Гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида

Гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гидрохлоридной соли 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида, к способам ее получения, промежуточным продуктам, используемым для ее получения, композициям, содержащим указанную соль, и способам применения указанного соединения. Изобретение также относится к производным формам гидрохлоридной соли 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида, включая ее гидраты, сольваты и полиморфы.

Холинергические мускариновые рецепторы являются представителями подсемейства G-белок-связанных рецепторов и подразделяются далее на 5 подтипов: М₁-М₅. Подтипы мускариновых рецепторов широко и по-разному экспрессированы в организме. Для всех 5 подтипов были клонированы гены, и среди них М₁, М₂ и М₃ рецепторы были тщательно фармакологически изучены в ткани животных и человека. M₁ рецепторы экспрессированы в мозге (в коре головного мозга и гиппокампе), железах и в ганглиях симпатических и парасимпатических нервов. M₂ рецепторы экспрессированы в сердце, ромбовидном мозге, гладкой мышце и в синапсах автономной нервной системы. M₃ рецепторы экспрессированы в мозге, железах и гладкой мышце. Стимулирование M₃ рецепторов в дыхательных путях вызывает сокращение гладких мышц дыхательных путей, что приводит к бронхоконстрикции, в то время как стимулирование M₃ рецептора в слюнной железе повышает секрецию жидкости и слизи, что приводит к повышенному слюноотделению. Считается, что M₂ рецепторы, экспрессированные в гладкой мышце, являются про-сократительными, в то время как пре-синаптические M₂ рецепторы регулируют высвобождение ацетилхолина из парасимпатических нервов. Стимулирование M₂ рецепторов, экспрессированных в сердце, приводит к брадикардии.

Мускариновые антагонисты короткого и длительного действия используются для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких (COPD); они включают препараты короткого действия Atrovent® (бромид ипратропия) и Oxivent® (бромид окситропия) и препарат длительного действия Spiriva® (бромид тиотропия). После введения ингаляцией эти соединения вызывают бронходилатацию. Помимо улучшения спирометрических показаний противомускариновое применение при хроническом обструктивном заболевании легких связано с улучшением состояния здоровья и качества жизни по многим показателям.

Вследствие широкого распространения мускариновых рецепторов в организме длительное системное воздействие на организм мускариновых антагонистов связано с такими побочными эффектами, как сухость во рту, запор, мидриаз, задержка мочи (все - опосредуемые, главным образом, блокадой М₃ рецепторов) и тахикардия (опосредуемая блокадой М₂ рецепторов). Обычно официально сообщаемым побочным эффектом после введения ингаляцией терапевтической дозы клинически применяемых в настоящее время неселективных мускариновых антагонистов является ксеростомия, и хотя она описывается только как умеренный по интенсивности симптом, это ограничивает дозу данного средства при введении ингаляцией.

Соответственно, все еще существует потребность в улучшенных антагонистах М₃ рецепторов, которые имели бы соответствующий фармакологический профиль, например, с точки зрения эффективности действия, фармакокинетики или продолжительности действия. В этом контексте, настоящее изобретение относится к антагонистам M₃ рецепторов. Существует потребность в антагонистах М₃ рецепторов, которые имели бы фармакологический профиль, подходящий для введения ингаляцией.

Настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида и ее производным формам. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к кристаллической форме гидрохлоридной соли 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к несольватированной кристаллической форме гидрохлоридной соли 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида. Предпочтительно, гидрохлоридная соль согласно изобретению имеет рентгенограмму, которая описывается следующими основными пиками рентгенограммы, характеризующимися значениями угла 2-тэта, измеренного с использованием Cu K_α1 излучения (длина волны = 1,5406 Å).

Угол 2-тэта°
9,1
11,2
13,7
18,3
19,7

Предпочтительно гидрохлоридная соль согласно изобретению имеет рентгенограмму, которая описывается следующими основными пиками рентгенограммы, характеризующимися значениями угла 2-тэта, измеренного с использованием Cu K_α1 излучения (длина волны = 1,5406 Å).

Угол 2-тэта°
7,5
9,1
11,2
13,7
14,8
18,3
19,7

Предпочтительно гидрохлоридная соль согласно изобретению имеет рентгенограмму, которая описывается следующими основными пиками рентгенограммы, характеризующимися значениями угла 2-тэта, измеренного с использованием Cu K_α1 излучения (длина волны = 1,5406 Å).

Угол 2-тэта°
7,5
9,1
11,2
13,7
14,8
18,3
19,7
23,4
28,3

Было установлено, что гидрохлоридная соль согласно изобретению является антагонистом М₃ рецептора, то есть особенно полезна для лечения М₃-опосредуемых заболеваний и/или состояний и показывает хорошую эффективность, в частности, при введении ингаляцией. Гидрохлоридная соль согласно изобретению особенно подходит для введения ингаляцией. В частности, гидрохлоридная соль согласно изобретению может изготавливаться в виде препарата для введения с использованием ингалятора для сухого порошка. Гидрохлоридная соль согласно изобретению проявляет свойства, включая стабильность в твердом состоянии и совместимость с определенным наполнителем лекарственных препаратов, которые обеспечивают ее превосходство над соответствующим свободным основанием.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может быть получена из 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида в соответствии со стандартными способами получения соли, например, описанными в “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use. Published by Wiley-VCH, 2002. Edited by P. Heinrich Stahl, Camille G Wermuth. ISBN 3-906390-26-8”.

Гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида может существовать в несольватированной и сольватированной форме. Термин «сольват» используется в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, включающего гидрохлоридную соль согласно изобретению и стехиометрическое количество одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется в том случае, когда указанным растворителем является вода. Область настоящего изобретения охватывает комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственного средства и реципиента, в которых в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и реципиент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Изобретение также включает комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Указанные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор свойств таких комплексов см. в J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975). В область настоящего изобретения включены также полиморфы и морфологии/габитусы кристаллов гидрохлоридной соли согласно изобретению. Термин «гидрохлоридная соль согласно изобретению» включает гидрохлоридную соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида и ее производные формы.

Гидрохлоридная соль согласно настоящему изобретению является ценным фармацевтически активным соединением, которое подходит для терапевтического лечения и профилактики многочисленных заболеваний, в которые вовлечены мускариновые рецепторы и при которых антагонизм данного рецептора может приводить к получению полезного эффекта, в частности, при аллергических и неаллергических заболеваниях дыхательных путей (например, астме, COPD…), а также при лечении других заболеваний, таких как воспалительная болезнь кишечника, синдром воспаленного кишечника, дивертикулез, морская болезнь, язва желудка, радиологическое исследование кишечника, симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH), язва желудка, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), недержание мочи (включая безотлагательное, частое, побуждаемое недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, никтурию и симптомы нижних мочевых путей), циклоплегия, расширение зрачка и болезнь Паркинсона.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может вводиться, согласно изобретению, животным, предпочтительно млекопитающим, в частности людям, в качестве фармацевтического средства для терапевтического лечения и/или профилактики. Она может вводиться сама по себе, в смесях с одним другим фармацевтическим средством или в форме фармацевтических препаратов, которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу гидрохлоридной соли согласно изобретению с добавлением традиционных фармацевтически приемлемых наполнителей и/или добавок. Гидрохлоридная соль согласно изобретению может подвергаться лиофилизации, сушке распылением или сушке испарением для получения твердой массы, порошка или пленки кристаллического или аморфного вещества. Для этой цели может применяться микроволновая или радиочастотная сушка.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может вводиться сама по себе или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин «наполнитель» используется в данном изобретении для описания любого ингредиента, отличного от гидрохлоридной соли согласно изобретению. Выбор наполнителя будет в большей степени зависеть от конкретного способа введения.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может вводиться непосредственно в ток крови, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, интраперитонеальный, интратекальный, внутрижелудочковый, интрауретальный, интрастернальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный способы введения. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и устройства для вливания.

Препараты для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно с рН в интервале от 3 до 9), но для некоторых способов применения, более приемлемо, они могут быть получены в виде стерильного неводного раствора или в сухой форме, предназначенной для применения в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Получение препаратов для парентерального введения в стерильных условиях, например, лиофилизацией, может легко осуществляться с использованием стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалисту данной области техники.

Препараты для парентерального введения могут быть получены в форме препаратов, предназначенных для немедленного и/или модифицированного высвобождения действующего вещества. Препараты модифицированного высвобождения действующего вещества включают препараты отложенного, замедленного, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения действующего вещества. Таким образом, гидрохлоридная соль согласно изобретению может быть получена в виде твердого, полутвердого или тиксотропного жидкого препарата для введения в виде имплантируемого депонированного препарата, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного ингредиента. Примеры таких препаратов включают стенты лекарственного средства, покрытые оболочкой, и микросферы из сополимера поли(dl-молочная-со-гликолиевая)кислота (PGLA).

Гидрохлоридная соль согласно настоящему изобретению также может вводиться местно нанесением на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или чрескожно. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, пластыри, капсулы, импланты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Кроме того, могут вводиться добавки, повышающие проникновение - см., например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999).

Другие средства для местного введения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза, инъекцию с помощью микроиглы или безыгольную инъекцию (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.).

Препараты для местного введения могут представлять собой препараты немедленного и/или модифицированного высвобождения действующего вещества. Препараты модифицированного высвобождения действующего вещества включают препараты отложенного, замедленного, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения действующего вещества.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может также вводиться интраназально или при вдыхании обычно в форме сухого порошка (одного или в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в качестве компонента смеси частиц, например, смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольно распыляемого раствора из емкости под давлением, нагнетателя, опрыскивателя, ингалятора (предпочтительно ингалятора с использованием электрогидродинамики для получения тонкого аэрозоля), распылителя, в котором используется подходящий пропеллент, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или распылителя без пропеллента. Порошок для интраназального введения может включать биоадгезивное средство, например, хитозан или циклодекстрин.

Емкость под давлением, нагнетатель, опрыскиватель, ингалятор или распылитель содержит раствор или суспензию соединения(й) согласно изобретению, включающий(ую), например, этанол, водный этанол или подходящее альтернативное средство для диспергирования, солюбилизации или увеличения продолжительности высвобождения действующего вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед применением препарата в форме сухого порошка или суспензии лекарственное средство тонко измельчается до размера частиц, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее 5 микрон). Это может достигаться любым подходящим способом, таким как струйное измельчение со спиральным выбросом, струйное измельчение в псевдоожиженном слое, сверхкритическая жидкостная технологическая обработка с получением наночастиц, гомогенизация высокого давления или распылительная сушка.

Капсулы (полученные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры или картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь гидрохлоридной соли согласно изобретению, подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза и крахмал, и модификатора рабочих характеристик, такого как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в форме моногидрата. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящий препарат в виде раствора для применения в ингаляторе с использованием электрогидродинамики для получения тонкого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг гидрохлоридной соли согласно изобретению на одно распыление, и объем одного распыления может изменяться в интервале от 1 мкл до 100 мкл. Типичный препарат может включать гидрохлоридную соль согласно изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут применяться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Подходящие вкусовые добавки, такие как ментол и левоментол, или подслащивающие вещества, такие как сахарин или сахарин-натрий, могут добавляться к препаратам согласно изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения. Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены как препараты немедленного и/или модифицированного высвобождения действующего вещества с использованием, например, PGLA. Препараты модифицированного высвобождения действующего вещества включают препараты отложенного, замедленного, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения действующего вещества.

В случае ингаляторов для сухого порошка и аэрозолей единичная доза определяется с помощью клапана, который доставляет определенное количество. Единичная доза согласно изобретению обычно устанавливается для введения определенной дозы или «пшика», которые содержат от 0,001 мг до 10 мг гидрохлоридной соли согласно изобретению. Полная суточная доза будет обычно в находиться в интервале от 0,001 мг до 40 мг и может доставляться в разовой дозе или, чаще, в виде небольших доз, вводимых через определенные интервалы времени в течение дня. Гидрохлоридная соль согласно изобретению особенно подходит для введения ингаляцией. В частности, гидрохлоридная соль согласно изобретению подходит для получения препарата с лактозой в виде сухого порошка и, следовательно, может вводиться с использованием ингалятора сухого порошка.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может вводиться ректально или вагинально, например, в форме свечи, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой для свечей, но в качестве подходящих носителей могут использоваться и другие альтернативные основы.

Препараты для ректального/вагинального введения могут быть получены как препараты немедленного и/или модифицированного высвобождения действующего вещества. Препараты модифицированного высвобождения действующего вещества включают препараты отложенного, замедленного, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения действующего вещества. Гидрохлоридная соль согласно изобретению также может вводиться непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель тонкой суспензии или капель раствора в изотоническом стерильном растворе со скорректированным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биологически разлагаемые (например, абсорбируемые спонжи, пропитанные гелем, коллаген) и не разлагаемые биологически (например, силиконовые) импланты, капсулы, линзы и системы микрочастиц или везикулярные системы, такие как ниосомы и липосомы. Полимер, такой как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, может вводиться вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты также могут доставляться посредством ионтофореза.

Препараты для глазного/ушного введения могут быть получены в форме препаратов, предназначенных для немедленного и/или модифицированного высвобождения действующего вещества. Препараты модифицированного высвобождения действующего вещества включают препараты отложенного, замедленного, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения действующего вещества.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению может объединяться с растворимыми макромолекулярными частицами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, для улучшения их растворимости, повышения скорости растворения, маскирования вкуса, повышения биологической доступности и/или стабильности для применения в любом из упомянутых выше способов введения.

Установлено, что комплексы «лекарственное средство - циклодекстрин» обычно могут применяться в большинстве лекарственных форм и способов введения. Могут использоваться как комплексы включения, так и комплексы, которые не являются комплексами включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством в качестве вспомогательной добавки может использоваться циклодекстрин, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. В большинстве случаев для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в Международных Заявках на Патент №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.

Поскольку может быть желательно вводить комбинацию активных соединений, например, для лечения конкретного заболевания или состояния, настоящее изобретение включает возможность объединения двух или нескольких фармацевтических композиций, из которых, по меньшей мере, одна содержит гидрохлоридную соль согласно изобретения, в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.

Таким образом, набор согласно изобретению включает две или несколько отдельных фармацевтических композиций, из которых, по меньшей мере, одна содержит гидрохлоридную соль согласно изобретению, и средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенная упаковка из фольги. Примером такого набора является хорошо известная блистерная упаковка, используемая для расфасовки таблеток, капсул и т.п.

Набор согласно изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, парентерального введения, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозировки или для сравнительного титрационного анализа отдельных композиций. Для правильного применения набор обычно включает указания по введению и может быть снабжен так называемой вспомогательной памяткой.

Для введения людям общая суточная доза гидрохлоридной соли согласно изобретению обычно находится в интервале от 0,001 мг до 5000 мг в зависимости от курса и способа введения. Например, внутривенная суточная доза может составлять от 0,001 до 40 мг. Общая суточная доза может вводиться в разовой дозе или подразделяться на несколько небольших доз, вводимых через определенные интервалы времени, и по усмотрению лечащего врача может выходить за пределы интервала доз, приведенного в описании.

Эти дозировки рассчитаны, исходя из среднестатистического пациента, масса которого составляет примерно 65 кг - 70 кг. Лечащий врач легко определит дозы для пациентов, масса которых выходит за пределы этого интервала, таких как дети и пожилые люди.

Во избежание неточности, термин «лечение», используемый в описании, включает целительное, паллиативное и профилактическое лечение.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, гидрохлоридная соль согласно изобретению и ее композиции также могут применяться в виде комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, предназначенными для введения пациенту, для получения некоторого особенно желательного конечного терапевтического результата, такого как лечение патофизиологически-релевантных болезненных процессов, включая, но без ограничения, (i) бронхоконстрикцию, (ii) воспаление, (iii) аллергию, (iv) деструкцию тканей, (v) признаки и симптомы, такие как одышка, кашель.

Подразумевается, что термины «совместное введение», «совместно введенный» и «в комбинации с», относящиеся к гидрохлоридной соли согласно изобретению и одному или нескольким другим терапевтическим средствам, означают и включают следующие понятия:

- одновременное введение такой комбинации гидрохлоридной соли согласно изобретению и терапевтического(их) средства(средств) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты введены в единую лекарственную форму, из которой указанные компоненты высвобождаются в организме указанного пациента по существу в одно и то же время;

- по существу одновременное введение такой комбинации гидрохлоридной соли согласно изобретению и терапевтического(их) средства(средств) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты введены в отдельные препараты лекарственных форм, которые принимаются по существу одновременно указанным пациентом, вследствие чего указанные компоненты высвобождаются в организме указанного пациента по существу в одно и то же время;

- последовательное введение такой комбинации гидрохлоридной соли согласно изобретению и терапевтического(их) средства(средств) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты введены в отдельные препараты лекарственных форм, которые принимаются указанным пациентом консекутивно, со значительным интервалом времени между таким введением, вследствие чего указанные компоненты высвобождаются в организме указанного пациента по существу в разное время;

- последовательное введение такой комбинации гидрохлоридной соли согласно изобретению и терапевтического(их) средства(средств) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты введены в единый препарат лекарственной формы, который высвобождает указанные компоненты контролированным образом, вследствие чего они одновременно, последовательно и/или импульсно вводятся в организм указанного пациента в одно и то же время и/или в разное время.

Подходящие примеры других терапевтических средств, которые могут применяться в комбинации с соединением(ями) формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями, производными формами или композициями, включают, но без ограничения, следующие лекарственные средства:

(а) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP),

(b) лейкотриеновые антагонисты (LTRA), включая антагонисты LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄,

(с) антагонисты гистаминовых рецепторов, включая антагонисты Н1 и Н3,

(d) вазоконстрикторные симпатомиметические агенты α₁- и α₂-адренорецепторных агонистов для применения в качестве противоотечного средства,

(e) β₂-агонисты короткого или длительного действия,

(f) PDE ингибиторы, например, PDE3, PDE4 и PDE5 ингибиторы,

(g) теофиллин,

(h) хромогликат натрия,

(i) СОХ ингибиторы, в том числе неселективные и селективные СОХ-1 или СОХ-2 ингибиторы (NSAID),

(j) глюкокортикостероиды для перорального введения и введения ингаляцией,

(k) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных процессов,

(l) средства на основе фактора некроза опухоли (anti-TNF-α),

(m) ингибиторы адгезии молекул, включая VLA-4 антагонисты,

(n) антагонисты кинин-В₁- и В₂-рецепторов,

(o) иммунодепрессивные лекарственные средства,

(p) ингибиторы матриксных металлопротеаз (MMP),

(q) антагонисты тахикининовых NK₁, NK₂ и NK₃ рецепторов,

(r) ингибиторы эластазы,

(s) агонисты аденозинового А2а рецептора,

(t) ингибиторы урокиназы,

(u) соединения, которые действуют на допаминовые рецепторы, например, D2 агонисты,

(v) модуляторы NFκB пути метаболизма, например, IKK ингибиторы,

(w) модуляторы цитокиновых сигнальных путей, такие как р38 МАР киназа или syk киназа,

(x) лекарственные средства, которые могут классифицироваться как муколитические или противокашлевые лекарственные средства,

(y) антибиотики,

(z) HDAC ингибиторы,

(аа) ингибиторы PI3 киназы,

(bb) CXCR2 антагонисты.

В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительными являются комбинации соединений формулы (I) с

- Н3 антагонистами,

- β₂ антагонистами,

- PDE4 ингибиторами,

- стероидами, в особенности глюкокортикостероидами,

- агонистами аденозинового А2а рецептора,

- модуляторами цитокиновых сигнальных путей, такими как р38 МАР киназа или syk киназа, или

- лейкотриеновыми антагонистами, включая антагонисты LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE_4.

В соответствии с настоящим изобретением, более предпочтительными являются комбинации соединений формулы (I) с

- глюкокортикостероидами, в частности, вводимыми ингаляцией глюкокортикостероидами со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, трамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат, или

- β2 агонистами, включая, в частности, салбутамол, тербуталид, бамбутерол, фенотерол, салметерол, формотерол, тулобутерол и их соли.

Следует представлять, что все ссылки в описание на лечение включают целительное, паллиативное и профилактическое лечение. Описание, которое следует далее, относится к терапевтическому применению, в котором может применяться гидрохлоридная соль согласно настоящему изобретению.

Гидрохлоридная соль согласно изобретению обладает способностью взаимодействовать с М3 рецептором и, следовательно, обладает широким спектром терапевтических применений, как дополнительно описано ниже, ввиду существенной роли, которую гидрохлоридная соль играет в физиологии всех млекопитающих.

Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к гидрохлоридной соли согласно изобретению или ее композициям для применения в лечении заболеваний, расстройств и состояний, в которые вовлечен М3 рецептор. Точнее, настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли согласно изобретению для применения в лечении заболеваний, расстройств и состояний, выбранных из группы, включающей:

- хроническую или острую бронхоконстрикцию, хронический бронхит, обструкцию мелких дыхательных путей и эмфизему,

- обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, выбранное из группы, включающей хроническую эозинофильную пневмонию, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), COPD, которое включает хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, связанные или не связанные с COPD, COPD, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), обострение повышенной реактивности дыхательных путей вследствие применения другой лекарственной терапии и заболевание дыхательных путей, которое связано с легочной гипертензией,

- бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, бронхит, выбранный из группы, включающей острый бронхит, острый гортанно-трахеальный бронхит, arachidic бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, сухой бронхит, инфекционный астматический бронхит, первичный пластический бронхит, стафилококковый или стрептококковый бронхит и везикулярный бронхит,

- астму любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, астму, выбранную из группы, включающей атопическую астму, неатопическую астму, аллергическую астму, атопическую lgE-проводимую бронхиальную астму, бронхиальную астму, эссенциальную астму, настоящую (true) астму, наследственную бронхиальную астму, вызванную патофизиологическими факторами, приобретенную астму, вызванную факторами окружающей среды, эссенциальную астму неизвестной или бессимптомной причины, неатопическую астму, катаральную астму, эмфизематозную астму, астму напряжения, аллерген-индуцированную астму, астму, вызванную холодным воздухом, профессиональную астму, инфекционную астму, вызванную бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергическую астму, раннюю астму, астматический синдром у детей и бронхиолит,

- острую травму легкого,

- бронхоэктазию любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, бронхоэктазию, выбранную из группы, включающей цилиндрическую бронхоэктазию, мешотчатую бронхоэктазию, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, мешотчатый бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз.

Еще один аспект настоящего изобретения также относится к применению гидрохлоридной соли согласно изобретению для получения лекарственного средства, обладающего М3 антагонистической активностью. В частности, настоящее изобретение относится к применению гидрохлоридной соли согласно изобретению или ее производных форм для получения лекарственного средства для лечения М3-рецептор-опосредуемых заболеваний и/или состояний, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше.

Как следствие, настоящее изобретение обеспечивает представляющий особый интерес способ лечения млекопитающего, включая человека, с помощью эффективного количества гидрохлоридной соли согласно изобретению или ее композиции. Точнее, настоящее изобретение обеспечивает представляющий особый интерес способ лечения М3-рецептор-опосредуемых заболеваний и/или состояний у млекопитающего, включая человека, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше, способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества гидрохлоридной соли согласно изобретению.

Пример 1 : Гидрохлорид амида 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты

К раствору амида 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты (3,5 г, 7,8 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют 1,25 М раствор HCl в метаноле (6,3 мл, 7,8 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем помещают на ледяную баню и перемешивают в течение дополнительных 6 часов. Поскольку образование осадка не происходит, раствор концентрируют при пониженном давлении для удаления некоторого количества растворителя (17 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, в результате чего происходит выпадение осадка. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают метанолом (10 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°C, получая гидрохлорид амида 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексановой кислоты в виде твердого белого вещества (2,55 г, 67%).

Температуру плавления соединения, полученного в примере 1, определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с использованием дифференциального сканирующего калориметра Perkin Elmer Diamond. Образец нагревают со скоростью нагрева 20°C/мин от температуры окружающей среды до 300°C в вентилируемой алюминиевой кювете объемом 50 мкл. График процесса DSC представлен на фигуре 3. Температура плавления определяется значительным поглощением тепла при 218,7°C (начало при 215,3°C).

Метод порошковой рентгенографии

Порошковую рентгенограмму получают с использованием дифрактометра Bruker-AXS Ltd. D4 порошковый рентгеновский дифрактометр снабжен устройством автоматической смены образцов, тэта-тэта гониометром, щелью автоматического регулирования расходимости луча и детектором PSD Vantec-1. Образец подготавливают к анализу, помещая на нижний задний держатель образца силиконовой подложки. Образец вращают при облучении Cu Kα₁ рентгеновскими лучами (длина волны = 1,5406 Å) с использованием рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/35 мА. Анализы проводят с использованием гониометра, работающего в непрерывном режиме с шагом 0,018°/0,2 секунды в интервале от 2° до 55°. Полученная рентгенограмма представлена на фигуре 1. Расположение пиков и их интенсивности в полученной порошковой рентгенограмме (при погрешности угла 2θ±0,1°) представлено в таблице.

Угол 2-тэта	Интенсивность, %	Угол 2-тэта	Интенсивность, %
7,5	15,9	22,8	59,4