Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств

Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств

Реферат

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, содержащей назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, в ядре с регулируемым выделением и пленочную наружную оболочку, содержащую неседативное антигистаминное средство, деслоратадин. Пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению, применима для лечения пациентов с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям, таким как простуда, а также с признаками и симптомами, сопутствующими аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и дыхательных путей, таким как дерматит, аллергический ринит, сезонный аллергический ринит и отек в носу.

Деслоратадин, также называемый дезкарбэтоксилоратадином, описан в патенте США № 4659716 как неседативное антигистаминное средство, применимое в качестве противоаллергического препарата. В патенте США № 6100274 раскрыты композиции, содержащие деслоратадин. В патенте США № 5595997 раскрыты способы и композиции для лечения симптомов сезонного аллергического ринита с помощью деслоратадина. При пероральном всасывании деслоратадин гидроксилируется в положении 3 с образованием метаболита, 3-гидроксидеслоратадина.

В патентах США №№ 4990535 и 5100675 описана таблетка пролонгированного действия с оболочкой, предназначенная для приема два раза в сутки, причем оболочка таблетки содержит дезкарбэтоксилоратадин, и гидрофильный полимер, и полиэтиленгликоль, а ядро таблетки содержит ацетаминофен, псевдоэфедрин или его соль, набухающий гидрофильный полимер и приемлемые с фармацевтической точки зрения наполнители.

В патенте США № 5314697 описана таблетка пролонгированного действия с матричным ядром, содержащим сульфат псевдоэфедрина, и оболочкой, содержащей лоратадин.

В предшествующем уровне техники не раскрыта предназначенная для приема один раз в сутки, покрытая пленочной оболочкой пероральная дозировочная композиция, соответствующая настоящему изобретению.

Успешная разработка рецептуры продукта деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенного для приема один раз в сутки, была бы желательна, но это требует обеспечения профиля скорости выделения псевдоэфедринового компонента в течение увеличенного периода времени, равного примерно двенадцати часам, а предпочтительно не менее чем 16 часам, при обеспечении доставки эффективной суточной дозы деслоратадина.

Для соблюдения пациентом усиленного режима лечения желательно получить продукт деслоратадин-псевдоэфедрин пролонгированного действия, который при приеме один раз в сутки являлся бы эффективным и безопасным при использовании для лечения и/или облегчения признаков и симптомов, сопутствующих простуде, а также аллергическим и/или воспалительным состояниям кожи и верхних и нижних дыхательных путей, таким как сезонный, аллергический ринит и отек в носу.

Краткое изложение сущности изобретения

Мы обнаружили продукт деслоратадин-псевдоэфедрин, предназначенный для приема один раз в сутки, который обеспечивает профиль скорости выделения псевдоэфедрина в течение увеличенного периода времени, превышающего двенадцать часов, а предпочтительно не менее 16 часов, при обеспечении доставки эффективной суточной дозы деслоратадина.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, и (b) пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Предпочтительные варианты перорапьной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, также обеспечивают максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равный от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Более предпочтительные варианты пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, также обеспечивают максимум средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равный от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч и максимум средних геометрических значений концентрации 3-гидроксидеслоратадина в плазме, равный от примерно 0,75 до примерно 1,15 нг/мл, за время от примерно 5,50 до примерно 6,25 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую эффективное с терапевтической точки зрения количество сульфата псевдоэфедрина в ядре и эффективное количество деслоратадина в пленочной оболочке, поддерживающую необходимые фармакокинетические параметры деслоратадина, 3-гидроксидеслоратадина и псевдоэфедрина, указанные выше в настоящем изобретении, и содержащую менее примерно 2% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формил-деслоратадин, предпочтительно менее от примерно 1,4 до примерно 1,6% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин, как в исходном состоянии, так и при хранении таких композиций при 25°С и относительной влажности примерно 60% в течение периодов времени, равных не менее примерно 24 месяцам.

Мы также обнаружили, что размещение первой оболочки между пленочной оболочкой, содержащей деслоратадин, и ядром, содержащим назальное противоотечное средство, например соль псевдоэфедрина, предпочтительно сульфат псевдоэфедрина, обеспечивает выделение деслоратадина из второй пленочной оболочки и пролонгированное выделение назального противоотечного средства, сульфата псевдоэфедрина, из ядра, предпочтительно матричного ядра, в течение периода времени, превышающего двенадцать часов, при поддержании необходимых фармакокинетических параметров деслоратадина, 3-гидроксидеслоратадина и псевдоэфедрина, указанных выше в настоящем изобретении, и протекании разложения деслоратадина с образованием N-формилдеслоратадина менее чем на 2%.

Таким образом, в предпочтительной реализации настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(a) матричное ядро, в котором содержатся:

1. обеспечивающее пролонгированное действие количество приемлемого с фармацевтической точки зрения противоотечного средства;

2. полимерная матрица;

3. нерастворимая в воде соль кальция, магния или алюминия;

4. связующее;

5. смазывающее вещество; и необязательное

6. вещество, придающее скользкость;

(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:

(1) набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир;

(2) смазывающее вещество;

(3) модификатор пленки; и

(4) необязательное противовспенивающее вещество;

(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:

(1) обеспечивающее непосредственное действие количество деслоратадина;

(2) набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир;

(3) смазывающее вещество;

(4) набухающий в воде модификатор пленки; и необязательное

(5) противовспенивающее вещество.

Этот предпочтительный вариант твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия с пленочной оболочкой, соответствующей настоящему изобретению, при исследовании методом лопастной мешалки USP (Фармакопеи США) со скоростью 100 оборотов/мин в 0,1 н. растворе HCl при 37°С выделяет не менее примерно 80% деслоратадина примерно за 45 минут, и примерно 64% сульфата псевдоэфедрина за 6 часов, и 88% сульфата псевдоэфедрина за 12 часов, причем эта твердая пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой содержит менее примерно 2% продуктов разложения деслоратадина, таких как N-формилдеслоратадин.

В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(а) матричное ядро, в котором содержатся:

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина	примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП	примерно 160-480
Этилцеллюлоза	примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция	примерно 54-162
Повидон (поливинилпирролидон)	примерно 20-60
Диоксид кремния	примерно 6-12
Стеарат магния	примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра:	примерно 518-1082 мг

и

(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:

(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;

(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;

(4) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем; и

(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:

(1) количество деслоратадина, достаточное для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции;

(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;

(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; и необязательную

(5) приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.

Вышеуказанная предпочтительная твердая пероральная дозировочная композиция пролонгированного действия с пленочной оболочкой может дополнительно включать третью пленочную оболочку, равномерно покрывающую вторую пленочную оболочку, причем в третьей пленочной оболочке содержатся:

(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом;

(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(3) эффективное количество хотя бы одного растворимого в воде модификатора пленки, выбранного из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости, метилгидроксиэтилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000, или их смеси;

(4) приемлемый с фармацевтической точки зрения краситель; и

(5) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(а) матричное ядро, в котором содержатся:

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина	примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП	примерно 160-480
Этилцеллюлоза	примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция	примерно 54-162
Повидон	примерно 20-60
Диоксид кремния	примерно 6-12
Стеарат магния	примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра:	примерно 518-1082 мг

(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:

Компонент	мг в первой оболочке
(1) нейтральный сополимер этилакрилата с	примерно 1,36 - примерно 4,08
метилакрилатом, обладающий средней
молекулярной массой, равной 8000000;
(2) смазывающее вещество, выбранное из группы,	примерно 1,36 - примерно 4,08
включающей тальк, диоксид кремния и стеарат
магния;
(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона	примерно 0,136 - примерно 0,408
от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля
8000 и
(4) необязательную приемлемую с	примерно 0,11 - примерно 0,33
фармацевтической точки зрения смесь
гомологичных жидких метилсилоксановых
полимеров с силикагелем
Всего для первого пленочного покрытия:	примерно 2,96-8,89 мг

и

(с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в которой содержатся:

Компонент	мг во второй пленочной оболочке
(1) 24-часовое количество деслоратадина;	примерно 5,0 - примерно 6,0
(2) нейтральный сополимер этилакрилата с	примерно 3,04 - примерно 9,12
метилакрилатом, обладающий средней
молекулярной массой, равной 8000000;
(3) смазывающее вещество, выбранное из группы,	примерно 3,5 - примерно 10,05
включающей тальк, диоксид кремния и стеарат
магния;
(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона	примерно 0,915 - примерно 2,75
от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля
8000 и
(5) необязательную приемлемую с	примерно 0,14 - примерно 0,42
фармацевтической точки зрения смесь
гомологичных жидких метилсилоксановых
полимеров с силикагелем
Всего для второго покрытия:	примерно 12,60 - примерно 38,79 мг

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет твердую пероральную дозировочную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой, включающую:

(а) матричное ядро, в котором содержатся:

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина	примерно 240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 с вязкостью 100000 сП	примерно 160-480
Этилцеллюлоза	примерно 40-120
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция	примерно 54-162
Повидон	примерно 20-60
Диоксид кремния	примерно 6-12
Стеарат магния	примерно 2-6
Приближенный диапазон масс матричного ядра:	примерно 518-1082 мг

(b) первую пленочную оболочку, равномерно покрывающую матричное ядро, в которой содержатся:

(1) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;

(2) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(3) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000; и

(4) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем; и

(c) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую первую оболочку, в

которой содержатся:

(1) количество деслоратадина, достаточное для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции;

(2) нейтральный сополимер этилакрилата с метилакрилатом, обладающий средней молекулярной массой, равной 8000000;

(3) смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей тальк, диоксид кремния и стеарат магния;

(4) полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000; и

(5) необязательную приемлемую с фармацевтической точки зрения смесь гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем.

Более предпочтительная композиция, соответствующая настоящему изобретению, приведена ниже:

1. Матричное ядро

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP	240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP*, вязкость 100000 сП	320
Этилцеллюлоза NF тип 7	80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP	108
Повидон USP	40
Диоксид кремния NF	8
Стеарат магния NF	4
Приближенная масса матричного ядра	800 мг
* NF - Национальный фармацевтический справочник (США)
USP - Фармакопея США

1. Оболочки матричного ядра

1. Первая пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Симетикон	0,22
Полиэтиленгликоль 8000	0,27
Тальк NF	2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30%	2,72
дисперсия в воде)
Всего для первой оболочки	5,93 мг

2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)

Компонент	мг в таблетке
Деслоратадин	6,0
Симетикон	0,28
Полиэтиленгликоль 8000	1,83
Тальк NF	5,88
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	6,09
Всего для второй оболочки	20,08 мг

3. Третья пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП	2,09
Тальк NF	5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF	0,42
Симетикон	0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue	3,65
Всего для третьей оболочки	16,24
Приближенная полная масса трех оболочек	42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки)	842,97 мг

Другая более предпочтительная композиция, соответствующая настоящему изобретению, приведена ниже:

1. Матричное ядро

Компонент	мг в ядре
Сульфат псевдоэфедрина USP	240
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP, вязкость 100000 сП	320
Этилцеллюлоза NF тип 7	80
Дигидрат двузамещенного фосфата кальция USP	108
Повидон USP	40
Диоксид кремния NF	8
Стеарат магния NF	4
Приближенная масса матричного ядра	800 мг

2. Оболочки матричного ядра

1. Первая пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Симетикон	0,22
Полиэтиленгликоль 8000	0,27
Тальк NF	2,72
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат (30%	2,72
дисперсия в воде)
Всего для первой оболочки	5,93 мг

2. Вторая пленочная оболочка (непосредственного действия)

Компонент	мг в таблетке
Деслоратадин	5,0
Симетикон	0,28
Полиэтиленгликоль 8000	0,61
Тальк NF	5,17
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	6,09
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП	3,05
Всего для второй оболочки	20,20 мг

3. Третья пленочная оболочка

Компонент	мг в таблетке
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP, вязкость 6 сП	2,09
Тальк NF	5,79
Нейтральный сополимер этилакрилат/метилакрилат	4,18
Полиэтиленгликоль 8000 NF	0,42
Симетикон	0,11
Краситель Spectra Spray Med Blue	3,65
Всего для третьей оболочки	16,24
Приближенная полная масса трех оболочек	42,37 мг
Приближенная масса таблетки (матричное ядро и три оболочки	842,97 мг

Аналогичных результатов следовало ожидать, когда вместо сульфата псевдоэфедрина использовали эффективное количество другой приемлемой с фармацевтической точки зрения соли псевдоэфедрина, например гидрохлорида псевдоэфедрина.

Композиции, соответствующие настоящему изобретению, применимы для лечения аллергических и/или воспалительных состояний кожи (например, крапивницы) и верхних и нижних дыхательных путей, включая назальные и неназальные симптомы сезонного аллергического ринита, включая отек в носу, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.

Подробное описание изобретения

Во время разработки композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что деслоратадин является нестабильным и обесцвечивается при хранении в смеси с различными наполнителями, такими как раскрытые в патенте США №5314697 и являющиеся частью матричного ядра, содержащего сульфат псевдоэфедрина. К наполнителям, приводящим к обесцвечиванию и нестабильности деслоратадина, относятся кислые наполнители, обладающие в воде значением рН, равным менее 7, такие как органические кислоты, такие как стеариновая кислота, повидон, кросповидон и карбонилсодержащие вещества, такие как лактоза, и этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Связующие, такие как повидон, и полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, применимы в качестве полимерной матрицы для пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из внутреннего полимерного матричного ядра.

Мы обнаружили, что после того, как на внутреннее матричное ядро, содержащее назальное противоотечное средство, например сульфат псевдоэфедрина и гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и повидон, равномерно нанесена первая пленочная оболочка, содержащая набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир, модификатор пленки и смазывающее вещество, на первую оболочку можно надежно нанести деслоратадин. Обнаружено, что деслоратадин обладает приемлемым профилем непосредственного выделения из этой второй оболочки (в 0,1 н. растворе HCl при 37°С менее чем за 45 мин выделяется 80%) и даже после хранения в течение не менее 24 месяцев, предпочтительно до 36 месяцев, при 25°С и относительной влажности (OВ) примерно 60% содержит менее примерно 2% N-формилдеслоратадина, предпочтительно от 1,4 до 1,6% N-формилдеслоратадина.

Если на вторую оболочку нанести третью пленочную оболочку, содержащую набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир и полиэтиленгликоль в качестве модификатора пленки, то скорость растворения деслоратадина, находящегося в первой оболочке, и псевдоэфедрина, находящегося в ядре, снижается до неприемлемо низкого уровня.

Неожиданно обнаружено, что добавление в третью оболочку гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающей низкой вязкостью, в качестве модификатора пленки приводит к восстановлению скорости растворения обоих активных компонентов (сульфата псевдоэфедрина и деслоратадина) до уровней, приблизительно таких же, что и наблюдающиеся в случае равномерного нанесения на матричное ядро двух пленочных покрытий.

Фраза "аллергические и воспалительные состояния кожи и дыхательных путей" означает такие аллергические и воспалительные состояния и симптомы, которые обнаруживаются на коже и в верхних и нижних дыхательных путях от носа до легких. Типичные аллергические и воспалительные состояния кожи и верхних и нижних дыхательных путей включают сезонный и круглогодичный аллергический ринит, неаллергический ринит, астму, включая аллергическую и неаллергическую астму, синусит, простуду, дерматит, в особенности аллергический и атопический дерматит, и крапивницу и симптоматический дермографизм, а также ретинопатию и заболевания мелких сосудов, сопутствующие сахарному диабету.

Количество деслоратадина, эффективное для лечения или предупреждения аллергических и воспалительных состояний кожи и верхних и нижних дыхательных путей, будет зависеть от возраста, пола, массы тела и тяжести аллергического и воспалительного состояния пациента. Обычно количество деслоратадина, эффективное для лечения и предупреждения таких аллергических и воспалительных состояний, находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 60 мг/сутки, предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 20 мг/сутки, или от примерно 4,0 до примерно 15 мг/сутки, или от примерно 5,0 до примерно 10 мг/сутки, более предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 10,0 мг/сутки и наиболее предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 6,0 мг/сутки в виде разовой дозы.

Деслоратадин является неседативным антагонистом гистамина пролонгированного действия с высокой селективной антагонистической активностью по отношению к периферическому Н1-рецептору. После перорального приема лоратадин быстро подвергается метаболизму с образованием дезкарбэтоксилоратадина, или деслоратадина, являющегося фармакологически активным метаболитом. Для оценки различных фармакодинамических эффектов деслоратадина и лоратадина проведены фармакологические испытания на животных in vivo и in vitro. При оценке антигистаминовой активности на мышах (сопоставление значений ED₅₀) обнаружено, что деслоратадин в основном не приводит к изменениям поведения, функций центральной и периферической нервной системы. Способность деслоратадина и лоратадина блокировать Н1-рецепторы мозга была оценена на морских свинках после внутрибрюшинного введения, и полученные результаты указывают на затруднение доступа деслоратадина и лоратадина к гистаминовым рецепторам центральной нервной системы.

По данным многочисленных испытаний, проведенных in vitro и in vivo, наряду с антигистаминовой активностью деслоратадин обнаружил противоаллергическую и противовоспалительную активность. Эти испытания, проведенные in vitro (в основном на клетках человека), показали, что деслоратадин может ингибировать многие события в последовательности аллергического воспаления. Эти противовоспалительные эффекты деслоратадина не зависят от антагонистической активности деслоратадина по отношению к Н1-рецептору и включают:

Выделение мастоцитами медиаторов воспаления - гистамина, триптазы, лейкотриена и простагландина D2;

Выделение воспалительных цитокинов, включая IL-4, IL-6, IL-8 и IL-13;

Выделение воспалительных хемокинов, таких как RANTES (регулируемых при активации, экспрессируемых зрелыми Т-клетками и преимущественно секретируемых);

Продуцирование надпероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофилами;

Экспрессию эндотелиальными клетками факторов клеточной адгезии, таких как факторы внутриклеточной адгезии (IСАМ-1) и Р-селектин;

Миграцию и адгезию эозинофилов.

Испытания, проведенные in vivo, также показали, что можно ожидать подавляющего воздействия деслоратадина при аллергическом бронхоспазме и кашле.

Клиническая эффективность и безопасность деслоратадина документально подтверждена в 4 клинических испытаниях, проведенных двойным слепым методом со случайной выборкой с участием более 3200 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом. Результаты этих клинических испытаний продемонстрировали эффективность деслоратадина при лечении взрослых и подростков, страдающих сезонным аллергическим ринитом.

Назальные противовоспалительные средства, используемые в настоящем изобретении, включают фенилпропаноламин, фенилэфрин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин, а также его приемлемые с фармацевтической точки зрения молекулярные соли с кислотами, например с НСl или H₂SO₄, представляют собой симпатомиметические лекарственные препараты, которые, как известно специалистам в данной области техники, являются безопасными лечебными средствами, эффективными при лечении отека в носу и обычно назначаемыми перорально и совместно с антигистаминовыми препаратами для лечения отека в носу, сопутствующего аллергическому риниту. В качестве средства против отека в носу в настоящем изобретении предпочтительно использование псевдоэфедрина; более предпочтительно использование сульфата псевдоэфедрина.

Во время разработки пероральной дозировочной композиции, соответствующей настоящему изобретению, обнаружено, что для обеспечения периода выделения сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 12 часов, предпочтительно от 12 до 16 часов, а более предпочтительно составляющего не менее 16 часов, критически важным является выбор полимеров для матричного ядра. В частности, использование гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью от 4000 до 15000 сП в качестве полимера для матричного ядра не обеспечивает такого более предпочтительного периода пролонгированного действия дозы сульфата псевдоэфедрина, составляющего не менее 16 часов. Мы обнаружили, что необходимый профиль выделения псевдоэфедрина обеспечивается только в том случае, когда для включения в матричное ядро выбирают три специфических полимера со специфическими массовыми отношениями. Более предпочтительный профиль пролонгированного выделения сульфата псевдоэфедрина из матричного ядра, составляющий не менее 16 часов, обеспечивается только при смешивании (1) четырех мас.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP с вязкостью 100000 сП с (2) одной мас.ч. этилцеллюлозы и с (3) 1/2 мас.ч. повидона (в качестве вторичного связующего. Матричное ядро также содержит заданные количества диоксида кремния в качестве вещества, придающего скользкость, и стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Более высокое содержание смазывающего вещества (6 мг/таблетка) не сильно влияет на твердость таблетки, равную 22±6 ед. твердости Кобба (ЕТК), но предпочтительно, чтобы содержание смазывающего вещества составляло 1/10 мас.ч. смазывающего вещества на одну мас.ч. повидона, используемого в качестве вторичного связующего.

Термин "смазывающее вещество" в настоящем изобретении относится к веществу, добавляемому в дозировочную форму для того, чтобы дозировочная форма, например таблетка, после прессования отделялась от пресс-формы или штампа.

Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные жиры и т.п. Предпочтительно использовать стеарат магния или тальк.

Термин "вещество, придающее скользкость" в настоящем изобретении относится к веществу, такому как вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, которое улучшает характеристики сыпучести порошкообразной смеси.

Подходящие вещества, придающие скользкость, включают диоксид кремния и тальк. Предпочтительно использовать диоксид кремния.

Термин "связующие" в настоящем изобретении означает любые материалы, которые прибавляют к фармацевтическим композициям для содействия удерживанию таких композиции в цельном виде и выделению из них лекарственного препарата.

Подходящие связующие выбираются группы, включающей натриевую соль кроскармелозы, сшитый полимер натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, повидон, кросповидон, крахмалы, целлюлозы, альгинаты и камеди; см. также USP XXII page 1858 (1990). Предпочтительно использовать повидон.

Типичные подходящие противовспенивающие вещества включают смеси гомологичных жидких метилсилоксановых полимеров с силикагелем, выпускаемые под торговым названием Симетикон.

Термин "набухающий в воде пленкообразующий нейтральный или катионогенный сополимерный сложный эфир" в настоящем изобретении означает нейтральные или катионогенные сополимеры этилакрилата и замещенных или незамещенных метил- или этилметакрилатов.

Типичные подходящие набухающие в воде пленкообразующие нейтральные сополимерные сложные эфиры включают нейтральные сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, такие как производства Pharma Polymers, компании Hüls Group с торговым названием EUDRAGIT^®, EUDRAGIT NE30D и Kollicoat производства BASF Mt Olive, New Jersey. Предпочтительны водные дисперсии, содержащие 30 мас.% нейтральных сополимеров на основе этилакрилата и метилметакрилата (средняя молекулярная масса примерно 800000).

Типичные подходящие набухающие в воде пленкообразующие катионогенные сополимерные сложные эфиры включают катионогенные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилового эфира, такие как сополимеры EUDRAGIT Е производства Pharma Polymers, поставляемые в виде раствора концентрации 12,5% (EUDRAGIT E 12,5) или в виде твердого вещества (EUDRAGIT E 100) и сополимеры четвертичных аммониевых соединений, описанные в USP/NF, как "Amononio methacrylate copolymer, Type "A" and Type "В". Такие сополимеры выпускаются в виде водных суспензий сополимеров акрилового и метакрилового эфиров метакриловой кислоты с низким содержанием (замещением) четвертичных аммониевых групп, присутствующих в виде солей (например, хлоридов четвертичных аммониевых соединений). Тип А и тип В выпускаются в виде водных суспензий концентрации 30% под торговыми названиями EUDRAGIT RL 30D и EUDRAGIT RS 30D соответственно. Предпочтительно использование набухающих в воде пленкообразующих нейтральных сополимерных сложных эфиров на основе этилакрилата и метилметакрилата.

Термин "растворимый в воде модификатор пленки" в настоящем изобретении означает пленкообразующее вещество, которое модифицирует характеристики набухания в воде пленкообразующих нейтральных или катионогенных сополимерных сложных эфиров, используемых в композициях, соответствующих настоящему изобретению. Типичным подходящим растворимым в воде модификатором пленки является целлюлоза низкой вязкости (≤20 сП), такая как гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости, гидроксиэтилметилцеллюлоза низкой вязкости, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы низкой вязкости и полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 200 до полиэтиленгликоля 8000.

Для использования в качестве модификатора пленки в первой и второй оболочке предпочтителен полиэтиленгликоль, выбранный из диапазона от полиэтиленгликоля 6000 до полиэтиленгликоля 8000; для использования в каждой оболочке наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль 8000.

Для использования в третьей оболочке предпочтительным является полиэтиленгликоль совместно с гидроксипропилцеллюлозой низкой вязкости. Для использования в третьей или самой наружной пленочной оболочке более предпочтительной является смесь полиэтиленгликоля 8000 и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с вязкостью 6 сП.

Термин "нерастворимые в воде основные соли кальция, магния и алюминия" в настоящем изобретении означает приемлемые с фармацевтической точки зрения карбонаты, фосфаты, силикаты и сульфаты кальция, магния и алюминия или их смеси. Обычно подходящие приемлемые с фармацевтической точки зрения основные соли включают безводный сульфат кальция, гидраты сульфата кальция, гидраты сульфата магния, двузамещенный фосфат кальция, двузамещенный силикат кальция, трисиликат магния, фосфат магния, силикат алюминия и гидраты фосфата магния, фосфата алюминия; и более предпочтительным является фосфат кальция. Наиболее предпочтительно использование дигидрата двузамещенного фосфата кальция.

В пленочной оболочке гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 выступают в качестве пленкообразующего вещества, а полиэтиленгликоли выступает в качестве модификатора пленки. Другие подходящие пленкообразующие полимеры, которые можно использовать, включают гидроксипропилцеллюлоз