Способы получения (3r,3as,6ar) гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ола

Способы получения (3r,3as,6ar) гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам получения (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, а также к новому промежуточному соединению, (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она, предназначенному для применения в указанных способах. Более конкретно, изобретение относится к стереоселективному способу получения (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола и к способу, пригодному для производства в промышленных масштабах.

Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола представляет собой важный фармакологический фрагмент, присутствующий в структуре ингибиторов ретровирусной протеазы, таких как те, которые описаны Ghosh et al. в J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0715618, WO 99/67417 и WO 99/65870. Указанные публикации включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Известно несколько способов получения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Ghosh et al. в J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290 описывают энантиоселективный синтез для получения как (3R,3aS,6aR)-, так и (3S,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола в оптически чистой форме, начиная с 3(R)-диэтилмалата и 3(S)-диэтилмалата соответственно. Ghosh et al. также описывают синтез рацемической смеси (3R,3aS,6aR)- и (3S,3aR,6aS)-энантиомеров гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, начиная с 2,3-дигидрофурана, с последующим ферментативным разделением конечного продукта. Pezeck et al. в Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 также описывают путь для синтеза гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола с использованием озонолиза. Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол также описан как промежуточное соединение в синтезе оптически активных производных пергидрофуро[2,3-b]фурана в публикации Uchiyama et al., в Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656.

WO 03/022853 относится к альтернативному способу, который включает в себя синтез (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола; указанный способ начинается с 2,3-двухзащищенного-2,3-дигидроксипропиональдегида, который трансформируется в производное, включающее нитрометил и одну или две карбоксилатные части. Указанное производное впоследствии трансформируется путем реакции Нефа в тетрагидрофурановое соединение, которое восстанавливают и подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, с получением (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Для того чтобы трансформировать исходный материал, т.е. 2,3-двухзащищенный-2,3-дигидроксипропиональдегид, в производное, включающее одну или две карбоксилатные части, WO 03/022853 описывает различные пути, которые предусматривают реакцию Виттига с использованием фосфорных илидов; реакцию Хорнера-Эммонса с использованием фосфонатов в присутствии основания; реакцию конденсации типа Кневенагеля с использованием производных малоната; или, альтернативно, с применением реагентов Реформатского, т.е. предшественников частей -С(=О)-О-, таких как цианид. В частности, приведенные здесь примеры фокусируются на двух путях: путях Кневенагеля и Виттига.

Путь Кневенагеля, как показано в WO 03/022853, заключаются в добавлении диметилмалоната к сухому раствору исходного материала 2,3-О-изопропилиденглицеральдегида, с получением диметилового эфира 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилен)малоновой кислоты с 2 инкорпорированными карбоксилатами. Поскольку исходный материал получают в водном растворе, необходимо осуществить сложную процедуру выделения, включающую экстракцию тетрагидрофураном и удаление воды. Указанные экстракция и удаление воды требуют больших количеств тетрагидрофурана и затрат времени. Кроме того, выход реакции превращения 2,3-О-изопропилиденглицеральдегида в диметиловый эфир 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилен)малоновой кислоты по Кнлвенагелю имеет предельное значение приблизительно 77%, поскольку наблюдаются неизбежные побочные реакции, даже после оптимизации условий.

Благодаря тому факту, что полученное дикарбоксилированное промежуточное соединение представляет собой вязкое масло, т.е. диметиловый эфир 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилен)малоновой кислоты, его необходимо ввести в последующую реакцию присоединения Михаэля в виде раствора в метаноле. Дистилляция метанола после гашения водным раствором NaHCO₃, после реакций Нефа с кислотой и циклизации, но до экстракции органическим растворителем, таким как этилацетат, имеет недостатки. Поскольку промежуточное соединение, которое получается в результате реакций Нефа с кислотой и циклизации, т.е. метиловый эфир 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты, является в воде лабильным соединением, а дистилляция метанола требует относительно высоких температур (до 30-40°С), наблюдается разложение промежуточного соединения до полярных соединений. Указанные полярные соединения остаются в водной фазе и в дальнейшем теряются, поскольку они не экстрагируются в органическую фазу. Поскольку метанол нельзя удалить до экстракций, требуется значительный объем для обработки метилового эфира 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты.

Во время декарбоксилирования метилового эфира 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты наблюдается значительное образование побочного продукта, т.е. (4-гидрокси-2-метокситетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты. Кроме того, кристаллизация 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она дает твердое вещество коричневого цвета из-за сопутствующих полимеризаций.

Помимо этого, для очистки 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она требуется по меньшей мере два кислотно-основных каскада экстракций для удаления кислоты для циклизации, в результате чего общий выход 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она составляет 52% от метилового эфира 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты, который расценивается как почти оптимальный.

Все факторы, упомянутые выше, препятствуют использованию синтеза Кневенагеля. Фактически, стадия декарбоксилирования в данной схеме синтеза является недостатком по сравнению с синтезом Виттига, поскольку подобная стадия декарбоксилирования в последнем случае не требуется.

WO 03/022853 в примере I описывает синтез Виттига, в котором используется триэтилфосфоноацетат (ТЕРА) для получения этилового эфира 3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты. Последующее присоединение Михаэля к этиловому эфиру 3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты имеет ограничения в том, что оно приводит к получению нитрометанового аддукта, т.е. этиловый эфир 3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-4-нитромасляной кислоты, с соотношением син:анти приблизительно 8:2. Последующее восстановление, за которым следуют реакции Нефа/циклизации, приводит к получению (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, серьезно контаминированный его экзо-диастереоизомером, т.е. (3R,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-олом, с соотношением эндо:экзо приблизительно 8:2. Несмотря на то, что данный процесс не обладает несколькими недостатками, присущими процессу Кневенагеля, он не дает чистого эндо-диастереоизомера, поскольку нет доступной стадии очистки, такой как кристаллизация, для удаления нежелательных экзо-диастереоизомеров, которые образовались в результате реакции присоединения Михаэля в антиконфигурации.

При альтернативном синтезе Виттига, как описано в примере II WO 03/022853, продукт реакции присоединения Михаэля имеет такое же невыгодное соотношение син:анти (8:2), как и в примере I. Этокси-промежуточные соединения (3aR,4S,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он и (3aR,4R,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он, полученные в результате реакции Нефа/циклизации, присутствовали в соотношении (3aR,4S,6aS)/(3aR,4R,6aS) приблизительно 2,5/1, вместе со значительным количеством антиизомеров, т.е. с соотношением син:анти приблизительно 8:2. Очистка промежуточных соединений (3aR,4S,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она и (3aR,4R,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он посредством удаления нежелательных антидиастереоизомеров кристаллизацией в настоящее время представляется невозможной. Восстановление смеси и циклизация давали (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол, серьезно контаминированный его экзо-диастереоизомером, т.е. (3R,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-олом, с соотношением эндо:экзо приблизительно 8:2. Подобно процессу Виттига, упомянутого в примере I, выше, данный процесс не обладает несколькими недостатками, связанными с процессом Кневенагеля, но в своей существующей форме все же не дает чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола с высокими промышленными выходами. Кроме того, объемы реакторов, используемых в известных специалистам процедурах, являются слишком большими, а количество операций слишком высоким; указанные факторы наносят ущерб процессу стоимость-эффективность и таким образом делают данные процессы не оптимальными в промышленном масштабе.

Таким образом, существует потребность в оптимизированных процессах для промышленного изготовления диастереизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Неожиданно было установлено, что в случае, когда используется синтез Виттига и образуются изомеры промежуточного соединения формулы (4) и (4') WO 03/022853 в форме метилацеталя (т.е. R''' представляет собой метил, а R'' представляет собой водород), выход сырого промежуточного соединения формулы (4), основанного на промежуточном соединении формулы (2), является гораздо более высоким по сравнению, например, с этокси- или изопропоксиацеталями (где R''' представляет собой этил или изопропил соответственно а R'' представляет собой водород).

Более того, неожиданно было установлено, что указанную метилацетальную форму промежуточного соединения формулы (4) в изомерной форме (3aR,4S,6aS) можно кристаллизовать из смеси (3aR,4S,6aS) и (3aR,4R,6aS) изомеров соединения формулы (4) и относительно большого количества изомеров (4').

Повышенный выход и возможность кристаллизации изомерной формы (3aR,4S,6aS) позволяют производить (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол в диастереоизомерно чистой форме и с повышенным выходом.

Соединение формулы (4), (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он далее в настоящем описании будет называться соединением формулы α-(4) или альфа-эпимером, или α-изомером. Подобно этому (3aR,4R,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он далее в настоящем описании будет называться соединением формулы β-(4) или бета-эпимером или β-изомером.

Удивительно не только то, что метоксиацеталь формулы α-(4) может быть кристаллизован, но еще более удивительно, что указанная кристаллизация является успешной, несмотря на низкое соотношение альфа/бета менее 4/1 необработанных промежуточных соединений формулы (4), начинающих кристаллизацию. Следует понимать, что в процессе Кневенагеля требовалось соотношение альфа/бета по меньшей мере 6:1, чтобы получить способное кристаллизоваться промежуточное соединение формулы α-(4).

Таким образом, настоящее изобретение относится к улучшенному способу Виттига и к применению 4-альфа изомера 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она, в частности (3aR,4S,6aS), который вносит значительный вклад в возможность промышленного изготовления (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола в диастереоизомерно чистой форме.

Кроме того, неожиданно было установлено, что смесь с любым соотношением альфа- и бета-эпимеров формулы (4) может быть трансформирована в смесь с преимущественным содержанием альфа-эпимера, который может быть впоследствии изолирован в чистой форме путем кристаллизации. По существу, настоящее изобретение относится к новой алкокси-ацетальной эпимеризации соединения формулы (4), которая вносит значительный вклад в процесс стоимость-эффективность для изготовления (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Кроме того, также неожиданно было установлено, что смесь почти с любым соотношением альфа- и бета-эпимеров формулы (4) может быть трансформирована в ходе единственной стадии в кристаллический альфа-эпимер посредством одновременной кристаллизации и эпимеризации, также известной как индуцированная кристаллизацией асимметричная трансформация. По существу, настоящее изобретение относится также к одновременной кристаллизации и эпимеризации для изоляции чистого (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее относится к улучшенному способу Виттига и к применению (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она в качестве промежуточного соединения, более конкретно, в кристаллической форме, для изготовления диастереоизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, который является пригодным для производства в промышленном масштабе.

Настоящее изобретение относится к новой алкокси-ацетальной эпимеризации соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4), которая вносит значительный вклад в процесс стоимость-эффективность для изготовления диастереоизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Настоящее изобретение относится также к одновременной кристаллизации и эпимеризации для изоляции диастереоизомерно чистого (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, который позволяет получать (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол с более высоким, чем у способов, описанных ранее в данной области, выходом. Другой целью настоящего изобретения является получение способных кристаллизоваться и имеющих высокую чистоту промежуточных соединений, которые являются пригодными для синтеза диастереоизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6)

указанный способ включает применение промежуточных соединений формулы (4)

Настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6)

Указанный способ включает применение промежуточного соединения формулы α-(4)

Настоящее изобретение относится также к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6)

Указанный способ включает стадии:

а) обработки соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола,

где Р¹ и Р² представляет собой, каждый, независимо, водород, гидроксизащитную группу или могут вместе образовывать вициналь-диол-защитную группу,

R¹ представляет собой алкил, арил или аралкил,

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4); и

b) восстановления промежуточных соединений формулы (4) восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации, с получением соединения формулы (6).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6),

который включает стадии

а) обработки соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола,

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше;

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4);

b) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4); и

с) восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к эпимеризации с кислотой соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6),

который включает стадии:

а) обработки промежуточного соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола;

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше;

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4);

b) эпимеризации с кислотой промежуточного соединения формулы β-(4) в промежуточное соединение формулы α-(4);

с) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4); и

d) восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) подходящим восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6),

который включает стадии:

а) обработки указанного промежуточного соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше,

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4)

b) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4);

с) эпимеризации с кислотой промежуточного соединения формулы β-(4) в маточном растворе упомянутой выше стадии кристаллизации в промежуточное соединение формулы α-(4)

d) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4), что дает второй сбор промежуточного соединения формулы α-(4); и

е) восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) подходящим восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (6), как описано в способах выше, в котором эпимеризация и кристаллизация соединения формулы α-(4) наблюдается одновременно.

Настоящее изобретение относится также к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (6), как описано в способах выше, в котором соединение формулы (3) получают взаимодействием соединения формулы (2) с нитрометаном и основанием.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (6), как описано в способах выше, в котором соединение формулы (2) получают конденсацией промежуточного соединения формулы (1) или его гидрата, полугидрата или их смеси с фосфонатами формулы (R⁶O)₂P(=O)-CH₂-C(=O)OR¹,

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше,

R⁶ представляет собой алкил, арил или аралкил.

Термин «гидроксизащитная группа», используемый в настоящем описании, относится к заместителю, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций во время процедур синтеза, такому как О-защитные группы, описанные в Greene and Muts, “Protective Groups In Organic Synthesis,” (John Wiley & Sons, New York, 3-е издание, 1999). Гидроксизащитные группы включают замещенные метиловые эфиры, например метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, трет-бутил, бензил и трифенилметил; тетрагидропиранильные эфиры; замещенные этиловые эфиры, например 2,2,2-трихлорэтил; силиловые эфиры, например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил; и сложные эфиры, например ацетат, пропионат, бензоат и т.п.

Термин «вициналь-диол защитная группа», используемый в настоящем описании, относится к защитным группам в форме ацеталя или кеталя и в ортоэфирной форме. Конкретные примеры защитной группы в форме ацетального или кетального радикала включают метилен, дифенилметилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, изопропилиден, циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2-нитробензилиден и т.п., а конкретные примеры защитной группы в ортоэфирной форме включает метоксиметилен, этоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, альфа-метоксибензилиден, 1-(N,N-диметиламин)этилиден, альфа-(N,N-диметиламин)бензилиден, 2-оксациклопентилиден и т.п. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения вициналь-диол-защитной группой является изопропилиден.

Термин «алкил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую или разветвленную углеводородные цепи, или, в случае, когда присутствует по меньшей мере 3 атома углерода, к циклическим углеводородам или их комбинациям, и содержащим от 1 до 20 атомов углерода (С_1-20алкил), предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода (С_1-10алкил), предпочтительно, от 1 до 8 атомов углерода (С_1-8алкил), более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода (С_1-6алкил), и, еще более предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода (С_1-4алкил). Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин «алкенил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую или разветвленную углеводородные цепи, имеющие одну или более двойных связей, и содержащим от 2 до 18 атомов углерода, предпочтительно, от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, алкил, 1,4-бутадиенил и т.п.

Термин «алкинил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую или разветвленную углеводородные цепи, имеющие одну или более тройных связей, и содержащим от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода. Примеры подходящих алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, (пропаргил), бутинил и т.п.

Термин «арил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к органическому радикалу, полученному из ароматического углеводорода удалением одного атома водорода, и включает моноциклические и полициклические радикалы, такие как фенил, дифенил, нафтил.

Термин «алкокси», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к алкильному эфирному радикалу, где термин «алкил» определен выше. Примеры алкильного эфирного радикала включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термины «аралкил» и «аралкокси», используемые в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означают алкильный или алкоксильный радикалы, определенные выше, в которых по меньшей мере один атом водорода заменен на арильный радикал, определенный выше, такой как бензил, бензилокси, 2-фенилэтил, дибензилметил, гидроксифенилметил, метилфенилметил и т.п.

Термин «аралкоксикарбонил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означает радикал формулы аралкил-О-С(О)-, в котором термин «аралкил» определен выше. Примерами аралкоксикарбонильного радикала являются бензилоксикарбонил и 4-метоксифенилметоксикарбонил.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, в котором каждая циклическая часть содержит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры указанных циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин «циклоалкилалкил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означает алкильный радикал, определенный выше, который замещен циклоалкильным радикалом, определенным выше. Примеры указанных циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и т.п.

Термин «гетероциклоалкил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклу, имеющему предпочтительно, от 3 до 12 кольцевых членов, более предпочтительно, от 5 до 10 кольцевых членов, и, наиболее предпочтительно, от 5 до 6 кольцевых членов, который содержит один или более гетероатомных кольцевых членов, выбранных из азота, кислорода и серы, и который, необязательно, является замещенным по одному или более атомов углерода галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, оксо, арилом, аралкилом и т.п., и/или по вторичному атому азота (т.е. -NH-) - гидроксилом, алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, и/или по третичному атому азота (т.е. =NH-) - оксидо. Гетероциклоалкил также включает бензоконденсированные моноциклические циклоалкильные группы, имеющие по меньшей мере один указанный гетероатом. Гетероциклоалкил, помимо серы и азота, также включает сульфоны, сульфоксиды и N-оксиды содержащих третичный азот гетероциклоалкильных групп.

Термин «гетероарил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, относится к ароматическому моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклоалкильному радикалу, определенному выше, и, необязательно, замещенному, как определено выше для арила и гетероциклоалкила.

Примерами указанных гетероциклоалкильных и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазол-4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил, пиразолил, пиридил, 2-(1-пиперидинил)пиридил, 2-(4-бензилпиперазин-1-ил-1-пиридинил), пиразинил, пиримидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, триазолил, оксазолил, тиазолил, 2-индолил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил, изохинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолинил, хиноксалинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил и т.п.

Термин «силил», используемый в настоящем описании, относится к атому кремния, необязательно, замещенному одним или более алкильной, арильной или аралкильной группами.

Термины «изомер», «изомерная форма», «стереохимически изомерные формы» или «стереоизомерные формы», используемые в настоящем описании, определяют все возможные изомерные, а также конформационные формы, состоящие из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие различающиеся пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения или промежуточные соединения, полученные во время указанного процесса, могут обладать. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереоизомеры, эпимеры, энантиомеры и/или конформеры базовой молекулярной структуры указанного соединения. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, диастереоизомеры могут иметь син- или анти-конфигурацию, заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию, а алкенильные радикалы могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Все стереохимически изомерные формы указанного соединения как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.

Термин «диастереоизомер» или «диастереоизомерная форма» применяется к молекулам с идентичным химическим строением и содержащим более одного стереоцентра, которые отличаются друг от друга по конфигурации относительно одного или более указанных стереоцентров.

Термин «эпимер» в настоящем изобретении относится к молекулам с идентичным химическим строением и содержащим более одного стереоцентра, но которые отличаются друг от друга по конфигурации относительно только одного из указанных стереоцентров. В частности, термин «эпимер» включает соединения формулы (4), которые различаются по ориентации связи между атомом углерода 4 (С-4) и заместителем метокси, т.е. соединения формулы α-(4) и β-(4) соответственно, где С-4 представляет собой 4S и 4R соответственно.

Чистые стереоизомерные формы промежуточных соединений формулы (1), (4), (6) и исходного материала, упомянутых в настоящем описании, определяются как изомеры, практически не содержащие другие энантиомерные или диастереоизомерные формы одной и той же базовой молекулярной структуры указанных соединений или исходного материала. Соответственно, термин «стереоизомерно чистые» соединения или исходный материал относится к соединениям или исходному материалу, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 50% (т.е. минимум 75% одного изомера и максимум 25% других возможных изомеров), вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и ни одного другого), предпочтительно, к соединениям или исходному материалу, имеющим стереоизомерный избыток от 75% до 100%, более предпочтительно, к соединениям, исходному материалу или реагентам, имеющим стереоизомерный избыток от 90% до 100%, еще более предпочтительно, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 94% до 100% и, наиболее предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистые» и «диастереоизомерно чистые» следует понимать аналогичным образом, но принимая во внимание энантиомерный избыток, и соответственно диастереоизомерный избыток в рассматриваемой смеси.

По существу, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегид в качестве исходного материала в энантиомерном избытке более 95%, более предпочтительно, в энантиомерном избытке более 97%, еще более предпочтительно, в энантиомерном избытке более 99%.

Соединения формулы (1)

Соединения формулы (1) можно получить из коммерчески доступных источников. Синтез соединений формулы (1) как в энантиомерно чистой форме, так и в рацемической форме, описан в литературе. Например, получение 2,3-О-изопропилиден-S-глицеральдегида описано в C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962; получение 2,3-О-изопропилиден-R-глицеральдегида описано в C.R. Schmid et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058; и получение 2,3-О-изопропилиден-(R,S)-глицеральдегида описано в A. Krief et al., Tetrahedron Lett 1998, 39, 1437-1440. Таким образом, указанное промежуточное соединение формулы (1) можно приобрести, получить до проведения реакции или образовать in situ. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное соединение получают in situ, например, окислением в водном или частично водном растворе. В случае, когда указанное соединение находится в водном или частично водном растворе, оно обычно частично присутствует в форме своего гидрата или полугидрата.

Соответственно, изобретение относится к способу, в котором Р¹ и Р² вместе образуют вициналь-диол-защитную группу, которая, в частности, представляет собой кислотно-лабильную защитную группу, которая остается без изменений во время стадии воздействия основанием последующей реакции Нефа. Предпочтительно, указанную вициналь-диол-защитную группу выбирают из группы, состоящей из метилена, дифенилметилена, этилидена, 1-трет-бутилэтилидена, 1-фенилэтилидена, (4-метоксифенил)этилидена, 2,2,2-трихлорэтилидена, изопропилидена, циклопентилидена, циклогексилидена, циклогептилидена, бензилидена, п-метоксибензилидена, 2,4-диметоксибензилидена, 3,4-диметоксибензилидена и 2-нитробензилидена. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Р¹ и Р² вместе образуют диалкилметилен, такой как изопропилиденовый или 3-пентилиденовый радикал. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиденовый радикал. Особым преимуществом использования изопропилидена по сравнению с другими защитными группами является то, что реагенты, требующиеся для защиты диола, т.е. диметоксипропан, 2-метоксипропен или ацетон, являются коммерчески доступными и недорогими.

Представляющими интерес вициналь-диол-защитными группами являются такие защитные группы, которые не образуют один или более дополнительных стереогенных центров в промежуточных соединениях формулы (1), (2) и (3).

Упомянутые выше гидроксизащитная группа и вициналь-диол-защитные группы легко отщепляются способами, известными специалистам, такими как гидролиз, восстановление и т.п., которые выбирают должным образом в зависимости от используемой защитной группы. Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, вициналь-диол-защитная группа представляет собой кислотно-лабильную защитную группу, где термин «кислотно-лабильная», используемый в настоящем описании, относится к вициналь-диол-защитным группам, которые легко отщепляются при использовании кислотных условий.

Соединения формулы (2)

Соединения формулы (1) или их гидраты, полугидраты или смеси впоследствии трансформируются в соединения формулы (2) с использованием фосфонатов в присутствии основания. В реакции используются фосфонаты формулы (R⁶O)₂P(=O)-CH₂-C(=O)OR¹,

где R¹ представляет собой алкил, арил или аралкил,

R⁶ представляет собой алкил, арил или аралкил.

Соответственно, R¹ представляет собой С_1-6алкил, арил или арилС_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, более конкретно, R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, предпочтительно, R¹ представляет собой метил, этил или трет-бутил, и, наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой этил.

Примеры фосфонатов включают, среди прочих, этил 2-(диэтилфосфоно)пропионат, этил 2-(диметилфосфоно)пропионат, триэтилфосфоноацетат (ТЕРА).

Предпочтительно, соединение формулы (1) и фосфонат присутствуют в реакционной смеси в пределах молярного соотношения приблизительно от 0,9:1 до 1,1:0,9, наиболее предпочтительно, в молярном соотношении приблизительно 1:1. Когда соединение формулы (1) получают in situ, его содержание в реакционной смеси следует определять и основывать приблизительно на 1 эквиваленте добавляемого фосфоната.

Подходящие температуры для реакции конденсации находятся в пределах приблизительно от -5°С до 50°С, предпочтительно, приблизительно от -2°С до 35°С, более предпочтительно, приблизительно от 0°С до 35°С.

Примеры подходящих оснований, которые могут использоваться для конве