Антагонист ccr5 для усиления иммуновосстановительной терапии и лечения оппортунистической инфекции у пациентов с вич

Антагонист ccr5 для усиления иммуновосстановительной терапии и лечения оппортунистической инфекции у пациентов с вич

Реферат

Данное изобретение относится к применению модулятора CCR5, в частности антагониста для усиления иммуновосстановительной терапии пациента, инфицированного ВИЧ, таким как ВИЧ-1, и генетически родственными ретровирусными инфекциями, и полученного в результате синдрома приобретенного иммунодефицита - СПИД. Изобретение, кроме того, включает применение комбинаций, содержащих антагонист CCR5, для лечения пациентов с ВИЧ и СПИД.

Название "хемокин" является сокращением от "хемотаксических цитокинов". Хемокины включают большое семейство белков, которые обладают важными общими структурными свойствами и которые обладают способностью к привлечению лейкоцитов. Как хемотаксические факторы лейкоцитов хемокины играют незаменимую роль в привлечении лейкоцитов к различным тканям организма, то есть в процессе, который является существенным как для воспаления, так и для ответа организма на инфекцию. Поскольку хемокины и их рецепторы являются главными для патофизиологии воспаления и инфекционных заболеваний, агенты, которые активны при модулировании, предпочтительно антагонизации, активности хемокинов и их рецепторов, полезны при терапевтическом лечении таких воспалительных и инфекционных заболеваний.

Рецептор хемокинов CCR5 особенно важен в контексте лечения воспалительных и инфекционных заболеваний. CCR5 является рецептором для хемокинов, в частности для воспалительных белков макрофагов (MIP), обозначаемых МIР-1α и МIР-1β, и для белка, который регулируется при активации и нормально экспрессируется и секретируется Т-клетками (RANTES).

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывает как постепенное разрушение иммунной системы организма, так и прогрессирующее ухудшение центральной и периферической нервной системы. С момента его первоначального открытия в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и в настоящее время достиг эпидемических пропорций в пределах относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к открытию возбудителя, человеческого Т-лимфотропного ретровируса III (HTLV-III), который в настоящее время чаще всего называют вирусом иммунодефицита человека или ВИЧ.

ВИЧ является представителем класса вирусов, известного как ретровирусы. Ретровирусный геном состоит из РНК, которая переводится в ДНК путем обратной транскрипции. Затем эта ретровирусная ДНК стабильно интегрирует в хромосому клетки-хозяина и, используя репликативные процессы клеток-хозяев, продуцирует новые вирусные частицы и распространяет инфекцию на другие клетки. Оказывается, что ВИЧ обладает конкретным сродством к человеческим Т-4 лимфоцитам (CD4) и к клеткам CD8, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе организма. ВИЧ-инфекция лейкоцитов истощает эту популяцию лейкоцитов. В конце концов, иммунная система становится недействующей и неэффективной против различных ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний, таких как пневмоцистная пневмония (Pneumocystitis carini), саркома Капоши и рак лимфатической системы.

Клетка CD4 на ее поверхности имеет оба корецептора CCR5 и CXCR4, которые, как полагают, ВИЧ использует для достижения проникновения в клетки. Однако существуют различные популяции вируса и они могут быть классифицированы в соответствии с корецептором (CCR5 или CXCR4), который они должны обычно использовать для проникновения в клетки. Здесь далее вирусные популяции, по существу, содержащие вирус CCR5, классифицируют как ССR5-тропные. Вирусные популяции, по существу, содержащие вирус CXCR4, классифицируют как СХСR4-тропные, вирусные популяции с обоими вирусами CCR5 и CXCR4 классифицируют как популяции смешанного тропизма, хотя вирус двойного тропизма может проникать в клетку CD4 либо через корецептор CCR5, либо через корецептор CXCR4.

Здесь далее вирусную популяцию, использующую CXCR4, классифицируют как содержащую некоторое количество вируса CXCR4, предпочтительно более чем 2% вируса CXCR4, более предпочтительно более чем 5% вируса CXCR4, наиболее предпочтительно более чем 10% вируса CXCR4.

Пациентов ВИЧ, которые ранее не получали какой-либо лекарственной терапии ВИЧ, классифицируют как пациентов, не получавших лекарственной терапии, и они обычно преимущественно инфицированы вирусом CCR5, тогда как пациентов, получавших какую-либо лекарственную терапию ВИЧ, классифицируют как пациентов, получавших лечение ранее. Со временем пациенты, получавшие лечение ранее, склонны вырабатывать устойчивость ко многим лекарствам против ВИЧ, и, возможно, по совпадению у них оказывается повышенная вероятность появления вируса CXCR4. В конечном счете, пациент, получавший лечение ранее, прогрессирует в направлении СПИД, когда иммунная система более не может поддерживаться. Koot et al (Ann. Intern. Med. 1993; 118:681-688) сообщили об исследовании в течение двух с половиной лет, в котором наблюдали почти 200 пациентов, получавших лечение против ВИЧ, получающих нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Было идентифицировано два класса пациентов: инфицированные вирусом, индуцирующим синцитий (СИ) (форма CXCR4), и пациенты без вируса СИ (то есть CCR5-тропная популяция пациентов). Авторы сообщили, что вероятность прогрессирования в направлении СПИД у пациентов с вирусом СИ составляла 70,8%, тогда как вероятность прогрессирования в направлении СПИД у пациентов без вируса СИ составляла 15,8%. Кроме того, появление вариантов СИ было указано как прогностическое для быстрого снижения количества клеток CD4.

Таким образом, считают, что вирус CXCR4 является более вредным для клеток CD4 и может ускорить начало СПИД, например, в результате нарастающего снижения количества клеток CD4. Соответственно проблема состояла в том, что лекарственное средство, которое ингибирует только проникновение в клетки CD4 CCR5-тропного вируса, может принести вред пациентам, инфицированным вирусной популяцией, использующей CXCR4. То есть избирательное подавление CCR5-тропного вируса может в результате допущения дополнительных клеточных мишеней для СХСР4-тропного вируса ускорить инфекцию клеток CD4, таким образом давая возможность для увеличения вирусной нагрузки и снижения количества клеток CD4. Это, в свою очередь, может ускорить начало СПИД и ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

Поэтому был разработан анализ для определения тропизма вирусной популяции, которой инфицированы пациенты с ВИЧ, и соответственно для разработки соответствующего лечения.

Маравирок - химическое название (N-{(1S)-3-[3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид), который раскрыт в WO 01/90106 (включена здесь путем ссылки), является антагонистом рецепторов хемокинов, который ингибирует проникновение ВИЧ посредством корецептора CCR5 (то есть маравирок является антагонистом CCR5) и показан для лечения пациентов, инфицированных CCRS-тропным ВИЧ.

Анализ Phenosense™, иначе известный как анализ Trofile™ (Monogram Biosciences, Калифорния, США), можно использовать, чтобы определить, является ли пациент с ВИЧ CCR5-тропным, и, если это так, тогда маравирок можно вводить. Маравирок не назначают при he-CCR5-тропизме (то есть СХСR4-тропизме, двойном/смешанном тропизме) и ожидают, что маравирок или любой другой антагонист CCR5 не обладает терапевтической пользой для этих пациентов с ВИЧ.

Теперь авторы изобретения обнаружили, что применение антагониста CCR5 у пациентов, инфицированных вирусной популяцией, использующей CXCR4, вызывает клинически значимое повышение количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8.

Это повышение количества клеток указывает на то, что применение антагониста CCR5 может усилить иммуновосстановительную терапию пациента с ВИЧ независимо от тропизма его вируса. Под усилением иммуновосстановительной терапии авторы изобретения подразумевают, что иммунная функция пациентов может быть восстановлена до уровней, позволяющих лечить ВИЧ-ассоциированные оппортунистические состояния.

Таким образом, антагонистом CCR5 можно успешно лечить всех пациентов с ВИЧ и его можно вводить без первоначального определения тропизма их вируса.

ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими состояниями являются те состояния, к которым ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны в результате их нарушенного иммунного статуса.

Авторы изобретения подразумевают, что в лечение следует включать снижение риска заражения ВИЧ-ассоциированным оппортунистическим состоянием и улучшение способности пациентов к сопротивлению существующим ВИЧ-ассоциированным оппортунистическим состояниям. Таким образом, в лечение включают как лечение, так и профилактику ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

Повышенное количество клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 может также замедлить начало СПИД у пациента с ВИЧ.

Соответственно в первом аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 при изготовлении лекарственного средства для усиления иммуновосстановительной терапии пациента, инфицированного ВИЧ.

В соответствии с первым аспектом изобретения усиленную иммуновосстановительную терапию оценивают на основании восстановления количества клеток CD4. Величина повышения количества клеток CD4 зависит от индивидуального пациента, так что чем более высокий уровень количества клеток CD4 может быть достигнут, тем большую пользу может получить пациент от иммуновосстановительной терапии. Например, пациент с ВИЧ с очень низким количеством клеток CD4, а именно 10 клеток/мкл, должен все же получить клиническую пользу в результате повышения до 50 клеток/мкл.

Во втором аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для повышения количества клеток CD4, либо CD8, либо и CD4, и CD8 у пациента, инфицированного ВИЧ.

В третьем аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для применения в качестве иммуностимулятора у пациента, инфицированного ВИЧ, таким как вирусная популяция, использующая CXCR4.

В четвертом аспекте изобретения предложено применение антагониста CCR5 в изготовлении лекарственного средства для лечения ВИЧ-ассоциированного оппортунистического состояния.

Следующие воплощения и все их комбинации относятся к первому, второму и третьему аспектам изобретения и дополнительно определяют их, если не указано иное.

В одном воплощении первого-третьего аспектов изобретения лекарственное средство дают пациенту с ВИЧ для лечения ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний.

В следующем воплощении количество CD4 пациента до введения антагониста CCR5 (то есть исходный уровень количества CD4) составляет 400 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении исходный уровень количества CD4 составляет 200 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении исходный уровень количества CD4 составляет 50 клеток/мкл.

Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 50 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 100 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 200 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 350 клеток/мкл. Еще в одном следующем воплощении количество CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем до 600 клеток/мкл.

Еще в одном следующем воплощении количество клеток CD4 пациента после лечения антагонистом CCR5 повышено более чем на 60% по сравнению с исходным уровнем количества клеток. Еще в одном следующем воплощении повышение количества клеток CD4 составляет 100% по сравнению с исходным уровнем количества клеток. Еще в одном следующем воплощении повышение количества клеток CD4 составляет 200% по сравнению с исходным уровнем количества клеток.

Повышение количества клеток проявляется в кровообращении пациента с ВИЧ, но количество клеток может быть также повышено в других частях организма (например, в лимфатической железе).

Еще в одном следующем воплощении пациент ранее получал лечение (но не получал антагонист CCR5).

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент инфицирован CCR5-тропной вирусной популяцией, ранее получал лечение (но не получал антагонист CCR5) и имеет низкую вирусную нагрузку (как в тех случаях, где пациент уже проявил вирусологический ответ и имеет вирусную нагрузку, которая в значительной степени находится под контролем). В соответствии с изобретением антагонист CCR5 можно теперь давать пациенту в качестве дополнительного агента (дополнительной терапии) для повышения количества клеток CD4 и, следовательно, для усиления его иммуновосстановительной терапии.

Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ более чем 5000 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ более чем 1000 копий/мл.

Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 5000 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 400 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 200 копий/мл. Еще в одном следующем воплощении пациент с ВИЧ имеет вирусную нагрузку ВИЧ менее чем 50 копий/мл.

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент с ВИЧ инфицирован вирусной популяцией, использующей CXCR4. Эти пациенты обычно получают существующую лекарственную терапию против ВИЧ и не должны получать антагонист CCR5. Однако в соответствии с изобретением антагонист CCR5 можно давать в качестве дополнительного агента (дополнительной терапии) к их режиму существующей лекарственной терапии против ВИЧ.

Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 2% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 5% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 10% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 15% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 20% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 25% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 30% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 35% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 40% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 45% вируса CXCR4. Еще в одном следующем воплощении изобретения вирусная популяция пациента с ВИЧ содержит более чем 50% вируса CXCR4.

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент с ВИЧ инфицирован ССR5-тропной вирусной популяцией.

ВИЧ-ассоциированные оппортунистические состояния включают оппортунистические инфекции и злокачественные опухоли.

Примеры ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают пневмоцистную пневмонию (Pneumocystitis carnii), токсоплазмоз, изопсориаз, криптоспоридиоз, кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, туберкулез, вызванный микобактериями, нетуберкулезные микобактериальные инфекции, сальмонеллез, инфекцию цитомегаловирусом, инфекцию вирусом простого герпеса, рекуррентную или персистентную инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, средний отит, бактериальный менингит, пневмонию, сепсис, орофарингеальный кандидоз, диарею, гепатит, опоясывающий лишай, лейомиосаркому, лимфоидную интерстициальную пневмонию, нокардиоз, диссеминированную ветряную оспу и токсоплазмоз головного мозга, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, саркому Капоши, лимфому, рак шейки матки, ВИЧ-ассоциированную деменцию и ВИЧ-ассоциированный синдром атрофии.

Более конкретно примеры ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают пневмоцистную пневмонию (Pneumocystitis carnii), токсоплазмоз, изопориаз, криптоспоридиоз, кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, туберкулез, вызванный микобактериями, нетуберкулезные микобактериальные инфекции, сальмонеллез, инфекцию цитомегаловирусом, инфекцию вирусом простого герпеса, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, рекуррентную или персистентную инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, средний отит, бактериальный менингит, пневмонию, сепсис, орофарингеальный кандидоз, диарею, гепатит, опоясывающий лишай, лейомиосаркому, лимфоидную интерстициальную пневмонию, нокардиоз, диссеминированную ветряную оспу и токсоплазмоз головного мозга.

Примерами злокачественных опухолей являются прогрессирующая саркома Капоши, лимфома и рак шейки матки.

Еще в одном следующем воплощении антагонист CCR5 имеет IC50 для связывания CCR5 менее чем 1 мкМ (как определено с помощью анализа MIP-1β Combadiere et al, J. Leukoc. Biol., 60, 147-152 (1996)).

Еще в одном следующем воплощении изобретения антагонисты CCR5 выбраны из маравирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779 (WO 99/32468), ZM-688523, 4-хлор-6-фторсульфонамида, ТАК-220 (WO 01/25200), TAK-652, который раскрыт в WO 03014105 и имеет химическое название 8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил-N-[4-[[(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)метил]сульфинил]фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазоцин-5-карбоксамид, SC-351125, анкривирока (ранее известного как SCH-C), викровирока, который имеет химическое название (4,6-диметилпиримидин-5-ил){4-[(3S)-4-{(1R)-2-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]этил}-3-метилпиперазин-1-ил]-4-метилпиперидин-1-ил}метанон, PRO-140, апливирока (ранее известного как GW-873140, Ono-4128, AK-602), AMD-887, INC-B9471, CMPD-167, который имеет химическое название N-метил-N-((1R,3S,4S)-3-[4-(3-бензил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-илметил]-4-[3-фторфенил]циклопент-1-ил]-D-валин), метил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(1S)-3-[3-эндо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил}ацетамида), а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных вышеуказанного. Последние четыре соединения раскрыты в WO 03/084954 и WO 05/033107.

Еще в одном следующем воплощении антагонист CCR5 выбран из маравирока, викривирока, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-бутоксиэтокси)фенил]-1-изобутил-N-[4-[[(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)метил]сульфинил]фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазоцин-5-карбоксамида, метил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, метил-3-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата, этил-1-эндо-{8-[(3S)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата и N-{(1S)-3-[3-эндо-(5-изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил}ацетамида), а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных вышеуказанного.

Еще в одном следующем воплощении антагонист CCR5 представляет собой маравирок.

Должно быть понятно, что изобретение охватывает все комбинации воплощений, которые описаны здесь.

Пациенты, получавшие лечение ранее, будут получать существующую терапию против ВИЧ из одного или более чем одного лекарственного средства против ВИЧ для регуляции их вирусной нагрузки. Примеры лекарственных терапий против ВИЧ включают, но не ограничены ими, ингибиторы протеазы ВИЧ (PI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), агенты, которые ингибируют взаимодействие gр120 с CD4, другие агенты, которые ингибируют проникновение ВИЧ в клетку-мишень (такие как ингибиторы слияния), ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы РНКазы Н, ингибиторы пренилирования, ингибиторы созревания, которые действуют посредством препятствования продуцированию капсидного белка ВИЧ.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что комбинированная терапия против ВИЧ, как описано выше, может включать два или более чем два соединения, обладающих одинаковым или различным механизмом действия. Таким образом, только для иллюстрации комбинация может включать антагонист CCR5 и один или более чем один NRTI; один или более чем один NRTI и РI; один или более чем один NRTI и другой антагонист CCR5; PI; PI и NNRTI; NNRTI и т.д.

Рекомендованное лечение против ВИЧ представляет собой комбинированную лекарственную терапию, названную высокоактивной антиретровирусной терапией, или ВААРТ. ВААРТ комбинирует три или более чем три лекарственных средства против ВИЧ.

Еще в одном следующем воплощении изобретения пациент, получавший лечение ранее, получает режим лечения ВААРТ, включающий три или более чем три лекарственных средства против ВИЧ, имеет низкую вирусную нагрузку, и антагонист CCR5 вводят в качестве дополнительного агента для усиления иммуновосстановительной терапии пациента.

Типично терапия ВААРТ выбрана из приведенных ниже классов лекарственных средств: ингибиторов протеазы ВИЧ (PI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRRTI) и ингибиторов слияния.

Примеры PI включают, но не ограничены ими, ампренавир (141W94), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450 (мозенавир), нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир, ТМС-126, атазанавир, палинавир, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, индинавир, типранавир, TMC-114, DPC-681, DPC-684, фосампренавир кальций, производные бензолсульфонамида, раскрытые в WO 03/053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, PPL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005.

Примеры NRTI включают, но не ограничены ими, абакавир, GS-840, ламивудин, адефовир дипивоксил, бета-фтор-ddA, залцитабин, диданозин, ставудин, зидовудин, тенофовир дизопроксил фумарат, амдоксовир (DAPD), SPD-754, SPD-756, рацивир, реверсет (DPC-817), MIV-210 (FLG), бета-L-Fd4C (АСН-126443), MIV-310 (аловудин, FLT), dOTC, DAPD, энтекавир, GS-7340, эмтрицитабин (FTC), Трувада (тенофовир и эмтрицитабин).

Примеры NNRTI включают, но не ограничены ими, эфавиренз, HBY-097, невирапин, ТМС-120 (дапивирин), ТМС-125, этравирин, делавиридин, DPC-083, DPC-961, каправирин, рилпивирин, ТМС-278, Эпзиком (абакавир и ламивудин), Тризивир (зидовудин и ламивудин и абакавир), Комбивир (зидовудин и ламивудин), 5-{[3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные; GW-678248, GW-695634, MIV-150, каланолид и трициклические производные пиримидинона, которые раскрыты в WO 03/062238.

Примеры агентов, которые ингибируют gр120, и ингибиторов слияния включают, но не ограничены ими, BMS-806, BMS-488043, метиламид 5-{(1S)-2-[(2R)-4-бензоил-2-метилпиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 4-{(1S)-2-[(2R)-4-бензоил-2-метилпиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-3-метокси-N-метилбензамид, энфувиртид (Т-20), сифувиртид, SP-01A, Т1249, PRO 542, TNX-355, 2F5, 2G12, BMS-378806, BMS-488043, PRO-2000, DEBIO-025, PS-Ons, D5, TR-290999, TR-291144, AMD-3100, растворимый CD4, соединения, раскрытые в JP 2003171381, и соединения, раскрытые в JP 2003119137.

Примеры ингибиторов интегразы ВИЧ включают, но не ограничены ими, L-000870810 GW-810781, производные 1,5-нафтиридин-3-карбоксамида, раскрытые в WO 03/062204, соединения, раскрытые в WO 03/047564, соединения, раскрытые в WO 03/049690, и производные 5-гидроксипиримидин-4-карбоксамида, раскрытые в WO 03/035076, МК-0518 и GS-9137 (JTK-303), соединения, раскрытые в PCT/IB2006/002735, (5-(1,1-диоксо-1,2-тиазинан-2-ил)-N-(4-фторбензил)-8-гидрокси-1,6-нафтиридин-7-карбоксамид, раскрытый в WO 03016315), GSK-364735.

Примеры ингибиторов пренилирования включают, но не ограничены ими, ингибиторы HMG СоА редуктазы, такие как статины (например, аторвастатин).

Примеры ингибиторов созревания включают 3-О-(3',3'-диметилсукцинил)бетуловую кислоту (иначе известную как РА-457) и альфаНGA.

Другие терапевтические агенты для применения в комбинации с антагонистом CCR5 согласно любому аспекту изобретения для усиленной терапии ВИЧ-ассоциированных оппортунистических состояний включают:

- Противоинфекционные средства (включая антибактериальные и противогрибковые). Примеры антибактериальных средств включают, но не ограничены ими, атоваквон, азитромицин, кларитромицин, триметоприм, тровафлоксацин, пириметамин, даунорубицин, клиндамицин с примаквином, флуконазол, пастилл, орнидил, эфлорнитин пентамидин, рифабутин, спирамицин, интраконазол-R51211, триметрексат, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, рекомбинантный человеческий гормон роста, мегестрол ацетат, тестерон и полное энтеральное питание. Примеры противогрибковых средств включают, но не ограничены ими, анидулафунгин, C31G, каспофунгин, DB-289, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, позаконазол и вориконазол.

- Агенты, полезные при лечении гепатита, такие как интерфероны, пэгилированные интерфероны (например, пэгинтерферон альфа-2а и пэгинтерферон альфа-2b), интерфероны длительного действия (например, альбумин-интерферон альфа), ламивудин, рибавирин, эмтрицитабин, вирамидин, селгосивир, валопицитабин, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 и VX-950; сериновые ингибиторы, которые раскрыты в WO 05/007681; производные арилтиомочевины, которые раскрыты в WO 05/007601, аналоги пуриновых нуклеозидов, которые раскрыты в WO 05/009418, производные имидазола, которые раскрыты в WO 05/012288, макроциклические производные на основе азапептидов, которые раскрыты в WO 05/010029.

- Агенты, полезные при лечении СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, такие как интерфероны, даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел, металломатриксные протеазы, А-007, бевацизумаб, BMS-275291, галофунгинон, интерлейкин-12, ритуксимаб, порфимер натрий, ребимастат, COL-3.

- Агенты, полезные при лечении цитомегаловируса (CMV), такие как формивирсен, оксетаноцин G, цидофовир, иммуноглобин цитомегаловируса, фоскамет натрий, Isis 2922, валацикловир, валганцикловир, ганцикловир.

- Агенты, полезные при лечении вируса герпеса (HSV), такие как ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, МЕ-609.

В объем изобретения также включены комбинации антагониста CCR5 согласно изобретению вместе с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом, независимо выбранным из группы, состоящей из:

- Ингибиторов пролиферации, например гидроксимочевины.

- Иммуномодуляторов, таких как АD-439, AD-519, альфа-интерферон, AS-101, бропиримин, ацеманнан, CL246,738, EL10, FP-21399, гамма-интерферон, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (например, сарграмостим), ИЛ-2, иммуноглобулин внутривенный, IMREG-1, IMREG-2, имутиол диэтилдитиокарбамат, альфа-2 интерферон, метионин - энкефалин, МТР-РЕ, ремун, rCD4, рекомбинантный растворимый человеческий CD4, интерферон альфа-2, SK&F106528, растворимый Т4 тимопентин, фактор некроза опухоли (TNF), тукарезол, рекомбинантный человеческий интерферон бета, интерферон альфа n-3.

- Модуляторы тахикининовых рецепторов (например, антагонисты NK1) и различные формы интерферона или производных интерферона.

- Другие агонисты/антагонисты рецепторов хемокинов, такие как антагонисты CXCR4 (например, AMD070 и AMD3100) или антагонисты CD4 (например, TNX-355).

- Агенты, которые существенно ингибируют, прерывают или снижают вирусную транскрипцию или репликацию РНК, такие как ингибиторы tat (транскрипционного трансактиватора) или nef (негативного регуляторного фактора).

- Агенты, которые существенно ингибируют, прерывают или снижают трансляцию одного или более чем одного белка, экспрессируемого вирусом (включая, но не ограничиваясь, понижающую регуляцию экспрессии белка или антагонизм одного или более чем одного белка), иного, чем обратная транскриптаза, такого как Tat или Nef.

- Агенты, которые препятствуют активации клеток или клеточному циклу, такие как рапамицин.

Другие терапевтические агенты можно применять с антагонистом CCR5 в соответствии со всеми аспектами изобретения, например, в целях обеспечения дополнительной иммуностимуляции или лечения боли и воспаления, которые сопутствуют первичной и врожденной ВИЧ инфекции.

Дополнительные комбинации для применения с антагонистом CCR5 в соответствии со всеми аспектами изобретения включают агонист бета-адреноцепторов, такой как сальметерол; кортикостероидный агонист, такой как флутиказон пропионат; антагонист LTD4, такой как монтелукаст; мускариновый антагонист, такой как тиотропия бромид; ингибитор PDE4, такой как циломиласт или рофлумиласт; ингибитор СОХ-2, такой как целекоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб; альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин или прегабалин; бета-интерферон, такой как REBIF; модулятор рецептора TNF, такой как ингибитор TNF-альфа (например, адалимумаб).

В вышеописанных комбинациях антагонист CCR5 и дополнительные терапевтические агенты можно вводить в отношении лекарственных форм либо по отдельности либо в сочетании друг с другом; и в отношении времени их введения либо одновременно, либо последовательно. Таким образом, введение одного составляющего агента можно осуществлять до, одновременно или после введения другого составляющего агента(ов).

Фармацевтически приемлемые соли антагонистов CCR5, перечисленные здесь, включают их соли присоединения кислоты и основания.

Пригодные соли присоединения кислоты получают с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Пригодные соли оснований получают с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Гемисоли кислот и оснований могут быть также получены, например гемисульфат и гемикальциевые соли.

Обзор пригодных солей см. в книге Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002), включенной здесь путем ссылки.

Антагонисты CCR5 можно вводить одни или в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим соединением. Как правило, их следует вводить в виде препарата в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Термин "эксципиент" используют здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по изобретению. Выбор эксципиента в очень значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный путь введения, эффект эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, пригодные для доставки антагонистов CCR5 и их комбинаций, а также способы их изготовления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно найти, например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences. 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), включенной здесь путем ссылки.

Конкретные пути введения включают пероральное, парентеральное, местное, ингаляционное/интраназальное, ректальное/интравагинальное и глазное/ушное введение.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, и/или трансбуккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.

Препараты, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; леденцы (включая заполненные жидкостью); жевательные резинки; гели; быстро разрушаемые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи и трансбуккальные/мукоадгезивные пластыри.

Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и типично они включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или более чем один эмульгирующий агент и/или суспендирующий агент. Жидкие препараты можно также готовить путем восстановления твердого вещества, например, из пакета-саше.

Антагонисты CCR5 и их комбинации можно также применять в быстрорастворимых, быстро разрушаемых лекарственных формах, таких как описано в статье Expert Opinion in Therapeutic Patents, (6), 981-986, by Liang and Chen (2001), включенной здесь путем ссылки.

Для лекарственных форм в виде таблеток в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1% масс./масс. до 80% масс./масс. лекарственной формы, более типично от 5% масс./масс. до 60% масс./масс. лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки, как правило, содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмал гликолят натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель должен составлять от 1% масс./масс. до 25% масс./масс., предпочтительно от 5% масс./масс. до 20% масс./масс. лекарственной формы.

Связующие агенты, как правило, используют для улучшения когезивных качеств препарата в виде таблетки. Пригодные связующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, моногидрат, высушенный распылительной сушкой, безводная и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки могут также возможно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0,2% масс./масс. до 5% масс./масс. таблетки, и вещества, способствующие скольжению, могут составлять от 0,2% масс./масс. до 1% масс./масс. таблетки.

Таблетки, как правило, также содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты, как правило, составляют от 0,25% масс./масс. до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,5% масс./масс. до 3% масс./масс. таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, исправляющие вкус лекарственного средства.

Примерные таблетки содержат вплоть до примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10% масс./масс. до примерно 90% масс./масс. связующего агента, от примерно 0% масс./масс. до примерно 85% масс./масс. разбавителя, от примерно 2% масс./масс. до примерно 10% масс./масс. разрыхлителя и от примерно 0,25% масс./масс. до примерно 10% масс./масс. смазывающего агента.

Смеси для таблеток можно прессовать прямым прессованием или с помощью роликов для формования таблеток. Смеси или части смесей для таблеток альтернативно можно подвергать влажной, сух