Композиции и способы для лечения когнитивных расстройств

Композиции и способы для лечения когнитивных расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Заявленное изобретение в целом относится к области медицины и медицинской химии. Более конкретно изобретение относится к применению антагонистов 5-НТ2А и 5-НТ6-рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения когнитивных расстройств и к композициям для такого лечения.

Предшествующий уровень техники

Когнитивные и/или дегенеративные мозговые нарушения клинически характеризуются прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, логического мышления, способности к умозаключениям и эмоциональной устойчивости, что постепенно приводит к глубокому психическому распаду и, в конечном итоге, к смерти. В качестве примера таких нарушений можно привести болезнь Альцгеймера (БА), которая представляет собой общий случай прогрессирующего умственного расстройства (деменции) у людей пожилого возраста и, предположительно, находится на четвертом месте среди самых распространенных медицинских причин смерти в Соединенных Штатах. В частности БА связана с дегенерацией холинергических нейронов в базальном отделе переднего мозга, играющих важную роль в когнитивных функциях, включая память (Becker et al., Drug Development Research, 1988, 12, 163-195). Когнитивные и дегенеративные мозговые нарушения наблюдаются у представителей различных рас и этнических групп во всем мире и представляют собой серьезную проблему системы здравоохранения. В настоящее время установлено, что в одних только Соединенных Штатах такими нарушениями поражены приблизительно от двух до трех миллионов человек. Эти нарушения не излечиваются применяемыми в настоящее время лекарственными средствами и будут возрастать в мировом масштабе по мере увеличения продолжительности человеческой жизни.

Серотониновые рецепторы подразделяются на ряд семейств и подсемейств (от 5-НТ1 до 5-НТ7), кроме того, клонировано приблизительно 14 популяций. Одна из новейших идентифицированных популяций представляет собой подтип 5-НТ6. Установлено, что различные трициклические психотропные агенты (нейролептики, антидепрессанты и атипичные нейролептические агенты) связываются с 5-НТ6-рецептором с наномолярным сродством (Roth et a)., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-1410). В 1993 г. был впервые клонирован 5-НТ6-рецептор крысы, а совсем недавно та же группа описала клонирование 5-НТ6-рецептора человека. 5-НТ6-рецепторы являются членами надсемейства G-белков, положительно соединены с системой вторичных мессенджеров аденилатциклазы и встречаются в первую очередь в центральной нервной системе. Серотонин, связанный с подгруппой 5-НТ6-рецепторов, активирует фермент аденилатциклазу с сопутствующими увеличенными уровнями внутриклеточной цАМФ. Хотя точная физиологическая функция и клиническое значение подгруппы 5-НТ6-рецепторов не известны, как отмечалось выше, многие антипсихотические агенты связываются с этими рецепторами с высокой степенью сродства. Кроме того, крысы, не экспрессирующие 5-НТ6-рецепторы, ведут себя так, что можно предположить у них увеличение холинергической функции.

Рецептор 5-НТ2А подтипа широко и, кроме того, дискретно экспрессируется в мозге человека, включая многие корковые, краевые отделы и передний мозг. Рецептор данного подтипа сильно экспрессируется в кровеносных сосудах гладкой мышцы (например, в аорте и бедренной артерии), где 5-НТ, как известно, является медиатором сжатия. Кроме того, он экспрессируется на зрелых тромбоцитах, где он опосредует, в частности, агрегацию тромбоцитов, одну из начальных стадий процесса тромбоза сосудов. Недавние исследования показали, что антагонизм 5-НТ2А-рецептора является альтернативным молекулярным механизмом для лекарств с антипсихотическим действием, возможно, через антагонизм повышенной или преувеличенной сигнальной трансдукции при посредстве серотонергических систем. Таким образом, антагонисты 5-НТ2А-рецепторов являются кандидатами для лечения психозов без экстрапирамидального побочного действия. Однако вовлечение 5-НТ2А-рецептора в когнитивные функции пока еще недостаточно изучено и считается спорным на основании исследований, демонстрирующих стимуляцию 5-НТ2А-рецептора для усиления или ослабления когнитивных функций (Williams et al., J. Neurosci., 2002, 22, 2843-2854; Harvey, Learn. Mem., 2003, 10, 355-362. Umbricht et al., Neuropsycho-pharmacotogy, 2003, 28, 170-181).

Атипичные нейролептики, такие как клозапин или оланзапин, являющиеся неселективными антагонистами 5-НТ6- и 5-НТ2А-рецепторов, приводят к улучшению когнитивной функции, но при этом они также оказывают отрицательное воздействие, такое как делириозный синдром и спутанность сознания (Mori et аl., Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry, 2004, 28, 659-665; Kennedy et al., Int. J. Geriatr. Psychotogy, 2001, 16, S33-S61). Однако данные лекарственные препараты опробованы только на больных с психотическими расстройствами, а их эффективность в отношении улучшения когнитивных функций у непсихотических больных не изучена.

Раскрытие изобретения

Сейчас было установлено, что при лечении когнитивных расстройств введение композиции, включающей селективный антагонист 5-НТ6-рецепторов и селективный антагонист 5-НТ2А-рецепторов, является более эффективным, чем введение композиции, содержащей только один из антагонистов либо содержащей неселективный антагонист. При введении сначала селективного антагониста 5-НТ6-рецепторов, а затем селективного антагониста 5-НТ2А-рецепторов или же при введении одного соединения, представляющего собой комбинированный селективный антагонист 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов, для достижения такого же или лучшего эффекта, как при введении какого-либо одного соединения-антагониста, потребуются более низкие дозы и, следовательно, смогут обеспечиться дополнительные преимущества, такие как уменьшение риска побочных эффектов, развития толерантности, склонности к развитию зависимости и отсутствие эффективности.

В связи с этим настоящее изобретение относится к применению антагонистов 5-НТ2А и 5-НТ6-рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством, и к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество композиции, способной селективно антагонизировать 5-НТ6-рецептор и 5-НТ2А-рецептор. Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является применение селективного антагониста 5-НТ6-рецептора и селективного антагониста 5-НТ2А-рецептора или комбинированного селективного антагониста 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством.

Согласно другому варианту осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством, включающую эффективное количество композиции, содержащей селективный антагонист 5-НТ6-рецептора и селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора или комбинированный селективный антагонист 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1 показано действие Соединения 18 (А) или Соединения 3 (В) на различительную способность при распознавании объекта у 5-месячных крыс-самцов, чья способность в данной работе была нарушена введением скополамина.

На Фиг.2 показано действие одновременного введения селективного 5-НТ2А-антагониста (MDL-100907) и селективного 5-НТ6-антагониста (Соединение 32) на различительную способность при распознавании объекта у 5-месячных крыс-самцов, чья способность в данной работе была нарушена введением скополамина.

На Фиг.3 показана длительная потенциация (LTP) передачи синаптического сигнала на срезе гиппокампа мозга крысы (область СА1). (А) Увеличение длительной потенциации при помощи MDL100907, но не Соединения 32, показано как увеличение наклона полевого возбуждающего постсинаптического потенциала (fEPSP, пВПСП) относительно пре-тетанической базовой линии. (В) Среднее увеличение fEPSP по сравнению с пре-тетанической базовой линией в срезах гиппокампа, обработанных MDL100907, SR46349, соединениями оланзапиновой группы 3, 18 и 32.

Термин «селективный антагонист 5-НТ6-рецептора» относится к соединению, которое связывается с 5-НТ6-рецептором и антагонизирует его, действуя либо как нейтральный антагонист, либо как обратный агонист, и которое, по существу, не связывается с другими подтипами 5-НТ-рецептора и не антагонизирует его, и, по существу, не связывается ни с какими подтипам допаминовых рецепторов, подтипами гистаминовых рецепторов или подтипами мускариновых рецепторов и не антагонизирует их. Отсутствие «существенного антагонизма», как использовано в данном контексте, относится к соединениям, которые связываются с нецелевыми рецепторами с величиной рКi около 7 или меньше. Термин «нецелевые рецепторы», при использовании в данном контексте, относится к допаминовым рецепторам (включая различные подтипы), гистаминовым рецепторам (включая различные подтипы), мускариновым рецепторам (включая различные подтипы), 5-НТ-рецепторам, отличным от 5-НТ6- и 5-НТ2А-рецепторов, и тому подобному.

Термин «целевой рецептор» относится к 5-НТ6- и 5-НТ2А-рецепторам по отдельности или в сочетании.

Термин «селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора» относится к соединению, которое связывается с 5-НТ2А-рецептором и антагонизирует его, действуя либо как нейтральный антагонист, либо как обратный агонист, и которое, по существу, не связывается с другими подтипами 5-НТ-рецепторов и не антагонизирует их, и, по существу, не связывается ни с каким другим нецелевым рецептором и не антагонизирует никакой другой нецелевой рецептор.

Термин «комбинированный селективный антагонист 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов» относится к соединению, которое связывается и антагонизирует как 5-НТ6, так и 5-НТ2А-рецептор, действуя либо как нейтральный антагонист либо как обратный агонист, и которое, по существу, не связывается и не антагонизирует никакой другой нецелевой рецептор.

Предпочтительно, чтобы «селективный» антагонист 5-НТ6 и/или 5-НТ2А-рецепторов проявлял сродство (pKi) к целевому рецептору (5-НТ6 и/или 5-НТ2А) с величиной, большей или равной приблизительно 8, что, по меньшей мере, в 30 раз больше величины его pKi для допаминового D2-рецептора, гистаминового Н1-рецептора и мускариновых М1- и М2-рецепторов, при измерении в соответствии с анализами, представленными ниже. «Селективный» антагонист 5-НТ6 и/или 5-НТ2А-рецепторов также может проявлять дополнительную селективность, по меньше мере, в 30 раз большую по сравнению с 5-НТ2С-рецептором. Анализы, которые могут использоваться для определения сродства и селективности антагониста 5-НТ6-рецептора и/или антагониста 5-НТ2А-рецептора, хорошо известны и также представлены ниже в разделе Примеры.

Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству агента, достаточному для обеспечения требуемого биологического результата. Таким результатом может быть предупреждение, снижение и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое требуемое изменение биологической системы, уже имеющей или обладающей повышенной вероятностью приобретения таких признаков, симптомов или заболевания. Соответствующее эффективное количество в каждом конкретном случае может быть определено любым средним специалистом в данной области техники с помощью стандартного экспериментирования.

Термин «обработка» или «лечение» болезненного состояния включает: 1) предупреждение болезненного состояния, то есть недопущение развития клинических симптомов болезненного состояния у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, однако еще не чувствует либо не проявляет симптомов болезненного состояния; 2) ингибирование болезненного состояния, т.е. подавление развития болезненного состояния или его клинических симптомов; 3) либо смягчение болезненного состояния, то есть вызывание временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов. Термин «болезненное состояние» относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, симптому, нарушению или проявлению.

Термин «субъект» относится к млекопитающим и немлекопитающим, экспрессирующим 5-НТ-рецепторы или ортологи 5-НТ-рецепторов. Примеры млекопитающих включают, не ограничиваясь перечнем, любых представителей класса млекопитающих: человека, приматов, таких как шимпанзе и другие обезьяны; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, не ограничиваясь перечнем, птиц, рыб и тому подобное. Этот термин не указывает на конкретный возраст или пол.

Термины «когнитивное расстройство» или «когнитивное нарушение» свидетельствуют о нарушениях в поведении, включающих один или более из следующих признаков:

1) нарушения памяти (сниженная способность усваивать новую информацию или вспоминать ранее усвоенную информацию);

2) одно или более из следующих нарушений:

а) афазия (нарушение речи),

б) апраксия (ослабленная способность выполнять двигательную активность при здоровой двигательной функции),

в) агнозия (нарушение процесса узнавания и идентификации предметов, несмотря на длительную сенсорную деятельность),

г) нарушение исполнительной деятельности (т.е. планирования, организации, последовательности, абстрагирования);

3) нарушения памяти, вызывающие значительное ухудшение общественной и трудовой деятельности и представляющие значительное ухудшение по сравнению с предшествующим уровнем деятельности; и

4) ухудшение познавательной деятельности, о чем свидетельствует нейропсихологическое тестирование или количественная клиническая оценка, сопровождающиеся объективными свидетельствами системного общего медицинского показания или дисфункцией центральной нервной системы. Когнитивные расстройства могут включать болезнь Альцгеймера, неспособность к обучению, вызванную дегенеративными расстройствами, неспособность к обучению, вызванную недегенеративными расстройствами, нарушения функции памяти или когнитивной функции, такие как умеренное когнитивное расстройство, возрастное ухудшение когнитивной функции, старческое угасание мозговой деятельности, сосудистая деменция, обусловленная СПИДом деменция, индуцированная электрошоком амнезия, нарушение памяти, связанное с депрессией или тревожностью, когнитивные расстройства при болезни Паркинсона, синдроме Дауна, инсульте, черепно-мозговой травме, болезни Хантингтона и синдром дефицита внимания.

Термины «фармацевтически приемлемый» и «фармакологически приемлемый» относятся к материалу, используемому при изготовлении фармацевтической композиции, который в целом совместим с другими компонентами композиции, не оказывает вредного воздействия на реципиента и не является неприемлемым в биологическом или других отношениях, а также подходит для использования в ветеринарии и в фармацевтической продукции, предназначенной для человека. «Фармацевтически приемлемый наполнитель», как использовано в описании и формуле изобретения, включает один или более одного таких наполнителей.

«Алкил» означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, состоящий только из атомов углерода и водорода и содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. «Низший алкил» относится к алкильной группе или фрагменту, содержащему от одного до шести атомов углерода, то есть к C₁-C₆-алкилу. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь перечнем, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное

«Алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.

«Алкенилен» означает линейный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, этенилен (-СН=СН-), 2,2-диметилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, пентенилен и тому подобное.

«Алкокси» означает фрагмент, имеющий формулу -OR, где R представляет собой алкильный фрагмент, такой как определен выше. Примеры алкоксильных групп включают, не ограничиваясь перечнем, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

«Алкоксиалкил» означает фрагмент, имеющий формулу R^aR^b-, где R^a представляет собой алкоксильную группу, такую как определена здесь, a R^b означает алкилен, такой как определен здесь. Типичные алкоксиалкильные фрагменты включают метоксиэтил, этоксиэтил, 2,3-диметоксипропил и тому подобное.

«Алкилкарбонил» означает фрагмент, имеющий формулу -R'-R", где R' означает оксо, а R" представляет собой алкил, такой как определен здесь.

«Алкилсульфонил» означает фрагмент, имеющий формулу -R'-R", где R' представляет собой -SO₂-, а R" означает алкил, такой как определен здесь.

«Алкилсульфонилалкил» означает фрагмент, имеющий формулу R^a-SO₂-R^b-, где R^a представляет собой алкил, a R^b означает алкилен, такой как определен здесь. Типичные алкилсульфонилалкильные группы включают, например, 3-метансульфонилпропил, 2-метансульфонилэтил, 2-метансульфонилпропил и тому подобное.

«Аминоалкил» означает группу -R-R', где R' представляет собой аминогруппу, а R означает алкилен, такой как описан здесь. «Аминоалкил» включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппа «аминоалкила» может иметь один или два алкильных заместителя с образованием «алкиламиноалкила» и «диалкиламиноалкила», соответственно.

«Амидинил» означает группу формулы: или , где каждый заместитель R независимо представляет собой водород или алкил, такой как определен выше.

«Амидинилалкил» означает группу -R-R', где R' представляет собой амидинил, такой как определен выше, а R означает алкилен.

«Амидо» означает группу -C(O)-NRR', где R и R' каждый независимо представляют собой водород или алкил.

«Арил» означает одновалентный циклический ароматический углеводородный фрагмент, состоящий из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена так, как определено здесь. Примеры арильных фрагментов включают, не ограничиваясь перечнем, необязательно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, включая их частично гидрированные производные.

«Арилен» означает двухвалентный арильный радикал, где арил такой, как определен здесь. «Арилен» включает, например, орто-, мета- и пара-фенилен (1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен, соответственно), которые могут быть необязательно замещены так, как определено здесь.

«Арилалкил» и «аралкил», которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу, a R^b означает арильную группу, как определено здесь; примерами арилалкилов являются, например, бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное.

«Карбамил» означает группу формулы: , где каждый из R^x и R^y независимо представляет собой водород или алкил.

«Цианоалкил» означает фрагмент, имеющий формулу -R'-R", где R' представляет собой алкилен, такой как определен здесь, а R" означает цианогруппу или нитрил.

«Циклоалкил» означает одновалентный насыщенный карбоциклический фрагмент, состоящий из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может необязательно содержать один или более заместитель, при этом каждый заместитель независимо представляет собой гидроксил, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, если не указано особо. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, не ограничиваясь перечнем, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, включая их частично ненасыщеные производные.

«Циклоалкилалкил» означает фрагмент, имеющий формулу -R'-R", где R' представляет собой алкилен, а R" - циклоалкил, такие, как определены здесь.

«Гуанидинил» в данном контексте означает группу формулы:

где каждый из заместителей R, R', R" и R'" независимо представляет собой водород или алкил.

«Гетероалкил» означает алкильный радикал, такой как определен здесь, в котором один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), при условии, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где R^a означает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и если n равно 0, R^d означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а если n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Типичные примеры включают, не ограничиваясь перечнем, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и тому подобное.

«Гидроксиалкил» означает фрагмент, имеющий формулу HO-R^c-, где R^c представляет собой алкилен, такой как определен здесь. Типичные гидроксиалкильные фрагменты включают гидроксиэтил, гидроксипропил. 2,3-дигидроксипропил и тому подобное.

«Гетероарил» означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий в кольце от 5 до 12 атомов, имеющий, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, при условии, что место присоединения гетероарильного радикала будет находиться в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено здесь. Примеры гетероарильных фрагментов включают, не ограничиваясь перечнем, необязательно замещенные имидазолил. оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензохадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрированные производные.

«Гетероарилен» означает двухвалентный гетероарильный радикал, где гетероарил такой, как определено здесь. «Гетероарилен» может быть необязательно замещен, как определено здесь. «Гетероарилен» включает, например, индолилен, пиримидинилен и тому подобное.

Термины «гало» и «галоген», которые могут использоваться взаимозаменяемо, относятся к заместителям фтор, хлор, бром или иод.

«Галогеналкил» означает алкил, такой как определен здесь, в котором один или более атомов водорода замещены одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры галогеналкилов включают -CH₂Cl-CH₂CF₃, -СН₂ССl₃, перфторалкил (например, -СF₃) и тому подобное.

«Галогеналкокси» означает фрагмент, имеющий формулу -OR, где R представляет собой галогеналкильный фрагмент, такой как определен здесь. Примеры алкоксильных фрагментов включают, не ограничиваясь перечнем, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

«Гетероциклоамино» означает насыщенное кольцо, в котором, по меньшей мере, одним из кольцевых атомов является N, NH или N-алкилом, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.

«Гетероциклил» означает одновалентный насыщенный фрагмент, содержащий от одного до трех колец, включающих один, два или три либо четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено, как определено здесь. Примеры гетероциклильных фрагментов включают, не ограничиваясь перечнем, необязательно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

«Имидазолинил» в данном контексте означает группу формулы

где R' представляет собой водород или алкил. Имидазолинильные группы могут быть необязательно замещены так, как определено здесь.

«Имидазолинилалкил» означает группу формулы -R-R', где R' представляет собой имидазолинил, такой как определено здесь, а R означает алкилен.

«Имидазолиниламиноалкил» означает группу -R-R'-R", где R" представляет собой имидазолинил, такой как определено здесь, R' означает аминогруппу, а R означает алкилен. Аминогруппа "имидазолиниламиноалкила" может быть необязательно замещена алкилом.

«Карбамидо» означает группу формулы , где каждый из заместителей R^х, R^y и R^z независимо представляет собой водород или алкил.

«Карбамидоалкил» означает группу R-R', где R' представляет собой карбамид, а R означает алкилен.

«Необязательно замещенный», если использован в связи с «арилом», «ариленом», «фенилом», «фениленом», «гетероарилом», гетероариленом или «гетероциклилом», означает арил, арилен, фенил, фенилен, гетероарил, гетероарилен или гетероциклил, необязательно содержащий от одного до четырех независимых заместителей, при этом предпочтительно, чтобы один или два заместителя были выбраны из алкила, циклоалкила. циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкокси, аминогруппы, ациламиногруппы, моноалкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогеналкила, галогеналкокси, гетероалкила, -COR (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R")_n-COOR (где n - целое число от 0 до 5, R' и R" независимо означают водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R")_n-CONR^aR^b (где n - целое число от 0 до 5, R' и R" независимо означают водород или алкил, a R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).

«Уходящая группа» означает группу в том значении, в котором она обычно используется в синтетической органической химии, например, это атом или группа, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь перечнем, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси. тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенные бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.

«Сольваты» означают формы введения растворителя, содержащие стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать фиксированное мольное отношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образующийся сольват является гидратом, если растворителем является спирт, образующийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются в результате объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, при этом вода сохраняет свое молекулярное состояние как H₂O, в результате такого объединения может образоваться один или более гидрат.

Настоящее изобретение относится к применению селективного антагониста 5-НТ6-рецептора и селективного антагониста 5-НТ2А-рецептора для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством и к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество композиции, содержащей селективный антагонист 5-НТ6-рецептора и селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора. Композиция, включающая селективный антагонист 5-НТ6-рецептора и селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора, может содержать одно соединение, представляющее собой комбинированный селективный антагонист 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов, или первое соединение - селективный антагонист 5-НТ6-рецептора и второе соединение -селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора.

Один из аспектов изобретения заключается в применении соединения или комбинации соединений, являющихся селективными антагонистами 5-НТ6-рецептора и 5-НТ2А-рецептора, для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством, при этом указанное лекарственное средство предназначено для введения субъекту, нуждающемуся в этом, и указанное лекарственное средство является селективным антагонистом 5-НТ6-рецептора и 5-НТ2А-рецептора, не являясь по существу антагонистом нецелевых рецепторов. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит одно соединение, представляющее собой комбинированный селективный антагонист 5-НТ6/2А-рецепторов. Согласно другому варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение - селективный антагонист 5-НТ6-рецептора и соединение - селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора.

Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, селективно ингибирующая 5-НТ6-рецептор и 5-НТ2А-рецептор, не антагонизирующая по существу нецелевые рецепторы. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит одно соединение, представляющее собой комбинированный селективный антагонист 5-НТ6/2А-рецепторов. Согласно другому из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение - селективный антагонист 5-НТ6-рецептора и соединение - селективный антагонист 5-НТ2А-рецептора.

Соединения настоящего изобретения показали улучшение когнитивных функций на животной модели когнитивной дисфункции, что подробно описано ниже в Примере 4. Как введение комбинированного селективного антагониста 5-НТ6/2А-рецепторов, так и совместное введение селективного антагониста 5-НТ6-рецепторов с селективным антагонистом 5-НТ2А-рецепторов продемонстрировали улучшение памяти, являющееся статистически значимым. Эти результаты отличаются от полученных на животных когнитивных моделях для соединений - неселективных антагонистов 5-НТ6 и/или 5-НТ2А-рецепторов, таких как оланзапин и клозапин, как сообщалось в общедоступной литературе. В некоторых работах показано лечение оланзапином или клозапином, приводящее к ухудшению либо отсутствию воздействия на память (Addy and Levin, 2002, Neuropsychopharmacotogy, 27, 534-541; Skarsfeldt, 1996, Psychopharmacology, 124, 126-133; Rosengarten and Quartermain, 2002, Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, 72, 575-579; Rosengarten and Quartermain, 2002, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 26, 1047-1054; Terry et at., 2002, Psychopharmacotogy, 164, 360-368). В ходе одного из исследований было показано улучшение когнитивной функции в результате воздействия оланзапина, но лишь после латентного периода длительностью 14 дней (Nowakowska et al., 1999, Pot. J. Pharmacol., 51, 295-300), тогда как другие исследования продемонстрировали улучшение памяти под воздействием оланзапина и отсутствие эффекта под воздействием клозапина (Wolff and Leander, 2003, Psychopharmacotogy, 168, 410-416).

Соединения, известные как комбинированные селективные антагонисты обоих рецепторов - и 5-НТ6, и 5-НТ2А - раскрыты в Заявках на патент США 60/424946 с датой подачи 8 ноября 2002 г. и 10/702302 с датой подачи 6 ноября 2003 г. Мааg et аl., под названием «Substituted Benzoxazinones and Uses Thereof (Замещенные бензоксазиноны и их применение)»; 60/537080 с датой подачи 16 января 2004 г., и 11/035506 с датой подачи 14 января 2005 г. Zhao et аl., под названием «Quinazolinone and Benzoxazinone Derivatives and Uses Thereof (Производные хиназолинона и бензоксазинона и их применение)»; 60/528378 с датой подачи 9 декабря 2003 г. и USSN 11/008310 с датой подачи 9 декабря 2004 г. Berger et аl., под названием «Benzoxazine Derivatives and Uses Thereof (Производные бензоксазина и их применение)»; 60/568314 с датой подачи 5 мая 2004 г. и 11/121873 с датой подачи 4 мая 2005 г. Berger et аl., под названием «Arylsulfonyl Benzodioxanes, Benzoxazines and Benzothiazines as 5-HT6 Antagonists (Арилсульфонилбензодиоксаны, бензоксазины и бензотиазины в качестве антагонистов 5-НТ6-рецепторов)»; 60/638030 с датой подачи 21 декабря 2004 г. Greenhouse et аl., под названием «Tetralin and Indane Derivatives and Uses Thereof (Производные тетралина и индана и их применение)»; 60/630608 с датой подачи 24 ноября 2004 г. Sethofer et аl., под названием «Benzoxazine and Quinoxaline Derivatives and Uses Thereof (Производные бензоксазина и хиноксалина и их применение)»; и USSN 60/хххххх с датой подачи 13 июля 2005 г. Owens et аl., под названием «Benzimidazolone Derivatives and Uses Thereof (Производные бензимидазолона и их применение)». Описанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединений Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI и Формулы VII:

где Y представляет собой С или S;

m равно 1, если Y означает С, и m равно 2, если Y означает S;

n равно 1 или 2;

р равно от 0 до 3;

q равно от 1 до 3;

t равно от 1 до 3;

u равно от 0 до 3;

v равно от 1 до 3;

w равно от 0 до 4;

х равно 0 или 1;

у равно от 1 до 4;

Z означает -(CR^aR^b)_r- или -SO₂-, где r равно от 0 до 2, и каждый из заместителей R^a и R^b независимо представляет собой водород или алкил;

Х означает СН или N;

А означает -NR³- или -О-, где R³ представляет собой: водород; алкил, ацил, амидоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил;

Аr означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

G представляет собой -О-, -S- или -NR^e-, где R^e означает водород, C_1-6-алкил, С_1-6-алкилкарбонил или C_1-6-алкилсульфонил;

J означает связь, -С(=O)-, или -SO₂-;

каждый R¹ независимо представляет собой: галоген, алкил, галогеналкил, гетероалкил, алкокси, цианогруппу, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^сR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d или -C(=O)R^c, где s равно от 0 до 2, а каждый из заместителей R^c и R^d независимо представляет собой водород или алкил;

R² означает арил или гетероарил;

каждый из заместителей R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или алкил, или один из заместителей R⁴ и R⁵ вместе с R³ и атомом между ними или вместе с их общим атомом углерода могут образовывать кольцо,