Пиримидинамидные соединения как ингибиторы pgds

Пиримидинамидные соединения как ингибиторы pgds

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение посвящено пиримидинамидным соединениям, их получению, содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и их фармацевтическому применению в лечении патологических состояний, которые можно модулировать ингибированием рецептора простагландина D-синтазы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аллергическим ринитом, наиболее распространенным атопическим заболеванием, по оценкам страдает от примерно 5 до примерно 22 процентов всего населения, и его характерными симптомами являются чихание, носовые выделения и заложенность носа. Предполагается, что такие симптомы вызываются различными медиаторами, выделяемыми мастоцитами и другими воспалительными клетками. Существующие методы лечения, например антигистаминные препараты, эффективно устраняют чихание и носовые выделения, но оказывают слабое воздействие на заложенность, которая является ключевым симптомом, влияющим на качество жизни пациентов.

Показано, что локальная стимуляция аллергеном пациентов с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом и атопическим дерматитом приводит к быстрому росту уровня простагландина D2 (PGD2) в назальной и бронхиальной смывной жидкости, слезах и кожной полостной жидкости. PGD2 может оказывать разное воспалительное действие, например повышать проницаемость сосудов в конъюнктиве и коже, повышать сопротивление дыхательных путей носа, сужение дыхательных путей и проникновение эозинофилов в конъюнктиву и трахеи. PGD2 - основной циклооксигеназный продукт арахидоновой кислоты, производимый мастоцитами при иммунологическом стимулировании [Lewis R.A., Soter N.A., Diamond P.T., Austen K.F., Oates J.A., Roberts L.J. II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Активированные мастоциты, один из главных источников PGD2, играют одну из ключевых ролей в возникновении аллергической реакции при таких заболеваниях, как астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит и другие заболевания [Brightling C.E., Bradding P., Pavord I.D., Wardlaw A.J., New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy. 33, 550-556, 2003].

В присутствии сульфгидрильных соединений PGD2 образуется при изомеризации PGH2, распространенного предшественника простаноидов, при каталитическом воздействии простагландин D синтазы «(PGDS)». Существует две изоформы фермента PGDS: L-PGDS и H-PGDS. H-PGDS является цитозольным ферментом, который распределяется в периферических тканях и который локализован в антиген-представляющих клетках, мастоцитах, мегакариоцитах и Th2 лимфоцитах. Действие продукта PGD2 опосредовано рецепторами, связанными с G-белком: D простагландином «(DP)» и crTH2. См. (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade and O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 89-120, (2) J. J. Murray, N. Engl. J. Med., 1986 Sept. 25; 315(13):800, и (3) Urade et al., J. Immunology 168: 443-449, 2002.

Авторы полагают, что ингибирование образования PGD2 должно оказывать воздействие на заложенность носа, а потому проявлять терапевтический эффект при аллергическом рините. Кроме того, авторы полагают, что ингибитор PGDS должен обладать терапевтическим эффектом для некоторых других показаний, например бронхиальной астмы.

Имеются данные об ингибиторах PGDS. Известно, что соединение HQL-79 является слабым ингибитором PGDS и проявляет антиастматическое действие в исследованиях на морских свинках и крысах (Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharamcol. 78: 11, 1998). Соединение Tranilast проявляет свойства ингибитора PGDS (Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthetase. K. Ikai, M. Jihara, K. Fujii, and Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено соединению формулы (I)

где

R¹ представляет собой арил, гетероарил или (C₅-C₆)-циклоалкил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя галоген, (C₁-C₆)-алкил, гидрокси, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₄)-галогеналкил или (C₁-C₄)-галогеналкокси;

R² представляет собой водород или (C₁-C₄)-алкил;

R³ представляет собой -P(=O)-(алкокси)₂ или Y¹Y²N-SO₂-,

циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероцикленил или полициклический алкарил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя

ацил, циано, нитро, галоген, гидрокси, карбокси, амидино,

R⁵O-C(=O)-C(=N-OR⁴)-, Y¹Y²N-, Y¹Y²N-C(=O)-, Y¹Y²N-C(=O)-O-, Y¹Y²N-SO₂-,

R⁷-SO₂-NR⁶-, R⁷-C(=O)-NR⁶-, Y¹Y²N-(C₁-C₄)-алкилен-SO₂-(C₁-C₄)-алкилен-, или

алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфинил, или алкилсульфонил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя

галоген, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, -P(=O)-(алкокси)₂, Y¹Y²N-, Y¹Y²N-SO₂-, R⁷-SO₂-NR⁶-,

арил или гетероарил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя алкил, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, или алкоксикарбонил, или

гетероциклил или арилгетероциклил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя оксо или алкил, или

арил, гетероарил, ароил, гетероароил, арилокси, гетероарилокси, или гетероциклил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя алкил, галогеналкил, галоген, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, -P(=O)-(алкокси)₂, Y¹Y²N-, или Y¹Y²N-SO₂-, и

когда R³ является циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклилом, гетероцикленилом или полициклическим алкарилом, он также необязательно замещен оксо;

L¹ представляет собой связь или (C₁-C₆)-алкилен, который необязательно замещен гидрокси, или когда R³ необязательно имеет в качестве заместителя циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероцикленил или полициклический алкарил, тогда (C₁-C₆)-алкилен также может быть замещен -P(=O)-(алкокси)₂;

R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо, является водородом или алкилом,

R⁷ представляет собой алкил, который необязательно имеет в качестве заместителя гидрокси, галоген или алкокси, или

арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, причем арил, гетероарил или арильная или гетероарильная группа арилалкила или гетероарилалкила необязательно имеет в качестве заместителя алкил, галогеналкил, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, галоген, алкокси или галогеналкокси; и

Y¹ и Y², каждый независимо, является

водородом,

алкилом, который необязательно имеет в качестве заместителя

гидрокси, карбокси, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил,

алкокси, необязательно замещенный гидрокси,

циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя алкил, галоген или галогеналкил, или

циклоалкилом, который может быть замещен карбокси, или

Y¹ и Y² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, который необязательно содержит еще один гетероатом, выбираемый из кислорода, азота или серы, где гетероциклил необязательно имеет в качестве заместителя алкил или оксо;

или гидрат, сольват или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I), или гидрат, сольват или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения аллергических и/или воспалительных расстройств, в частности таких расстройств, как аллергический ринит, астма и/или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) у пациента, нуждающегося в таком лечении, посредством введения пациенту соединения формулы (I), или гидрата, сольвата или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение терминов

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения:

«Ацил» означает H-CO- или (алифатический или циклический)-CO-. К конкретным примерам ацилов относятся низшие алканоилы, содержащие низшие алкилы. Примерами ацилов являются формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил, акрилоил, пропиноил и циклогексилкарбонил.

«Алкенил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью, имеющую от 2 до примерно 15 атомов углерода. В конкретном примере алкенил включает от 2 до примерно 12 атомов углерода. В более конкретном примере алкенил включает от 2 до примерно 4 атомов углерода. "Разветвленный" означает, что к линейной алкенильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкенил» означает от примерно 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкенилов являются этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.

"Алкокси" означает алкил-O-. Примерами алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

"Алкоксикарбонил" означает алкил-O-CO-. Примерами алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Алкил» означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, имеющую от 1 до примерно 20 атомов углерода. В конкретном примере алкил включает от 1 до примерно 12 атомов углерода. В более конкретном примере алкил является низшим алкилом. "Разветвленный" означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкил» означает от 1 до примерно 4 атомов углерода в линейной алькильной цепи, которая может быть прямой или разветвленной.

"Алкиламино" означает алкил-NH-. В конкретном примере алкиламино является (C₁-C₆)-алкиламино. Примерами алкиламино являются метиламино и этиламино.

«Алкилен» означает линейный или разветвленный бивалентный углеводород, имеющий от 1 до примерно 15 атомов углерода. В конкретном примере алкиленом является низший алкилен с количеством атомов углерода от 1 до примерно 6. Примерами алкиленов являются метилен, этилен, пропилен и бутилены.

"Алкилсульфонил" означает алкил-SO₂-. В конкретном примере алкилсульфонилом является (C₁-C₆)-алкилсульфонил. Примерами алкилсульфонила являются CH₃-SO₂- и CH₃CH₂-SO₂-.

"Алкилтио" означает алкил-S-. Примером алкилтио является CH₃-S-.

«Алкинил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с тройной углерод-углеродной связью, имеющий от 2 до примерно 15 атомов углерода. В конкретном примере алкинил включает от 2 до примерно 12 атомов углерода. В более конкретном примере алкинил включает от 2 до примерно 6 атомов углерода. Разветвленный означает, что к линейной алкинильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкинил» означает от 2 до примерно 4 атомов углерода в прямой алкинильной цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами алкинилов являются этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.

"Ароил" означает арил-CO-. Примерами ароила являются бензоил и 1- и 2-нафтоил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 6 до примерно 14 атомов углерода. В конкретном примере арил имеет от примерно 6 до примерно 10 атомов углерода. Примерами арилов являются фенил и нафтил.

"Арилалкокси" означает арилалкил-O-. Примерами арилалкокси являются бензилокси и 1- или 2-нафтиленметокси.

"Арилалкоксикарбонил" означает арилалкил-O-CO-. Примерами арилалкоксикарбонила являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

"Арилалкил" означает арил-алкил-. В конкретном примере арилалкил содержит (C₁-C₆)-алкильную группу. Примерами арилалкила являются бензил, 2-фенетил и нафтиленметил.

"Арилалкилсульфонил" означает арил-алкил-SO₂-. В конкретном примере арилалкилсульфонил содержит (C₁-C₆)-алкильную группу. Примером арилалкилсульфонила является бензилсульфонил.

«Арилциклоалкенил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. В конкретном примере арилциклоалкенилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 7 атомов. Арилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильной группы, допускающий такую связь. Примерами арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.

«Арилциклоалкил» означает конденсированные арил и циклоалкил. В конкретном примере арилциклоалкилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающий такую связь. Примером арилциклоалкилов является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.

«Арилгетероцикленил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. В конкретном примере арилгетероцикленилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части арилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части арилгетероцикленила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероцикленилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-l-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.

«Арилгетероциклил» означает конденсированные арил и гетероциклил. В конкретном примере арилгетероциклилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклическое кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Арилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклической группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклической части арилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклической части арилгетероциклила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами арилгетероциклилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил.

"Арилокси" означает арил-O-. Примерами арилокси являются фенокси и нафтокси.

"Арилоксикарбонил" означает арил-O-CO-. Примерами арилоксикарбонила являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения» и аналогичные выражения призваны охватить описанные ранее в настоящем описании соединения формулы (I), их гидраты, сольваты и N-оксиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, где это допускается контекстом. Аналогичным образом ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, включены ли они сами в формулу изобретения, призваны охватить их соли, N-оксиды и сольваты в случаях, где это допускается контекстом.

«Циклоалкенил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в частности от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, в которой есть хотя бы одна двойная углерод-углеродная связь. В конкретном примере кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие частные примеры размера кольца также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкенилов являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил.

«Циклоалкениларил» означает конденсированные арил и циклоалкенил. В конкретном примере циклоалкениларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкенил состоит из от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкениларил связан через любой из атомов арильной группы, допускающий такую связь. Примерами циклоалкениларилов являются 1,2-дигидронафтилен и инден.

«Циклоалкенилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. В конкретном примере циклоалкенилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкенилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части циклоалкенилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкенилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкенилгетероарила также может быть окислен до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкенилгетероарилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую насыщенную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в частности от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода. В конкретном примере кольца кольцевых систем содержат от примерно 5 до примерно 7 атомов в кольце; такие частные примеры размера кольца также называют «низшими». Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами полициклического циклоалкила являются 1-декалин, норборнил и адамант-(1- или 2-)ил.

«Циклоалкиларил» означает конденсированные арил и циклоалкил. В конкретном примере циклоалкиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Циклоалкиларил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающий такую связь. Примером циклоалкиларила является 1,2,3,4-тетрагидронафтилен.

«Циклоалкилен» означает бивалентную циклоалкильную группу, имеющую от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода. В конкретном примере циклоалкилен содержит от примерно 5 до примерно 7 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». Характер связывания циклоалкиленовой группы предусматривает образование 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-структур, причем, когда это применимо, стереохимическая конфигурация точек образования связей может быть цис или транс. Примерами моноциклических циклоалкиленов являются (1,1-, 1,2- или 1,3-)циклогексилен и (1,1- или 1,2)циклопентилен.

«Циклоалкилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. В конкретном примере циклоалкилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Циклоалкилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части конденсированного циклоалкилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота циклоалкилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части циклоалкилгетероарила также может быть окислен до соответствующего N-оксида. Примерами циклоалкилгетероарилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.

"Циклил" означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил.

«Диалкиламино» означает (алкил)₂-N-. В конкретном примере диалкиламиногруппой является (C₁-C₆алкил)₂-N-. Примерами диалкиламиногрупп являются диметиламино-, диэтиламино- и метилэтиламиногруппы.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. В конкретном примере галогенами являются фтор или хлор.

«Галогеналкокси» означает алкоксильную группу, имеющую от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкоксильные группы, замещенные одним галогеном.

«Галогеналкил» означает алкильную группу, имеющую от одной до трех галогеновых групп в качестве заместителей. Предпочтительными являются низшие алкильные группы, имеющие от одного до трех галогенов в качестве заместителей. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, замещенные одним галогеном.

"Гетероароил" означает гетероарил-CO-. Примерами гетероароила являются тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил и пиридиноил.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 5 до примерно 14 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные ароматические кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Наиболее предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до 6 атомов. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также может быть окисленным до соответствующего N-оксида. Если гетероарил замещен гидроксильной группой, он также включает соответствующий таутомер. Примерами гетероарила являются пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуранил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуранил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил.

"Гетероарилалкил" означает гетероарил-алкил-. В более конкретном случае гетероарилалкил содержит (C₁-C₄)-алкильную группу. Пример гетероарилалкила включает тетразол-5-илметил.

«Гетероарилциклоалкенил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил. В конкретном примере гетероарилциклоалкенилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов, а циклоалкенильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероарилциклоалкенил связан через любой из атомов циклоалкенильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части гетероарилциклоалкенила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкенила также может быть окислен до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил и 4,5-дигидробензоксазолил.

«Гетероарилциклоалкил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил. В конкретном примере гетероарилциклоалкилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов, а циклоалкильное кольцо имеет от примерно 5 до примерно 6 атомов. Гетероарилциклоалкил связан через любой из атомов циклоалкильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной части насыщенного гетероарилциклоалкила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части гетероарилциклоалкила также может быть окислен до соответствующего N-оксида. Примерами гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксилинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил.

«Гетероарилгетероцикленил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. В конкретном примере гетероарилгетероцикленилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероарилгетероцикленил связан через любой из атомов гетероцикленильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероарилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероарилазагетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части гетероарилгетероцикленила также может быть окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной части или гетероциклической части гетероарилгетероциклила может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероцикленилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо [4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.

«Гетероарилгетероциклил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. В конкретном примере гетероарилгетероциклилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов, а гетероциклическое кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероарилгетероциклил связан через любой из атомов гетероциклической группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклической части конденсированного гетероарилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной группы гетероарилгетероциклила может также быть необязательно окислен соответствующим N-оксидом. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклической части гетероарилгетероциклила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидро-lH-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 3,4-дигидро-2H-l-окса[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил.

"Гетероарилокси" означает гетероарил-O-. Пример гетероарилокси включает пиридилокси.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой, и которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную углерод-азотную связь. Предпочтительные неароматические кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Наиболее предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до 6 атомов; причем кольцевые системы данного конкретного размера также обозначаются как «низшие». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-оксида. Примерами моноциклического азагетероцикленила являются 1,2,3,4-тетрагидрогидропиридил, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил и 2-пиразолинил. Примерами оксагетероцикленила являются 3,4-дигидро-2H-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Примером полициклического оксагетероцикленила является 7-оксабицикло[2,2,1]гептенил. Примерами моноциклического тиогетероцикленила являются дигидротиофенил и дигидротиопиранил.

«Гетероциклениларил» означает конденсированные арил и гетероцикленил. В конкретном примере гетероциклениларилом является такой, в котором арил является фенилом, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероциклениларил связан через любой из атомов арила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероцикленильной части конденсированного гетероциклениларила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклениларила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части гетероциклениларила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклениларилов являются 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-l-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил и 3,4-дигидроизохинолинил.

«Гетероцикленилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил. В конкретном примере гетероцикленилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов, а гетероцикленильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероцикленилгетероарил связан через любой из атомов гетероарила, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероцикленильной части гетероцикленилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота азагетероцикленилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части гетероцикленилгетероарила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероцикленилгетероарилов являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил и 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольцевой системы являются гетероатомами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные кольцевые системы имеют от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Конкретные размеры колец в кольцевой системе включат от примерно 5 до 6 атомов, причем кольцевые системы данного конкретного размера также обозначаются как «низшие». Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила также может быть окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами моноциклического гетероциклила являются пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.

«Гетероциклиларил» означает конденсированные арил и гетероциклил. В конкретном примере гетероциклиларилом является такой, в котором арилом является фенил, а гетероциклическое кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероциклиларил связан через любой из атомов арильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероциклической части гетероциклиларила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклиларила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклической части гетероциклиларила также может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклиларилов являются индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил и 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил.

«Гетероциклилгетероарил» означает конденсированные гетероарил и гетероциклил. В конкретном примере гетероциклилгетероарилом является такой, в котором гетероарильное кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов, а гетероциклическое кольцо имеет от примерно 5 до 6 атомов. Гетероциклилгетероарил связан через любой из атомов гетероарильной группы, допускающий такую связь. Обозначения «аза», «окса» или «тио» в качестве приставки в названии гетероарильной или гетероциклической части гетероциклилгетероарила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы соответственно. Атом азота гетероциклилгетероарила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части гетероциклилгетероарила также может быть окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклической части гетероциклилгетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примерами гетероциклилгетероарилов являются 2,3-дигидро-lH-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетра-гидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрагид