галоид, гидроксигруппу, алкоксигруппу, оксиалкил, алкиламиногруппу и аминоалкил.

Вышеприведенное обсуждение заместителей для алкила и циклоалкила относится также к алкильным фрагментам других заместителей, таких как, не ограничиваясь указанными, алкоксигруппа, алкиламиногруппы, алкилкетогруппы, арилалкил, гетероарилалкил, алкилсульфонильные и алкиловые сложноэфирные заместители и им подобные.

Гетероциклоалкильные заместители включают 3-9-членные алифатические циклы, такие как 4-7-членные алифатические циклы, содержащие от 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры подходящих гетероциклоалкильных заместителей включают пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфолиновую группу, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксазепан и 1,4-оксатиапан. Если иное не оговорено специально, циклы являются незамещенными или же замещенными по атомам углерода одним или более подходящими заместителями, включающими (С₁-С₆)алкил, (С₄-С₉)циклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, например бензил, гетероарилалкил, например пиридилметил, галоид, аминогруппу, алкиламиногруппу и OR₁₅, например алкоксигрупу. Если иное не оговорено специально, гетероатомы азота являются незамещенными или же замещенными водородом, (С₁-С₄)алкилом, арилалкилом, например бензилом, гетероарилалкилом, например пиридилметилом, ацилом, аминоацилом, алкилсульфонильной группой и арилсульфонильной группой.

Циклоалкилалкильные заместители включают соединения формулы - (СН₂)_n5 - циклоалкил, где n5 является числом от 1 до 6. Подходящие алкилциклоалкильные заместители включают циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил и им подобные. Подобные заместители являются незамещенными или же замещенными по алкильному фрагменту или по циклоалкильному фрагменту подходящим заместителем, включающим перечисленное выше для алкила и циклоалкила.

Арильные заместители включают незамещенный фенил и фенил, замещенный одним или более подходящими заместителями, включающими (С₁-С₆)алкил, циклоалкилалкил, например циклопропилметил, O(СО)алкил, оксиалкил, галоид, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, алкилкетогруппы, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонильную группу, аминосульфонильную группу, арилсульфонильную группу и группу OR₁₅, такую как алкоксигруппа. Предпочтительные заместители включают (С₁-С₆)алкил, циклоалкил, например циклопропилметил, алкоксигруппу, оксиалкил, галоид, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, алкилкетогруппы, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и аминосульфонильную группу. Примеры подходящих арильных групп включают (С₁-С₄)алкилфенил, (С₁-С₄)алкоксифенил, трифторметилфенил, метоксифенил, гидроксиэтилфенил, диметиламинофенил, аминопропилфенил, карбэтоксифенил, метансульфофенил и толилсульфофенил.

Ароматические полициклы включают нафтил, а также нафтил, замещенный одним или более подходящими заместителями, включающими (С₁-С₆)алкил, алкилциклоалкил, например, циклопропилметила, оксиалкил, галоид, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, алкилкетогруппы, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, аминосульфонильную группу и группу OR₁₅, такую как алкоксигруппа.

Гетероарильные заместители включают соединения с 5-7-членным ароматическим циклом, содержащие один (или более) гетероатом, например от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Типичные гетероарильные заместители включают фурил, тиенил, пиррол, пиразол, триазол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазолил, пиразин и им подобные. Если иное не оговорено специально, гетероарильные заместители являются незамещенными или же замещенными по атомам углерода одним или более подходящими заместителями, включающими алкил, алкильные заместители, указанные выше, и другие гетероарильные заместители. Атомы азота являются незамещенными или же замещенными, например R₁₃. Наиболее полезные заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонильную группу.

Арилалкильные заместители включают группы формулы -(СН₂)_n5-арил, -(СН₂)_n5-1-(СН-арил)-(СН₂)_n5-рил или -(СН₂)_n5-1СН(арил) (арил), где арил и n5 отвечают вышеприведенным определениям. Подобные арилалкильные заместители включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, толил-3-пропил, 2-фенилпропил, дифенилметил, 2-дифенилэтил, 5,5-диметил-3-фенилпентил и им подобные. Арилалкильные заместители являются незамещенными или же замещенными по алкильному остатку, или по арильному остатку, или по ним обоим таким образом, как это описано выше для алкильных и арильных заместителей.

Гетероарилалкильные заместители включают группы формулы -(СН₂)_n5 - гетероарил, где гетероарил и n5 отвечают вышеприведенным определениям, а мостиковая группа связана с атомом углерода или азота гетероарильного фрагмента, такие как 2-, 3- или 4-пиридилметил, имидазолилметил, хинолилэтил и пирролилбутил. Гетероарилалкильные заместители являются незамещенными или же замещенными таким образом, как это обсуждено выше для гетероарильных и алкильных заместителей.

Аминоацильные заместители включают группы формулы -С(O)-(СН₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH₂)_n-R₅, где n, R₁₃, R₁₄ и R₅ отвечают вышеприведенным описаниям. Подходящие аминоацильные заместители включают природные и синтетические аминокислоты, такие как глицинил, D-триптофанил, L-лизинил, D- или L-гомосеринил, ацильный остаток 4-аминомасляной кислоты и ±-3-амин-4-гексеноил.

Неароматические полициклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные системы циклов, в которых каждый из циклов может являться 4-9-членным и каждый из циклов может содержать нуль, одну или более двойных и/или тройных связей. Подходящие примеры неароматических полициклов включают декалин, октагидроинден, пергидробензоциклогептен и пергидробензо-[f]-азулен. Подобные заместители являются незамещенными или же замещенными таким образом, как это описано выше для циклоалкильных групп.

Смешанные арильные и неарильные полициклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные системы циклов, в которых каждый из циклов может являться 4-9-членным, причем хотя бы один цикл является ароматическим. Подходящие примеры смешанных арильных и неарильных полициклов включают метилендиоксифенил, бис-метилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, дибензоциклогептан, дигидроантрацен и 9H-флуорен. Подобные заместители являются незамещенными или же замещенными нитрогруппой или таким образом, как это описано выше для циклоалкильных групп.

Полигетероарильные заместители включают бициклические и трициклические конденсированные системы циклов, в которых каждый из циклов может независимо от остальных являться 5- или 6 - членным, и содержат один (или более) гетероатом, например 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем таковая конденсированная циклическая система является ароматической. Подходящие примеры полигетероарильных циклических систем включают хинолин, изохинолин, пиридопиразин, пирролопиридин, фуропиридин, индол, бензофуран, бензотиофуран, бензиндол, бензоксазол, пирролохинолин и им подобные. Если иное не оговорено специально, полигетероарильные заместители являются незамещенными или же замещенными по атомам углерода одним или более подходящими заместителями, включающими алкил, указанные выше алкильные заместители и заместитель формулы -O-(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂))_1-3Н. Атомы азота являются незамещенными или же замещенными, например, группой R₁₃. Наиболее полезные заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонильную группу.

Неароматические полигетероциклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные системы циклов, в которых каждый из циклов может являться 4-9-членным, и содержат один или более гетероатом, например 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, а также содержат нуль, или одну, или более двойных или тройных С-С связей. Подходящие примеры неароматических полигетероциклов включают гекситол, цис-пергидроциклогепта[b]пиридинил, декагидробензо[f][1,4]оксазепинил, 2,8-диоксабицикло[3.3.0]октан, гексагидротиено[3,2-b]тиофен, пергидропирроло[3,2-b]пиррол, пергидронафтиридин, пергидро-1H-дициклопента[b,е]пиран. Если иное не оговорено специально, неароматические полигетероциклические заместители являются незамещенными или же замещенными по атомам углерода одним или более подходящими заместителями, включающими алкил и указанные выше алкильные заместители. Атомы азота являются незамещенными или же замещенными, например, группой R₁₃. Наиболее полезные заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонильную группу.

Смешанные арильные и неарильные полигетероциклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные системы циклов, в которых каждый из циклов может являться 4-9-членным, и содержат один или более гетероатомов, например 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем хотя бы один из циклов должен являться ароматическим. Подходящие примеры смешанных арильных и неарильных полигетероциклов включают 2,3-дигидроиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 5,11-дигидро-10H-дибенз[b,е][1,4]диазепин, 5H-дибензо[b,е][1,4]диазепин, 1,2-дигидропирроло[3,4-6][1,5]бензодиазепин, 1,5-дигидропиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он, 1,2,3,4,6,11-гексагидробензо[6]пиридо[2,3-е][1,4]диазепин-5-он. Если иное не оговорено специально, смешанные арильные и неарильные полигетероциклические заместители являются незамещенными или же замещенными по атомам углерода одним или более подходящими заместителями, включающими -N-OH,=N-OH, алкил и указанные выше алкильные заместители. Атомы азота являются незамещенными или же замещенными, например, группой R₁₃. Наиболее полезные заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонильную группу.

Аминовые заместители включают первичные, вторичные и третичные амины, а также четвертичные амины в форме соли. Примеры аминовых заместителей включают моно- и диалкиламиногруппу, моно- и диариламиногруппу, моно- и диарилалкиламиногруппу, арил(арилалкил)аминогруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкил(арилалкил)аминогруппу и им подобные.

Сульфонильные заместители включают алкилсульфонильную группу и арилсульфонильную группу, например метансульфогруппу, бензолсульфогруппу, тозил и им подобные.

Ацильные заместители включают группы формулы -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W или -C(O)NR₁₃R₁₄, где W является R₁₆, водородом или циклоалкилалкилом.

Ациламиновые заместители включают заместители формулы -N(R₁₂)C(O)-W, -N(R₁₂)C(O)-O-W и -N(R₁₂)C(O)-NHOH, где R₁₂ и W отвечают вышеприведенным определениям.

Заместитель R₂ вида HON-С(O)-СН=С(R₁)-арилалкил- является группой формулы

Предпочтительные значения для каждого из заместителей включают нижеследующие:

R₁ является водородом, галоидом или неразветвленным (С₁-С₆)алкилом,

R₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(CH₂)_nR_7,

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода и (С₁-С₆)алкила,

или

R₃ и R₄ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С=O, C=S или C=NR₈,

R₅ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, ароматической полициклической группы, неароматической полициклической группы, смешанной арильной и неарильной полициклической группы, полигетероарила, неароматического полигетероцикла и смешанного арильного и неарильного полигетероцикла,

n, n₁, n₂ и n₃ являются одинаковыми или различными числами, независимо выбранными из 0-6, причем в тех случаях, когда n₁ равняется 1-6, каждый атом углерода может быть независимо от прочих необязательно замещен R₃ и/или R₄,

Х и Y являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, галоида, (С₁-С₄)алкила, CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁,

R₆ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, OR₁₂ и NR₁₃R₁₄,

R₇ выбран из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆,

R₈ выбран из водорода, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила,

R₉ выбран из (С₁-С₄)алкила и С(O)-алкила,

R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, (С₁-С₄)алкила и -С(O)-алкила,

R₁₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила,

R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и аминоацила,

R₁₅ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂,

R₁₆ выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂,

R₁₇ выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и NR₁₃R₁₄,

m является целым числом, выбранным среди 0-6, и

Z выбран среди О, NR₁₃, S и S(O),

или фармацевтически приемлемую соль указанного.

Полезные соединения формулы (I) включают такие, в которых каждый из заместителей R₁, X, Y, R₃ и R₄ является водородом, включая такие, в которых одно из чисел n₂ и n₃ является 0, а другое является 1, в особенности же такие, в которых R₂ является водородом или -СН₂-СН₂-ОН.

Одним из подходящих видов гидроксаматных производных являются отвечающие формуле (Ia) О

в которых

n₄ является 0-3,

R₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(CH₂)_nR₇, a

R₅′ является гетероарилом, гетероарилалкилом, например пиридилметилом, ароматическими полициклическими группами, неароматическими полициклическими группами, смешанными арильными и неарильными полициклическими группами, полигетероарилом и смешанными арильными и неарильными полигетероциклами, или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним подходящим видом гидроксаматных производных являются отвечающие формуле (Ia)

в которых

n₄ является 0-3,

R₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(CH₂)_nR₇,

R₅′ является арилом, арилалкилом, ароматическими полициклическими группами, неароматическими полициклическими группами и смешанными арильными и неарильными полициклическими группами, в особенности арилом, таким как n-фторфенил, n-хлорфенил, n-O-(С₁-С₄)алкилфенил, такой как n-метоксифенил, и n-(С₁-С₄)алкилфенил, и арилалкилом, таким как бензил, орто-, мета- или пара-фторбензил, орто-, мета- или пара-хлорбензил, орто-, мета- или пара-моно-, ди- или три-O-(C₁-С₄) алкилбензил, такой как орто-, мета- или пара-метоксибензил, м,n-диэтоксибензил, о,м,n-триметоксибензил, и орто, мета- или пара-моно-, ди- или три-(С₁-С₄)алкилфенил, такой как n-метил-м,м-диэтилфенил, или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним интересным видом являются соединения формулы (Iб)

в которых

R₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₆) циклоалкила, циклоалкилалкила, например циклопропилметила и (CH₂)_2-4OR₂₁, где R₂₁ является водородом, метилом, этилом, припилом и изопропилом, а

R₅ является незамещенным 1H-индол-3-илом, бензофуран-3-илом или хинолин-3-илом или замещенным 1H-индол-3-илом, таким как 5-фтор-1H-индол-3-ил или 5-метокси-1H-индол-3-ил, бензофуран-3-илом или хинолин-3-илом,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним интересным видом гидроксаматных производных являются соединения формулы (Iв)

в которых

цикл, содержащий Z₁, является ароматическим или неароматическим, причем таковые неароматические циклы являются насыщенными или ненасыщенными,

Z₁ является О, S или n-R₂₀,

R₁₈ является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом (метилом, этилом, трет-бутилом), (С₃-С₇) циклоалкилом, арилом, например незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 4-ОСН₃ или 4-CF₃, или гетероарилом, таким как 2-фуранил, 2-тиофенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

R₂₀ является водородом, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкил-(С₃-С₉)циклоалкилом, например циклопропилметилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, например бензилом, гетероарилалкилом, например пиридилметилом, ацилом, например ацетилом, пропионилом и бензоилом, или сульфонильной группой, например метансульфогруппой, этансульфогруппой, бензолсульфогруппой и толуолсульфогруппой,

A₁ является 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга являющимися водородом, (С₁-С₆)алкилом, -OR₁₉, галоидом, алкиламиногруппой, аминоалкилом или гетероарилалкилом, например пиридилметилом,

R₁₉ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например пиридилметила, и -(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂))_1-3Н,

R₂ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)Р₆, аминоацила и -(CH₂)_nR₇,

v является 0, 1 или 2,

р является 0-3 и

q является 1-5, а r является 0 или

q является 0, а r является 1-5,

или их фармацевтически приемлемые соли. Другие варьируемые заместители отвечают вышеприведенным определениям.

Особенно полезными соединениями формулы (Iв) являются такие, в которых R₂ является водородом или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р является 1-3, в особенности же такие, в которых R₁ является водородом, такие как те, в которых R₁ является водородом и Х и Y оба являются водородом, в которых q является 1-3, а r является 0 или в которых q является 0, а r является 1-3, в особенности же такие, в которых Z₁ является N-R₂₀. Среди этих соединений R₂ предпочтительно является водородом или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно составляет 1.

Еще одним интересным видом гидроксаматных производных являются соединения формулы (Iг)

в которых

Z₁ является О, S или N-R₂₀,

R₁₈ является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом (метилом, этилом, трет-бутилом), (С₃-С₇) циклоалкилом, арилом, например незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 4-ОСН₃ или 4-СР₃, или гетероарилом,

R₂₀ является водородом, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкил-(С₃-С₉)циклоалкилом, например циклопропилметилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, например бензилом, гетероарилалкилом, например пиридилметилом, ацилом, например ацетилом, пропионилом и бензоилом, или сульфонильной группой, например метансульфогруппой, этансульфогруппой, бензолсульфогруппой и толуолсульфогруппой,

A₁ является 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга являющимися водородом, (С₁-С₆)алкилом, -OR₁₉ или галоидом,

R₁₉ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила и гетероарилалкила, например пиридилметила,

р является 0-3 и

q является 1-5, а r является 0 или

q является 0, а r является 1-5,

или их фармацевтически приемлемые соли. Другие варьируемые заместители отвечают вышеприведенным определениям.

Особенно полезными соединениями формулы (Iг) являются такие, в которых R₂ является водородом или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р является 1-3, в особенности же такие, в которых R₁ является водородом, такие как те, в которых R₁ является водородом и Х и Y оба являются водородом и в которых q является 1-3, а r является 0 или в которых q является 0, а r является 1-3. Среди этих соединений R₂ предпочтительно является водородом или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно составляет 1.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы (Iд)

или их фармацевтически приемлемые соли. Варьируемые заместители отвечают вышеприведенным определениям.

Особенно полезными соединениями формулы (Iд) являются такие, в которых R₁₈ является водородом, фтором, хлором, бромом, (С₁-С₄)алкильной группой, замещенной (С₁-С₄)алкильной группой, (С₃-С₇) циклоалкильной группой, незамещенным фенилом, фенилом, замещенным в пара-положение, или гетероарильным, например пиридильным, циклом.

Еще одной группой полезных соединений формулы (Iд) являются такие, в которых R₂ является водородом или -(CH₂)_рСН₂ОН, где р является 1-3, в особенности же такие, в которых R₁ является водородом, такие как те, в которых R₁ является водородом и Х и Y оба являются водородом, в которых q является 1-3, а r является 0 или в которых q является 0, а r является 1-3. Среди этих соединений R₂ предпочтительно является водородом или -CH₂-CH₂-OH, а сумма q и r предпочтительно составляет 1. Среди этих соединений р предпочтительно является 1, а R₃ и R₄ предпочтительно являются водородом.

Еще одной группой полезных соединений формулы (Iд) являются такие, в которых R₁₈ является водородом, метилом, этилом, трет-бутилом, трифторметилом, циклогексилом, фенилом, 4-метоксифенилом, 4-трифторметилфенилом, 2-фуранилом, 2-тиофенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом, где 2-фуранильный, 2-тиофенильный и 2-, 3- или 4-пиридильный заместители являются незамещенными или же замещенными таким образом, как это описано выше для гетероарильных циклов, а R₂ является водородом или -(CH₂)_pCH₂OH, где р является 1-3, в особенности же такие, в которых R₁ является водородом, такие как те, в которых R₁ является водородом и Х и Y оба являются водородом и в которых q является 1-3, а r является 0 или в которых q является 0, а r является 1-3. Среди этих соединений R₂ предпочтительно является водородом или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно составляет 1.

Те соединения формулы (Iд), в которых R₂₀ является водородом или (С₁-С₆)алкилом, в особенности водородом, являются важными членами каждого из описанных выше подвидов соединений формулы (Iд).

N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил) [2-(1H-индол-3-ил)этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или их фармацевтически приемлемые соли являются важными соединениями формулы (Iд).

Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы (Ie)

или их фармацевтически приемлемые соли. Варьируемые заместители отвечают вышеприведенным определениям.

Полезные соединения формулы (Ie) включают такие, в которых R₂ является водородом или -(СН₂)_pCH₂OH, где р является 1-3, в особенности же такие, в которых R₁ является водородом, такие как те, в которых R₁ является водородом и Х и Y оба являются водородом и в которых q является 1-3, а r является 0 или в которых q является 0, а r является 1-3. Среди этих соединений R₂ предпочтительно является водородом или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно составляет 1.

N-гидрокси-3-[4-[[[2-(бензофур-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль является важным соединением формулы (Ie).

Описанные выше соединения часто применяют в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, фармацевически приемлемые соли с основаниями и кислотно-аддитивные соли, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, соли с органическими аминами, а также соли с аминокислотами и соли сульфокислот. Кислотно-аддитивные соли включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлор