Применение антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5), особенно afq056, для лечения желудочно-кишечного тракта (жкт), особенно желудочно-пищеводного рефлюкса (жпр)

Применение антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5), особенно afq056, для лечения желудочно-кишечного тракта (жкт), особенно желудочно-пищеводного рефлюкса (жпр)

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям соединений, действующих в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 5 типа («антагонистов mGluR5»). К фармацевтическим применениям относятся лечение, предупреждение и/или задержка прогрессирования расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), расстройств мочевых путей и/или послеоперационных расстройств, а также лечение, предупреждение и/или задержка прогрессирования дискомфорта/боли, связанных с этими признаками.

WO 03/047581 описывают антагонистов mGluR5 и их применение в качестве фармацевтических средств, особенно в лечении расстройств нервной системы. WO 05/044265, WO 05/044266, WO 05/044267 описывают антагонисты mGluR5 и их применение в качестве фармацевтических средств, особенно для лечения или предупреждения желудочно-пищеводного рефлюкса (ЖПР).

Известные средства для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта и мочевых путей имеют ряд недостатков, связанных с ограниченной эффективностью, переносимостью, удобством и безопасностью.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I)

в которой

m обозначает 0 или 1,

n обозначает 0 или 1 и

А обозначает гидрокси,

X обозначает водород и

Y обозначает водород, или

А формирует простую связь с X или Y,

R₀ обозначает водород, (С_1-С₄)алкил, (С_1-С₄)алкокси, трифторметил, галоген, циано, нитро, -COOR₁, где R₁ обозначает (С_1-С₄)алкил, или - COR₂, где R₂ обозначает водород или (С_1-С₄)алкил, и

R обозначает -COR₃, -COOR₃, -CONR₄R₅ или -SO₂R₆, где R₃ обозначает (С_1-С₄)алкил, (С_3-С₇)циклоалкил или необязательно замещенный фенил, 2-пиридил или 2-тиенил, R₄ и R₅ независимо обозначают водород или (С_1-С₄)алкил и R₆ обозначает (С_1-С₄)алкил, (С_3-С₇)циклоалкил или необязательно замещенный фенил,

R′ обозначает водород или (С_1-С₄)алкил и

R" обозначает водород или (С_1-С₄)алкил или R' и R" вместе формируют группу -СН₂-(СН₂)_m-

где m обозначает 0, 1 или 2, при условии, что одно из обозначений n или m отлично от 0, при условии, что R₀ не является водородом, трифторметилом и метокси, если n обозначает 0, А обозначает гидрокси, X и Y оба обозначают водород, R обозначает COOEt и R' и R" вместе формируют группу -(СН₂)₂-,

в форме свободного основания или кислой аддитивной соли высоко эффективны в лечении, предупреждении и/или отсрочки прогрессирования расстройств желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

Предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению выбраны из следующих примеров.

Пример 1: метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидpoкcи-4-m-тoлилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1а: этиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидpoкcи-4-m-тoлилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1б: (-)-(3aR,4S,7aR)-фypaн-2-ил-(4-гидpoкcи-4-m-толилэтинил-октагидро-индол-1-ил)-метанон

Пример 1в: этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-xлopфeнилэтинил)-4-гидрокси-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1 г: этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-фтop-фeнилэтинил)-4-гидрокси-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1д: (S)(тетрагидрофуран-3-ил)эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1е: (R)(тетрагидрофуран-3-ил)эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1ж: (S)(тетрагидрофуран-3-ил)эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-(3-хлорфенилэтинил)-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1з: этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1и: этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-фтop-фeнилэтинил)-4-гидрокси-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 1к: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-xлopфeнилэтинил)-4-гидpoкcи-l-метансульфонил-октагидро-индол

Пример 2: этиловый эфир (±)-(3aRS,7aRS)-4-фeнилэтинил-2,3,3a,6,7,7a-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир (±)-(RS)-4-фенилэтинил-2,3,5,6,7,7а-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2а: (±)-(3RS,7аRS)-2,2,2-трифтор-1-(4-фенилэтинил-2,3,3а,6,7,7а-гексагидро-индол-1-ил)-этанон

Пример 2б: этиловый эфир (±)-(RS)-4-m-толилэтинил-2,3,5,6,7,7а-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2в: этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-m-толилэтинил-2,3,3a,6,7,7a-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2г: этиловый эфир (±)-(3RS,7аRS)-4-(4-хлор-фенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а- гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2д: этиловый эфир (±)-(3RS,7аRS)-4-(2-фтор-фенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а- гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2е: этиловый эфир (±)-(3RS,7аRS)-4-(3-фтор-фенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а- гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2ж: этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-фтор-фенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2з: этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-метокси-фенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 2и: этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-метокси-фенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидро-индол-1-карбоновой кислоты

Пример 3: этиловый эфир (±)-(3аRS,4RS,7аRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинил-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 3а: этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 3б: этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4- гидрокси-4-р-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 3в: этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-циaнo-фeнилэтинил)-4-гидрокси-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 3г: этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-(3-метоксифенилэтинил)-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 3д: этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-фтop-фeнилэтинил)-4-гидрокси-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 4: трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидpoкcи-4-фенилэтинил-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 4а: трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 5: метиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты

Пример 5а: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)фypaн-2-ил(4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-ил)-метанон

Пример 5б: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-циклoпpoпил-(4-гидpoкcи-4-m-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-ил)-метанон

Пример 5в: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-гидрокси-4-m-толилэтинил-октагидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил-метанон

Пример 6: метиловый эфир (±)-((1SR,3SR)-3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-метил-карбаминовой кислоты и (±)-((1RS,3SR)-3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6а: этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-((3-гидpoкcи-3-m-тoлилэтинил-циклогексил)-(4-метокси-бензил)-карбаминовой кислоты

Пример 6б: этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-((3-гидpoкcи-3-m-тoлилэтинил-циклогексил)-(4-метокси-бензил)-карбаминовой кислоты

Пример 6в: метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксин-фенилэтинил)-5,5-диметил-циклогексил]-метил- карбаминовой кислоты

Пример 6г: метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-5,5-диметил-3-m-толилэтинил-циклогексил)-метилкарбаминовой кислоты

Пример 6д: метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фтop-фeнилэтинил)-3-гидрокси-5,5-диметил-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6е: метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-фтop-фeнилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6ж: метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6з: метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-гидрокси-3-(3-метоксин-фенилэтинил)-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6и: метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксин-фенилэтинил)-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6к: метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-xлop-фeнилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6л: метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-хлор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-метил-карбаминовой кислоты

Пример 6м: (±)-(1RS,3RS)-N-(3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-ацетамид

Пример 6н: (±)-(1RS,3SR)-N-(3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-ацетамид

Пример 6о: этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-карбаминовой кислоты

Пример 6п: этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-карбаминовой кислоты

Пример 6р: этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил] -карбаминовой кислоты

Пример 6с: этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил] -карбаминовой кислоты

Пример 6т: этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-метокси-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6у: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-ацетамид

Пример 6ф: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-ацетамид

Пример 6х: этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метокси-фенилэтинил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6ц: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-гидрокси-3-(3-метокси-фенилэтинил)-циклогексил]-ацетамид

Пример 6ч: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-гидрокси-3-(3-метокси-фенилэтинил)-циклогексил] -ацетамид

Пример 6ш: трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-гидрокси-3-(3-метокси-фенилэтинил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6щ: трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метокси-фенилэтинил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6э: трет-бутиловый эфир (±)-(lRS,3RS)-(3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-карбаминовой кислоты

Пример 6ю: трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-m-толилэтинил-циклогексил)-карбаминовой кислоты

Пример 6я: тpeт-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6аа: тpeт-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фтop-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6аб: метиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 6ав: метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фтор-фенилэтинил)-3-гидрокси-циклогексил]-карбаминовой кислоты

Пример 7: этиловый эфир (±)-(3-фенилэтинил-циклогекс-2-енил)-карбаминовой кислоты и этиловый эфир (±)-(3-фенилэтинил-циклогекс-3-енил)-карбаминовой кислоты

Пример 8: этиловый эфир (±)-метил-(3-фенилэтинил-циклогекс-3-енил)-карбаминовой кислоты

Пример 9: этиловый эфир (±)-(4аRS,5RS,8аRS)-5-гидрокси-5-фенилэтинил-октагидро-хинолин-1-карбоновой кислоты

Пример 9а: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлор-фенилэтинил)-5-гидрокси-октагидро-хинолин-1 -ил]-фуран-2-ил-метанон

Пример 9б: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-xлop-фeнилэтинил)-5-гидрокси-октагидро-хинолин-1-ил]-фуран-2-ил-метанон

Пример 9в: трет-бутиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-xлop-фенилэтинил)-5-гидрокси-октагидро-хинолин-1-карбоновой кислоты

Пример 9 г: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-xлop-фeнилэтинилl)-5-гидpoкcи-октагидро-хинолин-1-ил]-морфолин-4-ил-метанон

Пример 9д: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-xлop-фeнилэтинилl)-5-гидpoкcи-октагидро-хинолин-1-ил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон

Пример 10: этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-xлop-фeнилэтинил)-5-гидрокси-октагидро-хинолин-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлор-фенилэтинил)-5-гидрокси-октагидро-хинолин-1-карбоновой кислоты

Пример 10а: этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-гидрокси-5-m-толилэтинил-октагидро-хинолин-1-карбоновой кислоты

Пример 10б: этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)- 5-гидрокси-5-m-толилэтинил-октагидро-хинолин-1-карбоновой кислоты.

Следует учитывать, что при обсуждении методов и при упоминании действующих ингредиентов также имеются в виду их фармацевтически приемлемые соли. Если эти действующие ингредиенты имеют, например, по меньшей мере, один основный центр, они могут формировать кислотные аддитивные соли. Соответствующие кислотные аддитивные соли также могут быть при желании сформированы при наличии дополнительного основного центра. Действующие ингредиенты, имеющие кислотную группу (например, СООН), могут формировать соли с основаниями. Действующий ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также может применяться в форме гидрата или включать другие растворители, применяемые для кристаллизации. Соединения формулы (I) и их получение известны и описаны, например, в WO 03/047581.

В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что соединения формулы (I) применимы для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

В частности, соединения формулы (I) применимы для лечения состояний, связанных с повышенной висцеральной чувствительностью, дискомфортом/болью и/или измененной моторной дисфункцией.

Расстройства желудочно-кишечного тракта хорошо известны экспертам. К таким расстройствам относятся желудочно-пищеводный рефлюкс (ЖПР), функциональные желудочно-кишечные расстройства и послеоперационная кишечная непроходимость.

Функциональные желудочно-кишечные расстройства (ФЖКР) являются хроническими или рецидивирующими состояниями, симптомы которых связанны с брюшной полостью без органических изменений, диагностика которых проводится обычными методами. Основным симптомом многих ФЖКР является боль и/или дискомфорт в животе. К ФЖКР относятся функциональная диспепсия (ФД), функциональная изжога (сокращенный вариант ЖПР), сидром раздраженной кишки (СРК), функциональное вздутие, функциональная диарея, хронический запор, функциональны расстройства желчных путей, а также другие состояния, описанные в Gut 45, 1999, приложение II.

Послеоперационная кишечная непроходимость является нарушением продвижения содержимого кишечника из-за временного ухудшения подвижности ЖКТ после хирургического вмешательства в брюшной полости.

Расстройствами мочевых путей являются состояния, связанные с функциональными расстройствами и/или дискомфортом/болью в мочевых путях. Примерами расстройств мочевых путей являются, но ими не ограничиваются, недержание, доброкачественная гиперплазия простаты, простатит, гиперрефлексия мышцы-сжимателя, закупорка мочеиспускания, учащенное мочеиспускание, ночная полиурия, острые позывы к мочеиспусканию, сверхактивный мочевой пузырь (САМП), гиперчувствительность почечной лоханки, недержание, уретрит, простатодиния, цистит, идиопатическая гиперчувствительность мочевого пузыря и др. САМП является синдромом, отличающимся сильной потребностью в мочеиспускании с/без недержания, обычно с повышенной частотой опорожнения и ночной полиурией.

Желудочно-пищеводный рефлюкс (ЖПР) возникает в результате обратного поступления содержимого желудка в пищевод. Это наиболее частое нарушение верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и его основной симптом известен под названием «изжога». Основным фактором оценки желудочно-пищеводного рефлюкса (ЖПР) является функциональная недостаточность нижнего сфинктера пищевода, который на время открывается и пропускает содержимое (например, пищу, желудочный сок или желчь) из желудка в пищевод. Такое движение, называемое временным ослаблением напряжения сфинктера пищевода (ВОНСП), чаще присутствует у пациентов с ЖПР по сравнению со здоровыми субъектами, причем гораздо чаще присутствует у новорожденных в виде отрыгивания. Современная стандартная терапия при ЖПР направлена на подавление секреции желудочного сока или повышение желудочно-кишечной подвижности для ограничения воздействия на пищевод кислого содержимого желудка. Частое воздействие на слизистую желудка кислоты может привести к возникновению боли (часто воспринимаемой в виде изжоги) и приводит к эрозии. Оно также может вызвать расстройства, не связанные с пищеводом, например, астму, кашель и ларингит. В настоящее время нет способа лечения, которое снижает ВОНСП и, тем самым, симптомы, связанные с ВОНСП или отрыжкой у младенцев.

Функциональной диспепсией (ФД) называется состояние, ассоциированное с гетерогенным характером симптомов верхнего отдела брюшной полости, включая дискомфорт, боль и ноющую боль, вздутие, отрыжку, чувство переполнения, раннее насыщение, тошноту и рвоту, жжение и несварение. Почти 80% пациентов с функциональной диспепсией обладают двум или несколькими из перечисленных симптомов, связанных с верхним отделом желудочно-кишечного тракта. Наблюдают следующие физиологические отклонения при ФД: пониженную аккомодацию желудка при приеме пищи, гиперчувствительность к растяжению желудка, замедленное опорожнение желудка, расстройство автономной и/или центральной нервной системы, чрезмерную активность фазовых сокращений, нарушения электрического ритма желудка, гиперчувствительность двенадцатиперстной кишки к липидам или кислоте, нарушение подвижности тонкого кишечника. Пища индуцирует симптомы более чем у 75% пациентов с ФД, и симптомы усиливаются с перевариванием пищи более чем у 90% пациентов. Таким образом, лечение, подготавливающее желудок к потреблению пищи, способно понизить проявление симптомов обратной эвакуации пищи. Установлено, что объем при слабом голодании (не послеобеденный объем) является независимым показателем симптомов после уменьшенного объема потребленной пищи у пациентов с ФД (Delgado-Aros и др., Gastroenterology, 127, 2004, сс.1685-1694).

Синдромом раздраженной кишки (СРК) является хроническое или перемежающееся желудочно-кишечное заболевание, которому свойственны симптомы, включающие боль в животе и/или дискомфорт, вздутие и кишечные расстройства, которыми могут быть либо диарея, либо запор, или состояние пищеварительного тракта, при котором наблюдаются оба признака.

Боль и/или дискомфорт часто ассоциированы с ЖПР, расстройствами мочевых путей и послеоперационной кишечной непроходимостью, причем это не только симптомы ЖПР. Пациенты с синдромом раздраженной кишки (СРК), диспепсией, заболеваниями желчного протока, поджелудочной железы, мочевого пузыря и с послеоперационными состояниями испытывают боль и дискомфорт. Установлено, что висцеральная гиперчувствительность является ключевым проявлением у многих пациентов с СРК, диспепсией, ЖПР, функциональной изжогой и другими состояниями, перечисленными выше. До настоящего времени нет доступных лекарственных средств, способных лечить висцеральную гиперчувствительность и, за счет этого, снижать проявление симптомов боль/дискомфорт у пациентов с ЖПР, функциональной изжогой, СРК, диспепсией, заболеваниями желчного протока, поджелудочной железы, мочевого пузыря и с послеоперационными состояниями. В контексте настоящего изобретения понятие «боль» включает висцеральную боль и/или висцеральный дискомфорт.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств (ФЖКР), например функциональной изжоги, функциональной диспепсии (ФД), синдрома раздраженной кишки (СРК).

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для лечения расстройств мочевых путей.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для лечения послеоперационной кишечной непроходимости.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для лечения боли, связанной с расстройствами желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для лечения измененной моторной функции, связанной с расстройствами желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для лечения боли, связанной с послеоперационной кишечной непроходимостью.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений формулы (I) для лечения указанных выше состояний и расстройств.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений формулы (I) для предупреждения указанных выше состояний и расстройств.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений формулы (I) для отсрочки прогрессирования указанных выше состояний и расстройств.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения указанных выше состояний и расстройств.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к способу лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования указанных выше состояний и расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заключающемуся в введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по пункту 1 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) по пункту 1 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли для лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования указанных выше состояний и расстройств.

Для указанных выше признаков (состояний и расстройств) пригодная доза может изменяться, например, в зависимости от применяемого соединения, хозяина, способа введения, природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Однако в общих чертах, удовлетворительные результаты на животных были получены при применении суточной дозы примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела, например 1 мг/кг. Для крупных млекопитающих, например для людей, показанная суточная доза находится в диапазоне примерно от 0,1 до примерно 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 400 мг, наиболее предпочтительно примерно от 10 до примерно 100 мг соединения формулы (I), причем эту дозу удобно вводить, например, дробными дозами, например, до 4 раз в сутки.

Для применения согласно настоящему изобретению соединение формулы (I) может быть введено в виде единичного действующего агента или в комбинации с другими действующими агентами каким-либо приемлемым способом, например перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) совместно, по меньшей мере, с одним фармацевтическим носителем или разбавителем для применения в лечении какого-либо из указанных выше заболеваний. Такие композиции могут быть получены обычными способами. Единичные дозированные формы могут содержать, например, примерно от 2,5 до примерно 25 мг соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции для лечения какого-либо из указанных выше заболеваний/состояний.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ лечения какого-либо из указанных выше заболеваний/состояний субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Эффективность соединений может быть показана с помощью ряда хорошо разработанных тестов/моделей, включая, но, не ограничиваясь ими, модель ЖПР на собаках, модель тонуса желудка в состоянии голода и желудочной аккомодации к пище на собаках, модели висцеральной гипералгезии на крысах, модель висцеральной чувствительности/боли (в мочевом пузыре) на мышах и модель индуцированных объемом сжатий мочевого пузыря на крысах.

Модель ЖПР у собак

Собакам породы ищеек в результате хронической эзофагостомии проделывают проход для установки манометрического катетера и рН-анализатора вдоль пищевода и в желудке. После записи исходного давления нижнего сфинктера пищевода и желудка вводят одно из новых соединений формулы (I), описанной в WO 03/047581 А1, в дозах 0,03, 0,1, 0.3 и 1 мг/кг внутривенно. Временное ослабление напряжения сфинктера пищевода (ВОНСП) и кислотный рефлюкс индуцируют путем инфузии подкисленной пищи с последующим растяжением желудка с применением перистальтического насоса, нагнетающего воздух со скоростью 40 мл/мин согласно модификации Stakeberg J., Lehmann A., Neurogastroenterol. Mot. 11, 1999, сс.125-132. Отдельные соединения формулы (I) снижают доза-зависимую частоту временного ослабления напряжения сфинктера пищевода (ВОНСП) и варианты ВОНСП, связанные с кислотным рефлюксом. Степень подавления, полученная для ВОНСП при сравнении с растворителем в качестве контроля, составляет 37% (4,0±0,5, n=6 против растворителя в качестве контроля 6,4±0,6, n=10, Р<0,05) и 62% (2,4±0,2, n=5 против растворителя в качестве контроля 6,4±0,6, n=10, Р<0,01) в дозах 0,3 и 1 мг/кг внутривенно, соответственно. Для ВОНСП с кислотным рефлюксом степень подавления при сравнении с растворителем в качестве контроля составляет 85% (0,3±0,2, n=6 против растворителя в качестве контроля 2,1±0,3, n=10, Р<0,05) и 70% (0,6±0,4, n=5 против растворителя в качестве контроля 2,1±0,3, n=10, Р>0,05) в дозах 0,3 и 1 мг/кг внутривенно, соответственно.

Модель тонуса желудка при голоде и аккомодация желудка к пище у собак

Собакам породы ищеек в результате хронической эзофагостомии проделывают проход для установки в желудок баллона (длиной 10 см, максимальный объем 950 мл). Примерно 200 мл воздуха медленно вводят в сдутый баллон, катетер оттягивают для правильного расположения баллона в проксимальном отделе желудка. После сдутия баллона собак оставляют непотревоженными в течение 30 мин, чтобы желудок вернулся к объему, наблюдаемому при голодании. Затем баллон присоединяют к баростату, который контролирует и давление, и объем баллона. Определяют минимальное давление расширения (МДР) и затем устанавливают давление в баллоне МДР+2 мм Hg на 60 мин. Затем давление понижают до величины 0 мм Hg, несмотря на то, что жидкий корм вливают в желудок (20 мл/кг массы тела) со скоростью 100 мл/мин. Баллон повторно наполняют до давления МДР+2 мм Hg в течение 60 мин несмотря на то, что происходит аккомодация, индуцированная кормом. Соединение формулы (I) в дозе 3 мг/кг или его растворитель вводят перорально через 10 мин после первого расширения баллона в условиях голодания. Исходный объем желудка при голодании до введения принимают за 100%. Объем желудка при голодании, определяемый каждые 10 мин (от 0 до 50 мин) после введения растворителя, достигает 85%, 81%, 79%, 69% и 68%, соответственно. Напротив, отдельные соединения формулы (I) увеличивают объем желудка, который (от 0 до 50 мин) достигает 97%, 97%, 159%, 188% и 197%, соответственно. Однократно проведенное измерение способом ANOVA показывает, что объем желудка существенно снижается после введения растворителя (n=5, Р<0,01), однако объем желудка значительно возрастает после введения определенного соединения формулы (I) (n=5, Р<0,01). После введения пищи объем желудка существенно возрастает до величины 427% (Р<0,05) и 338% (Р<0,05) относительно величины исходного объема желудка при введении растворителя и определенного соединения формулы (1), соответственно. Результаты настоящего исследования показывают, что определенные соединения формулы (I) расслабляют желудок при голодании (перед потреблением пищи) без воздействия на аккомодацию при последующем потреблении пищи. Таким образом, определенные соединения формулы (I) могут быть применимы для лечения симптомов диспепсии у пациентов с функциональной диспепсией, ЖПР, функциональной изжогой и СРК.

Висцеральная гипералгезия у крыс (модель 1)

Тринитробензолсульфоновую кислоту (ТНБС, 30 мг/кг в 25% этаноле) пускают по капле в толстую кишку крыс для индукции висцеральной гипералгезии за 7 суток до экспериментов, в которых используют ступенчато изменяющиеся сжатия толстой и прямой кишки по модифицированному способу Tarrerias А. и др., Pain 100, 2002, сс.91-97. Ступенчато изменяющиеся сжатия толстой и прямой кишки, индуцированные сокращениями брюшной поперечно-полосатой мышцы (10-60 ммHg, увеличение на 10 мм Hg, длительность 3 мин со спадом 1 мин при использовании баростата), показывают степень висцеральной боли. Отобранные соединения формулы (I) в дозах 0,1-10 мг/кг (при оральном или пероральном введении) снижают чрезмерные сокращения брюшной поперечно-полосатой мышцы, что свидетельствует о висцеральной антивоболевой активности.

Висцеральная гипералгезия у крыс (модель 2)

В моделе стресса по избеганию воды в модификации Schwetz I. и др., Am. J. Physiol. 286, 2005, сс.G683-G691, отобранные соединения формулы (I) в дозах 0,1-10 мг/кг (пероральное или парентеральное введение) снижают ответы на ступенчато изменяющиеся сжатия толстой и прямой кишки (10-60 ммHg, увеличение на 10 мм Hg, длительность 3 мин со спадом 1 мин при использовании баростата), например, сокращения брюшной поперечно-полосатой мышцы, что свидетельствует о висцеральной антиболевой активности.

Висцеральная гипералгезия у крыс (модель 3)

В моделе с уксусной кислотой в прямой кишке (1,5%, за 3 суток до растяжений толстой и прямой кишки согласно модификации способа La J. и др. в World J. Gastroenterol. 9, 2003, сс.2791-2795), выбранные соединения формулы (I) в дозах 0,1-10 мг/кг (при оральном или пероральном введении) снижают ответы на растяжения брюшной поперечно-полосатой мышцы (10-60 ммHg, увеличение на 10 мм Hg, длительность 3 мин со спадом 1 мин при использовании баростата), например, сокращения брюшной поперечно-полосатой мышцы, что свидетельствует о висцеральной противоболевой активности.

Висцеральная чувствительность/боль (мочевого пузыря) у мышей

Сосудистый катетер вводят внутрь пузыря через уретру анестезированным мышам и закрепляют. После установления воспроизводимого ответа на растяжение мочевого пузыря (РМП, например, 60 мм Hg) реакции на ступенчато изменяющиеся раздражители (10-80 мм Hg) определяют согласно Ness T.J., Elhefni Н. в J Urol. 171, 2004, сс.1704-1708. Подсчитывают электромиографические ответы на РМП (электроды имплантируют в верхнюю косую мускулатуру живота). Выбранные соединения формулы (I) в дозах 0,1-10 мг/кг (при пероральном или парентеральном введении) снижают ЭМГ (висцеромоторный) ответ, что свидетельствует о висцеральной противоболевой и/или гипочувствительной активности.

Вызванные растяжением сужения мочевого пузыря у крыс

После анестезии крысам вводят в мочевой пузырь катетер из полиэтилена РЕ50, заполненный физиологическим раствором. Внутрипузырное давление измеряют датчиком давления. Цитометрию проводят при постоянном вливании (0,06 мл/мин) физиологического раствора в мочевой пузырь для выявления его сокращений (Tagaki-Matzumoto и др., J. Pharmacol. Sci. 95, 2004, сс.458-465). То что выбранное соединение формулы (I) в дозах 0,1-10 мг/кг (оральное или парентеральное введение), повышающих пороговые значения объема, вызывающего сжатия мочевого пузыря, свидетельствует о терапевтическом потенциале при дисфункциях мочевого пузыря (перечисленных выше), например сверхактивности мочевого пузыря, позывах на недержание мочи, гиперрефлексии мышцы-сжимателя.

Эти данные, касающиеся соединения формулы (I), наряду с другими являются показателем терапевтического применения для лечения ЖПР, отрыжки, ИРК, диспепсии, функционального вздутия, сверхактивности мочевого пузыря и состояний, связанных с висцеральным дискомфортом и/или болью.

Модель послеоперационной непроходимости

Кроме того, было установлено, что соединения формулы (I), описанные в WO 03/047581 А1 в дозах 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг, например в дозе 1 мг/кг (парэнтеральное введение), демонстрируют активность на моделе послеоперационной кишечной непроходимости согласно Huge А. и др., J. Surg. Res 74, 1998, сс.112-118, что доказывается более быстрым восстановлением желудочно-кишечной подвижности по сравнению с лечением растворителем/плацебо.

Из приведенных данных следует, что соединения формулы (I) применимы для лечения послеоперационных осложнений, например, висцеральной боли и/или дискомфорта и непроходимости.

1. Применение соединения формулы (I) в которой m обозначает 0 или 1;n обозначает 0 или 1;А обозначает гидрокси;Х обозначает водород;Y обозначает водород илиА формирует простую связь с Х или с Y;R₀ обозначает водород, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, трифторметил, галоген, циано, нитро, -COOR₁, где R₁ обозначает (С₁-С₄)алкил или -COR₂,где R₂ обозначает водород или (С₁-С₄)алкил иR обозначает -СОR₃, -СООR₃, -CONR₄R₅ или -SO₂R₆, где R₃ обозначает (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или необязательно замещенный фенил, 2-пиридил или 2-тиенил, R₄ и R₅ независимо обозначают водород или (С₁-С₄)алкил и R₆ обозначает (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или необязательно замещенный фенил;R' обозначает водород или (С₁-С₄)алкил иR" обозначает водород или (С₁-С₄)алкил илиR' и R" вместе формируют группу -СН₂-(СН₂)_m-,где m обозначает 0, 1 или 2, причем в этом случае один из индексов n илиm не обозначает 0,при условии, что R₀ не является водородом, трифторметилом и метокси, если n обозначает 0, А обозначает гидрокси, Х и Y оба обозначают водород, R обозначает COOEt и R' и R" вместе формируют группу -(СН₂)₂-,в форме свободного основания или кислой аддитивной соли для лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования расстройств желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

2. Применение по п.1 для лечения, предупреждения и/или задержки прогрессирования послеоперационных расстройств.

3. Применение по п.1 для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

4. Применение по п.3, в котором расстройство выбрано из группы, состоящей из желудочно-пищеводного рефлюкса (ЖПР), отрыгивания, функционального желудочно-кишечного расстройства, функциональной диспепсии, функциональной изжоги, синдрома раздраженной кишки, функционального вздутия, функциональной диареи, хронического запора, функциональных расстройств желчных путей, недержания, доброкачественной гиперплазии простаты, простатита, гиперрефлексии мышцы-сжимателя, закупорки мочеиспускания, учащенного мочеиспускания, ночной полиурии, острых позывов к мочеиспусканию, сверхактивного мочевого пузыря (САМП), гиперчувствительности почечной лоханки, позывов к недержанию, уретрита, простатодинии, цистита, идиопатической гиперчувствительности мочевого пузыря.

5. Применение по п.1 для лечения послеоперационной кишечной непроходимости, или висцеральной боли, и/или дискомфорта.

6. Применение по п.1 для лечения боли, ассоциированной с расстройствами желудочно-кишечного тракта и мочевых путей.

7. Применение по п.1 для лечения боли, ассоциированной с послеоперационной кишечной непроходимостью.

8. Применение по п.1 для лечения состояний, связанных с висцеральной гиперчувствительностью, дискомфортом/болью и/или измененной моторной дисфункцией.

9. Способ лечения, предупреждения и/или задержки прогрессирования расстройств желудочно-кишечного тракта, мочевых путей и/или послеоперационных расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ лечения, предупреждения и/или задержки прогрессирования боли, ассоциированной с расстройствами желудочно-кишечного тракта, мочевых путей и/или послеоперационных расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.