Агент для регенерации и/или защиты нервов

Агент для регенерации и/или защиты нервов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к агенту для регенерации и/или защиты нервов. Более конкретно, оно относится к агенту для регенерации и/или защиты нервов, включающему агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3.

Уровень техники

Нервную систему грубо делят на центральную нервную систему и периферическую нервную систему, и периферическая нервная система, в частности, принимает сигнал нейротрансмиттера посредством объединения сигнала, поступающего от головного мозга и позвоночника, с сигналом соматических периферий. Периферическую нервную систему можно классифицировать на соматическую нервную систему (цереброспинальную нервную систему) и автономную нервную систему. Дополнительно, соматическую нервную систему делят на краниальные нервы и спинальные нервы. Кроме того, когда соматическую нервную систему классифицируют функционально, нервы, которые переносят нервный сигнал (возбуждение), генерированный от чувствительного нервного окончания к нервам центральной нервной системы, классифицируют как афферентное или чувствительное нервное волокно, тогда как нервы, которые переносят невральный сигнал, направленный от головного мозга и позвоночника по направлению к эффекторным органам, таким как мышцы и железы, классифицируют как эфферентное или двигательное нервное волокно. Краниальные нервы являются периферическими нервами, простирающимися от головного мозга, и известными являются 12 пар таких нервов. Некоторые из них состоят из чувствительных нервных волокон, некоторые из них состоят из двигательных нервных волокон, и некоторые из них состоят из смешанных нервных волокон. Каждую от первой до двенадцатой пары нервов называют обонятельным нервом, зрительным нервом, глазодвигательным нервом, блоковым нервом, тройничным нервом, отводящим нервом, лицевым нервом, слуховым нервом, языкоглоточным нервом, блуждающим нервом, добавочным нервом и подъязычным нервом. Среди них в качестве нервов, состоящих из чувствительных или смешанных нервных волокон, известными являются обонятельный нерв, зрительный нерв, тройничный нерв, лицевой нерв, слуховой нерв, языкоглоточный нерв и блуждающий нерв. Спинальными нервами являются периферические нервы, простирающиеся от позвоночника, известными являются соответствующая 31 пара нервов. А именно, известными являются 8 пар шейных нервов, 12 пар нервов грудной клетки, 5 пар поясничных нервов, 5 пар нервов крестца и пара нервов копчика. Все из нервов позвоночника состоят из смешанных нервных волокон и содержат чувствительные нервные волокна (задние корешки спинно-мозговых нервов), простирающиеся до кожи и тому подобное, и двигательные нервные волокна (передние корешки спинно-мозговых нервов), простирающиеся до скелетных мышц.

Чувствительные нервные волокна, то есть чувствительные нервы, принимают сигнал функции, чтобы точно перенести стимулы, такие как свет, звук, температура и осязание, полученные чувствительными нервными окончаниями, например, зрительного органа, слухового органа, органа обоняния, органа вкуса и кожи, к центральной нервной системе. Нервные сигналы, перенесенные к центральной нервной системе, наконец, переносятся к каждой чувствительной зоне коры головного мозга, например зрительной зоне, слуховой зоне и тому подобное, и таким образом обычно распознается ощущение. Однако имеется случай, в котором различные невропатии этих чувствительных нервов, такие как гибель клеток и демиелинизация, индуцируются посредством повреждений оксонов, миелиновых оболочек, шванновских клеток или тому подобное, вызванных, например, вирусной инфекцией, опухолью, раком, сахарным диабетом, ишемией, повреждением, сдавливанием, лекарственными средствами, лучевой терапией и тому подобное. В результате этого, поскольку в чувствительном нерве не выполняется точная нейропередача, появляется нарушение, например происходит генерация таких заболеваний, как потеря слуха и невропатическая боль. Помимо этого имеется невропатия, при которой не только специфический чувствительный нерв, но также различные периферические нервы, включающие в себя чувствительные нервы, одновременно подвергаются повреждениям, вызванным, например, метаболическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием и подобными заболеваниями, повреждениями, интоксикацией лекарственным средством и тому подобное. При этом заболевании один нерв, два или больше нервов, которые присутствуют в отдельных областях, или большое число нервов иногда подвергаются нарушению одновременно. Его симптомы являются очень комплексными и изменяемыми и включают в себя боль, онемение и ощущение жжения в периферической области, и снижение проприоцептивного ощущения, вибрационную гипочувствительность, боль (включая невропатическую боль), аномальное ощущение, простуду, повышенную температуру тела и тому подобное.

Кроме того, двигательная единица (мотонейрон) включает в себя клетки переднего рога, их эфферентные аксоны и все мышечные волокна, регулируемые аксонами. Известно, что различные заболевания периферической нервной системы, сопровождаемые нарушениями двигательной функции, включающими в себя атрофию, слабость или общее истощение мышцы (скелетной мышцы или тому подобное), появляются, когда двигательная единица подвергается некоторому нарушению. Заболевания периферической нервной системы подразделяют на нейрогенное заболевание, миогенное заболевание и заболевание смешанного типа. Примеры нейрогенного заболевания включают в себя заболевания, которые генерируются, когда любая область от двигательной нервной клетки до нейромышечного соединения в двигательных единицах подвергается нарушению, и тому подобное. Нейрогенные заболевания особенно генерируются, когда подвергается нарушению клеточное тело, аксон или нейромышечное соединение двигательной единицы, и их симптомы проявляются в большинстве случаев на перифериях ног и рук.

Примеры заболеваний периферической нервной системы включают в себя поражения нижних и центральных мотонейронов (например, боковой амиотрофический склероз, паранеопластический синдром, бульбарный прогрессирующий паралич, прогрессирующая мышечная атрофия, первичный боковой склероз, псевдобульбарный прогрессирующий паралич, постполиомиелитный синдром, наследственная спинальная мышечная атрофия (спинальная мышечная атрофия типа I) (болезнь Верднига-Гоффмана), спинальная мышечная атрофия типа II (промежуточного), спинальная мышечная атрофия типа III (болезнь Wohlfart-Kugelberg-Welander), (спинальная мышечная атрофия типа IV) и тому подобное); заболевания нервных корешков (например, грыжа межпозвоночного диска, стеноз позвоночного канала, цервикальный спондилез и тому подобное); заболевания сплетений (например, острый плечевой плексит и тому подобное); синдром сдавления плечевого нервного сплетения; периферические нервные нарушения (например мононевропатия, множественная мононевропатия, множественная невропатия, синдром Гийена-Барре, наследственная невропатия (например, перонеальная мышечная атрофия (болезнь Шарко-Мари-Тута), гипертрофическая кишечная невропатия (болезнь Дежерина-Сотта), диабетические периферические нервные нарушения, нейрофиброматоз (например, периферическая нейрофиброма (болезнь Реклингхаузена), центральная нейрофиброма и тому подобное), синдром Proteus и тому подобное) и тому подобное); или нейромышечные трансмиссионные заболевания (например, тяжелую миастению, синдром врожденной амиотонии, синдром Итона-Ламберта, ботулизм, синдром системной тетании, синдром Исаакса и тому подобное) и тому подобное.

Однако поскольку указанные выше заболевания периферической нервной системы являются заболеваниями, механизмы генерации которых являются неизвестными, или физическими повреждениями нервов, поэтому симптоматическую терапию в основном проводят с целью улучшения симптомов при их лечении. Клинически полезные агенты, подходящие для фундаментальной терапии непосредственно действием на нервы, которые подвергались нарушениям, являются малоизвестными.

С одной стороны, простагландины известны в качестве метаболита в арахидонатном каскаде. Известно, что действие их обладает цитозащитной активностью, маточной сократительной активностью, вызывающим боль действием, стимулирующим действием на перистальтику пищеварительного тракта, придающим бодрость действием, подавляющим действием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивной активностью и диуретической активностью и тому подобное.

В последнем исследовании доказано существование различных подтипов рецепторов PGE, играющих отличную друг от друга физиологическую или фармакологическую роль. В настоящее время известны четыре подтипа рецепторов, они называются ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4 (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Описано, что подобное простагландину соединение, описанное в ЕР 860430А1, обладает агонистическим действием на ЕР2 и является пригодным для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, астмы, аномального костеобразования, гибели нервных клеток, повреждения печени, преждевременных родов, выкидыша или ретинальной невропатии, такой как глаукома и т.д. (патентная ссылка 1).

В WO 98/34916 описано подобное простагландину соединение, которое обладает агонистическим действием на ЕР3 и является пригодным для профилактики и/или лечения заболеваний печени, заболеваний почек, панкреатита или инфаркта миокарда и т.д. (патентная ссылка 2).

В WO 03/074483 описано подобное простагландину соединение, которое обладает агонистическим действием на ЕР2 и является пригодным для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, аллергических заболеваний, гибели нервных клеток, дисменореи, преждевременных родов, выкидыша, алопеции, ретинальной невропатии, эректильной дисфункции, артрита, повреждения легких, фиброза легких, эмфиземы легких, бронхита, хронического закупоривающего легочного заболевания, повреждения печени, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита, почечной недостаточности, заболеваний кровообращения, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла-(Шоффара), болезни Кавасаки, ожога, системной гранулемы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, недостаточности многих органов или заболеваний костей и т.д. (патентная ссылка 3).

В WO 04/089411 описано, что комбинация соединения, которое обладает агонистическим действием на ЕР2, и соединения, которое обладает агонистическим действием на ЕР3, является пригодной при стенозе позвоночного канала (патентная ссылка 4).

В WO 05/053707 описано, что подобное простагландину соединение является пригодным в качестве агента для увеличения кровотока «конского хвоста» (патентная ссылка 5).

С одной стороны, известно, что рецептор ЕР2, который является подтипом рецептора PGE₂, связан с защитным действием нервов в головном мозге (непатентная ссылка 1).

Однако не указывается и не описывается, что агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, обладает регенерирующим или защитным действием на периферические нервы.

[Патентная ссылка 1] EP 860430A1

[Патентная ссылка 2] WO 98/34916

[Патентная ссылка 3] WO 03/074483

[Патентная ссылка 4] WO 04/089411

[Патентная ссылка 5] WO 05/053707

[Непатентная ссылка 1] Nurobiology of Disease, 24, 1, 257-268 (2004).

Описание изобретения

Проблемы, которые разрешаются изобретением

Большое внимание было обращено на очень безопасный и эффективный агент для регенерации и/или защиты нервов, который непосредственно действует на пораженные нервы при заболеваниях периферической нервной системы.

Способ разрешения проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, обладает регенерирующим или защитным действием на нервы. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, оказывает незначительное влияние на кровяное давление и желудочковый ритм (сердца) и тому подобное, незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему и может быть очень безопасным и эффективным агентом для профилактики и/или лечения заболевания периферической нервной системы, и завершили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

1. агенту для регенерации и/или защиты нервов, включающему в себя агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3;

2. агенту для регенерации и/или защиты нервов, описанному в указанном выше пункте 1, включающему в себя агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3;

3. агенту, описанному в указанном выше пункте 2, где агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3, является соединением, представленным формулой (I):

,

где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, помимо Х и Y, и, кроме того, может иметь заместитель(и),

Х и Y представляют собой, каждый независимо, атом азота или углерода,

D представляет собой углеводород, который может иметь заместитель(и),

Е представляет собой связь, атом кислорода или необязательно окисленной серы,

G представляет собой связь, углеводород, который может иметь заместитель(и), или гетероцикл, который может иметь заместитель(и),

J представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена,

W представляет собой углеводород, который может иметь заместитель(и),

его солью, его N-оксидом, его S-оксидом, его сольватом или его пролекарством, или его клатратом циклодекстрина;

4. агенту, описанному выше в пункте 3, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-1):

,

где кольцо А¹ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, помимо Х и Y, и может иметь еще заместитель(и),

Е¹ представляет собой атом кислорода или необязательно окисленной серы,

R представляет собой водород или С1-8-алифатическую углеводородную группу, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 3;

5. агенту, описанному выше в пункте 4, где соединение, представленное формулой (I-1), является соединением, представленным формулой (I-5):

,

где R¹ представляет собой водород или С1-4-алифатическую углеводородную группу, R² представляет собой углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), обозначает β-конфигурацию, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 4;

6. лекарственному средству, в котором агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3, комбинирован с одним или несколькими агонистами, выбранными из агониста ЕР2 и агониста ЕР3;

7. агенту, описанному выше в пункте 1, где регенерацией и/или защитой нервов является профилактика и/или лечение заболевания периферической нервной системы;

8. лекарственному средству, включающему в себя агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, в комбинации с одним или несколькими агентами, выбранными из простагландинов, производных простагландинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, витаминов, релаксантов мышц, антидепрессантов, ингибиторов синтазы оксида азота, ингибиторов альдозаредуктазы, ингибиторов поли-ADP-рибозаполимеразы, антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот, поглотителей радикалов, модуляторов астроцитов, ингибитора фосфодиэстеразы и иммуносупрессивного агента;

9. методу регенерации и/или защиты нервов, который включает в себя введение млекопитающему эффективного количества агониста ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3;

10. применению агониста ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, для изготовления агента для регенерации и/или защиты нервов;

11. соединению, представленному формулой (I-2):

,

где кольцо А² представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и может иметь заместитель(и), и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 4, за исключением

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,3S,5S)-3-гидрокси-5-метил-1-ноненил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4,4-диметил-1-октенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-ноненил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты и

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,

его соли, его N-оксиду, его S-оксиду, его сольвату или его пролекарству, или его клатрату циклодекстрина;

12. соединению, описанному выше в пункте 11, которое представлено формулой (I-3):

где обозначает α-конфигурацию, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 4 и выше в пункте 5;

13. соединению, описанному выше в пункте 12, где R¹ представляет собой водород или С1-4-алкильную группу, R² представляет собой С1-8-алифатическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), или (С3-8-циклоалкил)-(С1-4-алифатическую углеводородную) группу, которая может иметь заместитель(и);

14. соединению, описанному выше в пункте 11, которое выбрано из

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 17),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1,7-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 18-5),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 18-6),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 17-1),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 32),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-2a),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-3a),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-4a),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-5a),

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 31a) и

2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 31-1);

15. 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 24-1),

2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 24-2),

2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 24-3),

2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 34),

2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 34-1) или

2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 34-2),

его соли, его N-оксиду, его S-оксиду, его сольвату или его пролекарству, или его клатрату циклодекстрина;

16. агенту для регенерации и/или защиты нервов или агенту для повышения кровотока «конского хвоста», включающему в себя соединение, которое представлено формулой (I-2), или соединение, описанное выше в пункте 15, его соль, его N-оксид, его S-оксид, его сольват или его пролекарство, или его клатрат циклодекстрина;

17. агенту, описанному выше в пункте 16, который является профилактическим и/или терапевтическим агентом для стеноза позвоночного канала и/или симптома шейного позвонка.

«5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, может включать в себя 1-3-гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, помимо X и Y. «5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, является, например, «5- или 6-членным монокарбоциклическим кольцом» или «5- или 6-членным моногетероциклическим кольцом» и тому подобное. «5- или 6-членное монокарбоциклическое кольцо» включает в себя, например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен или бензол и тому подобное. «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо», которое является «5- или 6-членным моногетероциклическим кольцом», включающим в себя 1-5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, включает в себя, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, тетрагидротриазин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин или оксатиан и тому подобное. 5- или 6-членное мостиковое бигетероциклическое кольцо, такое как кольцо (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, также включено в «5- или 6-членное кольцо».

Кольцом А предпочтительно является кольцо циклопентана, циклопентена, пирролидина, имидазолидина, тетрагидрооксазола, тетрагидротиазола или (1R,5S)-3-азабицикло[3,1,0]гексана и тому подобное, более предпочтительно циклопентана или пирролидина и тому подобное.

Кольцо А может иметь необязательный заместитель(и). 1-5 заместителей, предпочтительно 1-3 заместителя, могут быть в замещаемых положениях. Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными. Когда число заместителей кольца А два или больше, например, два заместителя кольца А, взятые вместе с атомом на кольце А, могут образовывать кольцо. Образованное кольцо включает в себя С3-7-циклоалкан (такой как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и т.д.).

Заместитель кольца А включает в себя, например, (1) углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), (2) гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(и), (3) амино, которая может иметь защитную группу(ы), (4) С1-4-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и этилсульфонил и т.д., (5) фенилсульфонил, (6) атом галогена, такой как атом фтора, хлора, брома и йода, (7) карбокcил, (8) циано, (9) нитро, (10) оксо, (11) тиоксо, (12) гидрокси, который может иметь защитную группу(ы), (13) меркапто, который может иметь защитную группу(ы), (14) карбамоил, который может иметь заместитель(и), (15) сульфамоил, который может иметь заместитель(и), (16) алкоксикарбонил (например, С1-6-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил и т.д.), (17) сульфо (-SO₃H), (18) сульфино, (19) фосфоно, (20) амидино, (21) имино, (22) -В(ОН)₂ или (23) С1-6-ацил, такой как формил, ацетил, пропионил и бутирил и тому подобное.

«Углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, неразветвленную или разветвленную алифатическую углеводородную группу; циклическую углеводородную группу; С7-16-аралкильную группу, такую как бензил и фенилэтил; (С3-8-циклоалкил)-(С1-8-алифатическую углеводородную) группу, такую как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, 1-метил-1-циклогексилметил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклобутилпропенил, циклобутилбутенил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклопентилпропенил, циклопропилметил и циклопропилэтил и тому подобное.

«Неразветвленная или разветвленная алифатическая углеводородная группа» включает в себя, например, С1-12-алифатическую углеводородную группу». «С1-12-алифатическая углеводородная группа» включает в себя, например, С1-С12-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил и т.д.; С2-12-алкенил, такой как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, октадиенил, нонадиенил, декадиенил, ундекадиенил, додекадиенил, гексатриенил, гептатриенил, октатриенил, нонатриенил, декатриенил, ундекатриенил и додекатриенил и т.д.; С2-12-алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, бутадиинил, пентадиинил, гексадиинил, гептадиинил, октадиинил, нонадиинил, декадиинил, ундекадиинил, додекадиинил, гексатриинил, гептатриинил, октатриинил, нонатриинил, декатриинил, ундекатриинил или додекатриинил и тому подобное.

«Циклический углеводород» в «циклической углеводородной группе» включает в себя «насыщенный циклический углеводород» или «ненасыщенный циклический углеводород» и тому подобное. «Насыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, «3-15-членный насыщенный циклический углеводород». «3-15-Членный насыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, 3-15-членный циклоалкан, такой как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан и циклопентадекан и т.д. или 3-15-членный насыщенный полициклический углеводород, такой как пергидропентален, пергидроазулен, пергидроинден, пергидронафталин, пергидрогептален, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан или норадамантан и тому подобное.

«Ненасыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, «3-15-членный ненасыщенный циклический углеводород». «3-15-Членный ненасыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, 3-8-членный циклоалкен, такой как циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен и циклооктадиен и т.д.; 3-15-членный ароматический углеводород, такой как бензол, азулен, нафталин, фенантрен и антрацен и т.д.; 3-15-членный ненасыщенный полициклический углеводород, такой как пентален, инден, индан, дигидронафталин, тетрагидронафталин, гептален, бифенилен, несимм.-индацен, симм.-индацен, аценафтен, аценафтилен, флуорен, фенален, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен или бицикло[2.2.2]окт-2-ен и тому подобное.

«Заместитель» в углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и), в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, (1) углеводородную группу (здесь такая «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и), в качестве заместителя описанного выше кольца А), которая может иметь заместитель(и) (например, амино, сульфо, атом галогена, карбокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, гидрокси, С1-8-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклогексилметилокси, бензилокси и т.д.), трифторметил, трифторметокси и т.д.), (2) гетероциклическое кольцо (здесь такое «гетероциклическое кольцо» имеет такое же значение, как «гетероциклическое кольцо» в «(2) гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А, описанного ниже), которое может иметь заместитель(и) (например, углеводородную группу (здесь такая «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), амино, сульфо, атом галогена, карбокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, гидрокси, метокси, трифторметил, трифторметокси, ацетил и т.д.), (3) амино, (4) С1-6-ациламино, такая как ацетиламино и пропиониламино и тому подобное, (5) первичная или вторичная амино, замещенная углеводородной группой, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, циклогексиламино, 1-карбамоил-2-циклогексилэтиламино, N-бутил-N-циклогексилметиламино, фениламино и бутоксифениламино (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А, и может быть замещена С1-4-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.), оксо, амино, карбамоилом и т.д.), (6) С1-4-алкилсульфониламино, такую как метилсульфониламино и этилсульфониламино и тому подобное, (7) фенилсульфониламино, (8) С1-4-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и этилсульфонил и тому подобное, (9) фенилсульфонил, (10) атом галогена (фтора, хлора, брома, йода), (11) карбокси, (12) циано, (13) нитро, (14) оксо, (15) тиоксо, (16) гидрокси, (17) С1-8-алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклогексилметилокси или бензилокси (здесь алкокси может быть замещен атомом галогена и тому подобное), (18) С3-8-циклоалкилокси, такой как циклогексилокси (С3-8-циклоалкилокси может быть замещен атомом галогена и т.д.), (19) фенокси, который может быть замещен метилом и атомом галогена и тому подобное, (20) меркапто, (21) С1-4-алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и трет-бутилтио и тому подобное, (22) фенилтио, (23) карбамоил, (24) аминокарбонил, замещенный углеводородной группой, такой как N-бутиламинокарбонил, N-циклогексилметиламинокарбонил, N-бутил-N-циклогексилметиламинокарбонил, N-циклогексиламинокарбонил и фениламинокарбонил (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), (25) сульфамоил, (26) аминосульфонил, замещенный углеводородной группой, такой как метиламиносульфонил (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), (27) аминосульфонил, который замещен углеводородной группой, замещенной амино, такой как диметиламиноэтиламиносульфонил и диметиламинопропиламиносульфонил (здесь эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), (28) С1-6-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил и тому подобное, (29) сульфо (-SO₃H), (30) сульфино, (31) фосфоно, (32) амидино, (33) имино, (34) -В(ОН)₂, (35) С1-4-алкилсульфинил, такой как метилсульфинил и этилсульфинил и тому подобное, (36) С1-6-ацил, такой как формил, ацетил, пропионил и бутирил и тому подобное, (37) бензоил, (38) гидроксиимино или (39) алкилоксимино, такой как метилоксимино и этилоксимино и тому подобное. «Углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», может иметь 1-5 заместителей, выбранных из описанных выше пунктов (1)-(39). Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, например, два заместителя, взятые вместе с атомом углерода на углеводородной группе, могут образовывать кольцо.

«Гетероциклическое кольцо» в «(2) гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А, включает в себя, например, моно-, би- или тригетероциклическое кольцо, которое может включать в себя 1-7 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. «Гетероциклическое кольцо» включает в себя, например, «3-15-членное ненасыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо», «3-15-членное насыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо» и тому подобное.

«3-15-Членное ненасыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо» включает в себя, например, ароматическое моногетероциклическое кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол и тиадиазол и тому подобное, ароматическое конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензтриазол, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, дибензотиофен, фенантридин, фенантролин или перимидин и тому подобное, неароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо, такое как азепин, диазепин, пиран, оксепин, тиопиран, тиепин, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индолизин, дитианафталин, хинолизин, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензоазепин, бензодиазепин, ксантен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, тетрагидротриазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензооксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензооксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, дигидробе