Синтез предшественника ингибитора протеазы

Синтез предшественника ингибитора протеазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям и способам их получения, которые применяются для получения ингибиторов протеазы, в частности ингибиторов протеазы ВИЧ широкого спектра.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ВИЧ-инфекция остается важной медицинской проблемой. Доступные в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧ включают в себя нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также пептидомиметики - ингибиторы протеазы. Каждое из указанных лекарственных средств может только временно подавлять вирусную репликацию, если применяется само по себе. Недостаточная активность лекарственного средства, несогласованность, ограниченное проникновение в ткани и ограничение по специфичности лекарственного средства в пределах определенных типов клеток может объяснять неполную супрессию чувствительных вирусов.

Кроме того, ВИЧ является в высокой степени гетерогенным вирусом. Клиническая значимость указанной гетерогенности явствует из способности вируса избегать иммунологического воздействия, переносить селективное воздействие лекарственных средств и адаптироваться к различным типам клеток и условиям роста. Поэтому разнообразие является основным препятствием для фармакологического или иммунологического контроля инфекции вируса иммунодефицита человека.

Одним из решающих этапов в жизненном цикле ретровируса является процессинг белковых предшественников с помощью аспарагиновой протеазы. Так, например, в случае вируса ВИЧ белок gag-pol подвергается процессингу протеазой ВИЧ. Корректный процессинг белковых предшественников с помощью аспарагиновой протеазы необходим для сборки инфекционного вириона, таким образом делая аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для противовирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ протеаза ВИЧ является привлекательной мишенью.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) обычно вводятся пациентам со СПИДом в сочетании с другими соединениями против ВИЧ, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ), или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на тот факт, что указанные средства против ретровирусов являются очень полезными, они обладают общим ограничением, а именно, ферменты-мишени вируса ВИЧ способны видоизменяться таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже неэффективными против указанных видоизмененных вирусов ВИЧ. Или, другими словами, вирус ВИЧ приобретает даже повышенную резистентность против общедоступных лекарственных средств.

В поисках соединений, которые способны удовлетворять нуждам медицины при лечении ВИЧ, были получены сульфаниламидные производные общей формулы (А) и было обнаружено, что они обладают широким вирусологическим диапазоном с незначительным колебанием в степени резистентности, т.е. различием в активности вирусного ингибирования в случае ВИЧ дикого типа и мутантных штаммов ВИЧ (WO 2004003817, WO 2003106461, WO 2003097616, WO 2003090691, WO 2003090690, WO 2003078438, WO 2003076413, WO 2003070976, WO 2003064406, WO 2003057173, WO 2003053435, WO 2003049746, EP 1265073, WO 2002092595, WO 2002083657, WO 2002081478, WO 2001025240, WO 9967417, WO 9967254, Ohtaka et al. Protein Science (2002), 11(8), 1908-1916, Gatanaga et al. Journal of Biological Chemistry (2002), 277(8), 952-5961, Ghosh et al. Antiviral Research (2002), 54(1), 29-36, Yoshimura et al. Journal of Virology (2002), 76(3), 1349-1358, Ghosh et al. Farmaco (2001), 56(1-2), 29-32, Ghosh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8(6), 687-690).

Несмотря на полученные результаты в уровне техники, существует непрерывная потребность в улучшении ингибиторов протеазы ВИЧ. Такие улучшенные ингибиторы протеазы ВИЧ могут быть созданы, если достижения медицинской химии делают возможным получение химических вариантов. Соединения общей формулы (А) получают в уровне техники путем реакции сочетания с применением гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола в качестве интермедиата. Дальнейшее исследование фармакофора гексагидрофуро[2,3-b]фурана как соединения-основы для новых и улучшенных ингибиторов протеазы ВИЧ до сих пор было ограничено, поскольку недостаточно знаний, как получить варианты замещения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соединению структуры (I), включая стереоизомеры и соли.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), включая стереоизомеры и соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), включая стереоизомеры и соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов.

В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), включая стереоизомеры и соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов.

В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения структуры (I), включающему введение соединения формулы (II) в условия снятия защиты со спирта, и полученное таким образом промежуточное соединение со снятыми защитными группами подвергается внутримолекулярной циклизации.

В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), включающему окисление соединения формулы (III).

В соответствии с седьмым аспектом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему гидроборирование соединения формулы (IV) и последующее окисление полученного таким образом гидроборированного промежуточного соединения.

В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV), включающему взаимодействие соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли,

где

X и Y независимо выбирают из Si и С и

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и одновалентных углеводородных радикалов; с реагентом типа Виттига.

В вышеупомянутых соединениях формулы (II), (III), (IV) и (V) R¹ и R² могут также быть взяты вместе и образовывать двухвалентный углеводородный радикал, обозначаемый -R¹-R²-. Аналогично этому, R³ и R⁴ могут также быть взяты вместе и образовывать двухвалентный углеводородный радикал, обозначаемый -R³-R⁴-.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «стереоизомер» относится к представителю группы соединений, которые имеют одинаковую молекулярную формулу (одинаковое число и тип атомов) и одинаковую связанность, но отличаются расположением атомов в пространстве. Стереоизомеры включают в себя энантиомеры и диастереомеры.

Используемый здесь термин «одновалентный углеводородный радикал» относится к любому одновалентному циклическому, гетероциклическому, линейному, разветвленному, насыщенному или ненасыщенному радикалу, имеющему основную углеродную цепь, содержащую один или более атомов водорода, необязательно с одним или более гетероатомами в основной углеродной цепи. Термин «одновалентный углеводородный радикал» предназначен охватывать термины «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «циклоалкенил», «циклоалкинил», «алкоксиалкил», «алкоксиарил», «(циклоалкил)алкил», «(циклоалкенил)алкил», «(циклоалкинил)алкил», «гетероциклилалкил», «алкилгетероциклил», «гетероциклил», «алкиларил», «арилалкил» и «арил», определенные ниже.

Используемый здесь термин «алкил» как группа или часть группы относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода, необязательно замещенному галогеном. Например, С_1-3алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-3 атома углерода, такие как метил, дифторметил, этил, 1-хлорэтил, пропил, 1-метилэтил и т.п.; С_1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как группа, описанная для С_1-3алкила, и бутил, 2-бромбутил и т.п.; С_2-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-4 атома углерода, такие как этил, пропил, 2-хлорпропил, 1-метилэтил, бутил и т.п.; С_1-6алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 2-хлор-1-метилбутил и т.п.; С_1-9алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-9 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-6алкила, и гептил, 3-фторгептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил, децил и т.п.; С_1-10алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-9алкила, и децил, 2-метилнонил, 4-бромдецил и т.п.; С_1-20алкил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-20 атомов углерода, такие как группы, описанные для С_1-10алкила, и ундецил, додецил, 2-этил-3-хлордодецил и т.п.

Используемый здесь термин «алкенил» как группа или часть группы относится к линейному или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и характерной особенностью двойной углерод-углеродной связи. Например, термин «С_2-3алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с 2-3 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и т.п.; термин «С_2-5алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с 2-5 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, такие как группы, описанные для С_2-3алкенила, бутенил, пентенил и т.п.; термин «С_2-6алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-5 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, такие как группы, описанные для С_2-5алкенила, гексенила и т.п.; «С_2-20алкенил» представляет собой углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 2-20 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь.

Используемый здесь термин «алкинил» как группа или часть группы относится к линейному или разветвленному ненасыщенному или частично ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и характерной особенностью тройной углерод-углеродной связи. Например, термин «С_2-3алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с 2-3 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как, например, этинил, пропинил и т.п.; термин «С_2-5алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-5 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как группы, описанные для С_2-3алкинила, бутинил, пентинил и т.п.; термин «С_2-6алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, такие как группы, описанные для С_2-5алкинила, гексинил и т.п.; «С_2-20алкинил» представляет собой углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 2-20 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Используемый здесь термин «циклоалкил» как группа или часть группы относится к циклическому насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода. Например, термин «С_3-6циклоалкил» как группа или часть группы является характерным для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила; термин «С_3-7циклоалкил» как группа или часть группы является характерным для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила; «С_3-30циклоалкил» представляет собой циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал с 3-30 атомами углерода.

Используемые здесь термины «циклоалкенил» и «циклоалкинил» как группа или часть группы относятся к циклическим ненасыщенным или частично ненасыщенным одновалентным углеводородным радикалам. Циклоалкенил характеризуется по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью, а циклоалкинил характеризуется по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью. Например, «С_3-30циклоалкенил» представляет собой циклический ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал с 3-30 атомами углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью. Кроме того, например, «С_8-30циклоалкинил» представляет собой циклический ненасыщенный или частично ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал с 8-30 атомами углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью.

Используемый здесь термин «арил» как группа или часть группы относится к циклическому ароматическому одновалентному углеводородному радикалу, такому как фенил и нафтил, необязательно замещенному одним или более заместителями, такими как, например, алкильная группа, алкоксильная группа или алкандиильная группа. Типичный пример арила, замещенного алкандиильной группой, последний определяется как двухвалентная алкильная группа, представляет собой индан. Где арильная группа содержит более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, бициклическими или замещенными фенилом, например, бифенил также предназначен для включение в определение арила. Исходя из вышеприведенного определения следует уточнить, что ароматическая группа в целом необязательно должна быть ароматической, но она содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, такую как, например, индан. Также, например, «С_6-30арил» представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал с 6-30 атомами углерода.

Используемый здесь термин «гетероциклил» как группа или часть группы относится к циклическому насыщенному, частично насыщенному или ароматическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом в основной цепи такого циклического углеводорода, необязательно замещенному одним или более заместителями, такими как, например, алкильная группа или алкилоксигруппа. Примеры гетероциклов включают в себя, но ими не ограничиваясь, дигидроизоксазолил, фуранил, пиридил, фталимидо, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиразинил, пирадазинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тионафтил, бензофуранил, изобензофурил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, изоиндазолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксадинил, хроменил, хроманил, изохроманил, карболинил и т.п. Также, в качестве примера, «С_5-30гетероциклил» представляет собой циклический ароматический или не ароматический углеводородный радикал, имеющий по меньшей мере один гетероатом в основной цепи указанного циклического углеводорода и имеющий 5-30 атомов углерода в циклическом углеводороде.

Как указано в определениях, термины, описанные выше, могут применяться как часть большей группы.

Например, используемый здесь термин «(циклоалкил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_4-30(циклоалкил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкильным заместителем, где общее число атомов углерода в (циклоалкил)алкильной группе изменяется между 4 и 30. Другой пример включает в себя С_5-11циклоалкилС_1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_5-11циклоалкильным заместителем.

Используемый здесь термин «(циклоалкенил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкенильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_4-30(циклоалкенил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкенильным заместителем, где общее число атомов углерода в (циклоалкенил)алкильной группе изменяется между 4 и 30. Другой пример включает в себя С_5-11циклоалкенилС_1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_5-11циклоалкенильным заместителем.

Используемый здесь термин «(циклоалкинил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкинильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_9-30(циклоалкинил)алкил» относится к алкильной группе с циклоалкинильным заместителем, где общее число атомов углерода в (циклоалкинил)алкильной группе изменяется между 9 и 30. Другой пример включает в себя С_8-11циклоалкинилС_1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_8-11циклоалкинильным заместителем.

Используемый здесь термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, имеющей алкокси (также называемый алкилокси) заместитель. Присоединение происходит через алкильную группу. Алкильная группа и/или алкокси-группа имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_2-20алкоксиалкил» относится к алкильной группе с алкокси заместителем, где общее число атомов углерода в алкилоксиалкильной группе изменяется между 2 и 20. Другой пример включает в себя С_1-6алкоксиС_1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_1-6алкокси заместителем.

Используемый здесь термин «алкоксиарил» относится к арильной группе, имеющей алкокси заместитель. Присоединение происходит через арильную группу. Арильная группа и/или алкокси-группа имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_7-20алкоксиарил» относится к арильной группе с алкокси заместителем, где общее число атомов углерода в алкилоксиарильной группе изменяется между 7 и 20. Другой пример включает в себя С_1-6алкоксиС_5-10арил и относится к С_5-10арильной группе с С_1-6алкокси заместителем.

Используемый здесь термин «алкиларил» относится к алкильной группе с арильным заместителем. Присоединение происходит через арильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_7-30алкиларил» относится к арильной группе с алкильным заместителем, где общее число атомов углерода в алкиларильной группе изменяется между 7 и 30. Другой пример включает в себя С_1-6алкилС_5-11арил и относится к С_5-11арильной группе с С_1-6алкильным заместителем.

Используемый здесь термин «арилалкил» относится к арильной группе с алкильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_7-30арилалкил» относится к алкильной группе с арильным заместителем, где общее число атомов углерода в арилалкильной группе изменяется между 7 и 30. Другой пример включает в себя С_5-11арилС_1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с С_5-11арильным заместителем.

Используемый здесь термин «алкилгетероциклил» относится к алкильной группе с заместителем гетероциклом. Присоединение происходит через группу гетероцикл. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_2-30алкилгетероциклил» относится к группе гетероцикл с алкильным заместителем, где общее число атомов углерода в группе алкилгетероцикл изменяется между 2 и 30. Другой пример включает в себя С_1-6алкилС_1-11гетероцикл и относится к группе С_1-11гетероцикл с С_1-6алкильным заместителем.

Используемый здесь термин «гетероциклилалкил» относится к группе гетероцикл с алкильным заместителем. Присоединение происходит через алкильную группу. Такие группы имеют указанное число атомов углерода. Например, «С_2-30гетероциклилалкил» относится к алкильной группе с заместителем гетероциклом, где общее число атомов углерода в гетероциклилалкильной группе изменяется между 2 и 30. Другой пример включает в себя С_1-11гетероциклилС_1-6алкил и относится к С_1-6алкильной группе с заместителем С_1-11гетероциклом.

Используемый здесь термин «двухвалентные углеводородные радикалы» относится к двухвалентным циклическим, гетероциклическим, с линейной цепью, разветвленной цепью, насыщенным или ненасыщенным радикалам, которые содержат основную углеродную цепь, имеющую один или более атомов водорода, необязательно с одним или более гетероатомами в основной углеродной цепи. Термин «двухвалентный углеводородный радикал» предназначен охватывать термины «алкандиил», «алкендиил», «алкиндиил», «циклоалкандиил», «циклоалкендиил» и «циклоалкиндиил».

Термин «алкандиил» определяется идентично указанному для «алкил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «алкендиил» определяется идентично указанному для «алкенил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «алкиндиил» определяется идентично указанному для «алкинил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «циклоалкандиил» определяется идентично указанному для «циклоалкил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «циклоалкендиил» определяется идентично указанному для «алкенил», но является двухвалентным вместо одновалентного. Термин «циклоалкиндиил» определяется идентично указанному для «алкинил», но является двухвалентным вместо одновалентного.

Используемый здесь термин «замещенный» предусматривает включение в себя всех приемлемых заместителей органических соединений. В широком аспекте, приемлемые заместители включают в себя ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Приемлемые заместители могут быть одним или более и тем же самым или отличным для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь заместители водороды и/или любые приемлемые заместители органических соединений, описанные здесь, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Не предполагается, что настоящее изобретение ограничивается каким-либо образом посредством приемлемых заместителей органических соединений.

Используемый здесь термин «гетероатом» включает в себя N, O, и S.

Соединения и их интермедиаты в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в их основной форме или в форме соли. Все соли, являющиеся или не являющиеся фармацевтически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.

Солевые формы, которые соединения и их интермедиаты в соответствии с настоящим изобретением способны образовывать, могут подходящим образом получаться с применением соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т.п. кислоты; или с применением органических или неорганических оснований, чтобы получать соли с основаниями, такие как, например, аммонийные соли, четвертичные аммонийные соли, соли с щелочными и щелочноземельными металлами, например, соли с литием, натрием, калием, магнием, кальцием и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, N-метил, -D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Указанные формы солей-аддуктов с кислотой, могут быть превращены при обработке подходящего основания в форму свободного основания. И наоборот, солевые формы-аддукты с основанием, могут быть превращены при обработке подходящей кислотой в форму свободной кислоты.

X и Y предпочтительно являются одинаковыми. X и Y предпочтительно представляют собой С.

R¹, R², R³ и R⁴ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, С_1-20алкила, С_2-20алкенила, С_2-20алкоксиалкила, С_7-20алкоксиарила, С_2-20алкинила, С_3-30циклоалкила, С_4-30(циклоалкил)алкила, С_4-30(циклоалкенил)алкила, С_9-30(циклоалкинил)алкила, С_3-30циклоалкенила, С_4-30циклоалкинила, С_7-30арилалкила, С_7-30алкиларила, С_6-30арила, С_6-30гетероциклилалкила, С_6-30алкилгетероциклила и С_5-30гетероциклила.

R¹, R², R³ и R⁴ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, С_1-16алкила, С_2-16алкенила, С_2-16алкоксиалкила, С_7-16алкоксиарила, С_2-16алкинила, С_3-20циклоалкила, С_4-20(циклоалкил)алкила, С_4-20(циклоалкенил)алкила, С_9-20(циклоалкинил)алкила, С_3-20циклоалкенила, С_4-20циклоалкинила, С_7-20арилалкила, С_7-20алкиларила, С_6-20арила, С_6-20гетероциклилалкила, С_6-20алкилгетероциклила и С_5-20гетероциклила.

R¹, R², R³ и R⁴ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, первичного или вторичного С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_5-10арила, С_5-7циклоалкила, С_5-11циклоалкилС_1-6алкила, С_4-11циклоалкенилС_1-6алкила, С_8-12циклоалкинилС_1-6алкила, С_5-7циклоалкенила, С_5-7циклоалкинила, С_6-11арилС_1-6алкила, С_1-6алкилС_6-11арила, С_6-11арила, С_5-12гетероциклилС_1-6алкила, С_1-6алкилС_5-12гетероциклила и С_5-12гетероциклила.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ являются отличными от -Н.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, бутила, гексила, циклогексила, октила, нонила, додецила, эйкозила, норборнила, адамантила, винила, пропенила, циклогексенила, фенилэтила, фенилпропила, метоксифенила, этоксифенила, фенила, толила, диметилфенила, триметилфенила, этилфенила, пропилфенила, бифенила, нафтила, метилнафтила, антрила, фенилантрила, бензилфенила, пиренила, тетрагидропиранила, аценафтила, феналенила, ацеантриленила, тетрагидронафтила, индалила, метоксипропила, этоксиэтила, метоксиметила, амила, тритила, метокситритила, диметокситритила, триметокситритила, аллила, триметилсилила, (трет-бутил)диметилсилила и бензила, включая их изомеры.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, бензила, фенила и метоксифенила.

Предпочтительно, R¹ и R² являются одинаковыми. Предпочтительно, R³ и R⁴ являются одинаковыми.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила и трет-бутила.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ все представляют собой этил.

Предпочтительно, R¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹-R²- и R³ и R⁴, взятые вместе, образуют -R³-R⁴-.

Предпочтительно, R¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹-R²- и R³ и R⁴, взятые вместе, образуют -R³-R⁴-, и -R¹-R²- и -R³-R⁴- каждый независимо представляет собой С_1-20алкандиил, С_2-20алкендиил, С_4-20алкиндиил, С_3-20циклоалкандиил, С_4-20циклоалкендиил и С_8-20циклоалкиндиил.

Предпочтительно, R¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹-R²- и R³ и R⁴, взятые вместе, образуют -R³-R⁴-, и -R¹-R²- и -R³-R⁴- являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-20алкандиила, С_2-20алкендиила, С_4-20алкиндиила, С_3-20циклоалкандиила, С_4-20циклоалкендиила и С_8-20циклоалкиндиила.

Предпочтительно, X и Y являются одинаковыми, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-20алкила, С_2-20алкенила, С_2-20алкоксиалкила, С_7-20алкоксиарила, С_2-20алкинила, С_3-30циклоалкила, С_4-30(циклоалкил)алкила, С_3-30циклоалкенила, С_4-30циклоалкинила, С_7-30арилалкила, С_7-30алкиларила, С_6-30арила, С_6-30гетероциклилалкила, С_6-30алкилгетероциклила и С_5-30гетероциклила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-16алкила, С_2-16алкенила, С_2-16алкоксиалкила, С_7-16алкоксиарила, С_2-16алкинила, С_3-20циклоалкила, С_4-20(циклоалкил)алкила, С_3-20циклоалкенила, С_4-20циклоалкинила, С_7-20арилалкила, С_7-20алкиларила, С_6-20арила, С_6-20гетероциклилалкила, С_6-20алкилгетероциклила и С_5-20гетероциклила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из первичного или вторичного С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_5-10арила, С_5-7циклоалкила, С_5-11циклоалкилС_1-6алкила, С_5-7циклоалкенила, С_5-7циклоалкинила, С_6-11арилС_1-6алкила, С_1-6алкилС_6-11арила, С_6-11арила, С_5-12гетероциклилС_1-6алкила, С_1-6алкилС_5-12гетероциклила и С_5-12гетероциклила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, гексила, циклогексила, октила, нонила, додецила, эйкозила, норборнила, адамантила, винила, пропенила, циклогексенила, фенилэтила, фенилпропила, метоксифенила, этоксифенила, фенила, толила, диметилфенила, триметилфенила, этилфенила, пропилфенила, бифенила, нафтила, метилнафтила, антрила, фенантрила, бензилфенила, пиренила, тетрагидропиранила, аценафтила, феналенила, ацеантриленила, тетрагидронафтила, индалила, метоксипропила, этоксиэтила, метоксиметила, амила, тритила, метокситритила, диметокситритила, триметокситритила, аллила, триметилсилила, (трет-бутил)диметилсилила и бензила, включая их изомеры.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, бензила, фенила и метоксифенила.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, втор-пропила и трет-бутила.

Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой этил.

Предпочтительно, X и Y представляют собой С, и R¹ и R², взятые вместе, образуют -R¹-R²- и R³ и R⁴, взятые вместе, образуют -R³-R⁴-, и -R¹-R²- и -R³-R⁴- являются одинаковыми и выбираются из группы, состоящей из С_1-20алкандиила, С_2-20алкендиила, С_4-20алкиндиила, С_3-20циклоалкандиила, С_4-20циклоалкендиила и С_8-20циклоалкиндиила.

Когда X и Y представляют собой Si, R¹, R², R³ и R⁴ предпочтительно представляют собой С_1-20алкил, более предпочтительно С_1-6алкил, еще более предпочтительно трет-бутил.

Для обозначения стереохимии соединений формулы (I) по всему тексту применяется следующая нумерация бициклической кольцевой системы.

Предусматривается, что соединение (I) охватывает все его предпочтительные термодинамически стабильные стереоизомеры. Стереоизомеры с цис-конфигурацией представляют собой все стереоизомеры, которые имеют атом водорода при углероде в положении 5 и атом водорода при углероде в положении 1 на той же самой стороне кольцевой системы, образованной двумя тетрагидрофурановыми кольцами. Стереоизомеры с транс-конфигурацией представляют собой все стереоизомеры, которые имеют атом водорода при углероде в положении 5 и атом водорода при углероде в положении 1 на противоположных сторонах кольцевой системы, образованной двумя тетрагидрофурановыми кольцами. Предпочтительными являются стереоизомеры, имеющие цис-конфигурацию. На основании получения соединений формулы (I) в термодинамических условиях реакции и их исследования методом рентгеноструктурного анализа было обнаружено, что стереоизомеры, обладающие транс-конфигурацией, являются термодинамически менее стабильными по сравнению с цис-стереоизомерами. В частности, стереоизомеры (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) являются предпочтительными.

Соединения формулы (Ia) и (Ib) являются энантиомерами. Соединения формулы (Ic) и (Id) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Ic) и (Iа) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Ic) и (Ib) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Iа) и (Id) являются диастереоизомерами. Соединения формулы (Ib) и (Id) являются диастереоизомерами.

Предусматривается, что соединение формулы (II) охватывает все его стереоизомеры. В зависимости от природы X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ стереогенность центрального атома углерода, несущего альдегидную группу, может быть различной. В частности, предпочтительными являются стереоизомеры, используемые при получении соединений формулы (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), т.е. соединение формулы (Ia) получают из соединения (IIa), соединение (IIb) необходимо для получения соединения (Ib), смесь соединения (IIc) и соединения (IId) будет приводить к смеси соединений (Ic) и (Id), где соединение (IIc) может приводить к формированию соединения (Ic) и соединения (Id) и соединение (IId) может приводить к формированию соединения (Ic) и соединения (Id).

Предусматривается, что соединение формулы (III) охватывает все его стереоизомеры. В зависимости от природы X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ стереогенность центрального атома углерода, несущего гидроксиалкильную группу, может быть различной. В частности, предпочтительными являются стереоизомеры, используемые при получении соединений формулы (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), т.е. соединение формулы (Ia) в конечном счете получается из соединения (IIIa), соединение (IIIb) необходимо для получения в конечном счете соединения (Ib), а смесь соединения (IIIc) и соединения (IIId) будет в конечном счете приводить к смеси соединений (Ic) и (Id), в которой соединение (IIIc) в конечном счете приводит к фо