Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний

Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов протеинкиназ. Изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения изобретения и способы использования композиций при лечении различных расстройств. Изобретение также обеспечивает способы получения соединений изобретения и промежуточных соединений, применимых в указанных способах.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Поиску новых терапевтических агентов в последние годы очень помогло лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, которые были предметом обширного исследования, являются протеинкиназы.

Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые являются ответственными за контроль множества процессов передачи сигнала внутри клетки (См., Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Протеинкиназы, как считается, произошли от общего анцестрального гена из-за консервативности своей структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат сходный каталитический домен размером 250-300 аминокислот. Киназы могут быть категоризированы в семейства в зависимости от субстрата, который они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды, и т.д.). Были идентифицированы мотивы последовательности, которые, в общем, соответствуют каждому из указанных семейств киназ (См., например, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

Вообще, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигналов, оказывая воздействие на передачу фосфорила от нуклеозидтрифосфата к белку-акцептору, который вовлечен в сигнальный путь. Указанные акты фосфорилирования выступают в качестве молекулярных переключателей, которые могут вызывать или регулировать биологическую функцию целевого белка. Эти акты фосфорилирования в конечном счете инициированы в ответ на разнообразие внеклеточных и других стимулов. Примеры таких стимулов включают внешние и химические сигналы стресса (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовое излучение, бактериальный эндотоксин, и H₂O₂), цитокины (например, интерлeйкин 1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α)), и факторы роста (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и фибробластный фактор роста (FGF)). Внеклеточный стимул может затронуть один или более клеточных ответов, связанных с ростом клеток, миграцией, дифференцировкой, секретированием гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка, и регуляцией клеточного цикла.

Многие заболевания связаны с неправильными клеточными ответами, вызванными протеинкиназ-опосредованными событиями, как описано выше. Указанные заболевания включают, помимо прочего: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, нарушения обмена веществ, неврологические и нейродегенеративные болезни, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания. Таким образом, в области лекарственной химии было предпринято существенное усилие с целью найти ингибиторы протеинкиназ, которые являются эффективными в качестве терапевтических агентов.

Тес семейство нерецепторных тирозинакиназ играет центральную роль в передаче сигналов через антигенные рецепторы, такие как TCR, BCR и Fcε рецепторы (рассмотрено в Miller A, et al., Current Opinion in Immunology 14;331-340 (2002)). Киназы Тес семейства необходимы для активации T-клеток. Три члена Тес семейства, Itk, Rlk и Тес, активируются по ходу транскрипции в результате взаимодействия антигенного рецептора в T-клетках и передают сигналы по ходу транскрипции эффекторам, включая PLC-γ. Удаление Itk у мышей приводит к снижению пролиферации, индуцированной T-клеточным рецептором (TCR), и к секреции цитокинов IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ (Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Fowell et al., Immunity 11;399-409 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)). Иммунологические симптомы аллергической астмы снижены у мышей Itk-/-. Воспаление легких, эозинофильная инфильтрация и образование слизи существенно снижены у Itk-/- мышей в ответ на провокацию OVA аллергеном (Mueller et al., Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)). Itk был также вовлечен в атопический дерматит. Сообщалось, что указанный ген имел более высокий уровень экспрессии в T-клетках периферической крови у пациентов с умеренным и/или тяжелым атопическим дерматитом, чем у контрольных пациентов или у пациентов с мягким атопическим дерматитом (Matsumoto et al, International archives of Allergy and Immunology 129; 327-340 (2002)).

Спленоциты мышей Rlk-/- секретируют половину IL-2, вырабатываемого животными дикого типа в ответ на включение TCR (Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)), тогда как комбинированное удаление Itk и Rlk у мышей приводит к полному ингибированию TCR-индуцированных ответов, включая пролиферацию и продукцию цитокинов IL-2, IL-4, IL-5 и IFN-γ (Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)), Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)). В T-клетках, дефицитных по Itk/Rlk, оказывается воздействие на внутриклеточную передачу сигналов после включения TCR; продукция инозит трифосфата, мобилизация кальция, активация МАР киназы, и активация факторов транскрипции NFAT и АР-1 все являются сниженными (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999), Schaeffer et al. Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)).

Киназы Тес семейства также необходимы для развития и активации B-клеток. Пациенты с мутациями в Btk имеют сильную блокировку развития B-клеток, что приводит к почти полному отсутствию B-лимфоцитов и клеток плазмы, сильно сниженным уровням Ig и полному ингибированию гуморального ответа к вторичным антигенам (рассмотрено в Vihinen et al. Frontiers in Bioscience 5:d917-928). Мыши, дефицитные по Btk также имеют уменьшенное число периферических В-клеток и сильно сниженные уровни IgM и IgG3. Делеция Btk у мышей оказывает сильный эффект на пролиферацию В-клеток, индуцированную анти-IgM, и ингибирует иммунные ответы к тимус-независимым антигенам типа II (Ellmeier et al., J Exp Med 192:1611-1623 (2000)).

Tec киназы также играют роль в активации тучных клеток через высокоаффинный рецептор IgE (FcεRI). Itk и Btk экспрессируются в тучных клетках и активируются поперечным связыванием с FcεRI (Kawakami et al, Journal of Immunology; 3556-3562 (1995)). Мышиные тучные клетки, дефицитные по Btk, имеют пониженную дегрануляцию и сниженную выработку провоспалительных цитокинов после поперечного связывания с FcεRI (Kawakami et al. Journal of leukocyte biology 65:286-290). Дефицит Btk также приводит к снижению эффекторных функций макрофага (Mukhopadhyay et al, Journal of Immunology; 168, 2914-2921 (2002)).

Соответственно, существует высокая потребность в разработке соединений, применимых в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, было бы желательно разработать соединения, которые являются применимыми в качестве ингибиторов Тес семейства (например, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) протеинкиназ, особенно учитывая неадекватные способы терапии, доступные в настоящее время для большинства расстройств, связанных с их активацией.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ. В определенных вариантах осуществления указанные соединения эффективны в качестве ингибиторов Тес семейства (например, Тес, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) протеинкиназ. Указанные соединения имеют формулу I, как определено здесь, или являются их фармацевтически приемлемой солью.

Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции применимы для лечения или профилактики разнообразных заболеваний, расстройств или состояний, включая, в том числе, аутоиммунные, воспалительные, пролиферативные или гиперпролиферативные заболевания или иммунологически-опосредованные заболевания. Композиции также применимы в способах профилактики тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов. Соединения, представленные в соответствии с настоящим изобретением, также применимы для исследования киназ в биологических и патологических явлениях; для исследования внутриклеточных путей передачи сигналов, опосредованных такими киназами; и для сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

Также настоящим изобретением обеспечиваются способы получения соединений настоящего изобретения и промежуточных соединений, применимых в указанных способах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описывает соединения Формулы I:

или их фармацевтически приемлемую соль, где

каждый R³ и R⁴ независимо является H, галогеном или C_1-4-алифатической группой, необязательно замещенной галогеном, C_1-2-алифатической группой, OCH₃, NO₂, NH₂, CN, NHCH₃, SCH₃ или N(CH)₂;

R² представляет собой 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную кольцевую бициклическую систему, имеющую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; R² необязательно замещена J^R;

каждый X¹ и X² независимо является -C(O)-, -NR- или -SO₂-, где один из X¹ или X² является -NR- и другой из X¹ или X² является -C(O)- или -SO₂-;

R представляет собой H, незамещенную C_1-6-алифатическую группу;

R¹ представляет собой -T-Q;

T представляет собой связь или C_1-6-алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо заменены на G или G', где G является -NR⁵-, -O-, -S-, -SO-, SO₂-, -CS- или -СО-; G' является циклопропилом, C≡C или C=C; T необязательно замещен J^т;

Q независимо является водородом, C_1-6-алифатической группой, 3-8-членным насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным моноциклическим кольцом, имеющим 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной кольцевой бициклической системой, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; Q необязательно замещен J^Q;

R⁵ является необязательно замещенным R, C_6-10-арилом, C_3-10-циклоалифатической группой, 5-14-членным гетероарилом или 5-14-членной гетероциклической группой; или две группы R⁵, вместе с атомом(ами), с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое или 8-14-членное бициклическое кольцо;

необязательные заместители J^R, J^T и J^Q определены здесь.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения при условии, что

когда R² представляет собой 4-пиридил или 3-пиридил, R³ представляет собой H, X¹ представляет собой -NR-, R представляет собой H, и X² представляет собой -C(O)-; тогда

a) R¹ не является CH(CH₃)OC(=O)CH₃; CH₂OC(=O)CH₃; или CH₂C(=O)CH₃;

b) R¹ не является C_1-6-алкилом или O(C_1-6-алкилом);

когда R² является 4-пиридилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, а X² является -C(O)-, тогда

a) когда T является связью, Q не является метилом, имидазолом, OCH₃ или H;

b) когда T является -CH₂-, Q не является 3-OH-фенилом, 4-OH-фенилом, 4-пиридилом, 3-NO₂-фенилом, ОН, -О(C=O)CH₃ или -C(=O)CH₃;

c) когда T является -CH(CH₃)-, Q не является - ОС(=O)CH₃;

d) когда T является -CH₂CH₂-, Q не является 2-пиридилом или -СООН;

e) когда T является CH(CH₃)СО(=O)-, Q не является CH₃;

когда R² является 4-пиридилом, R³ является H, R⁴ не является H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-, тогда

a) когда T является связью, Q не является CH₃;

b) R¹ не является CH(CH₃)СО(=O)CH₃;

когда R² является 2,4-пиримидилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-, тогда

a) R¹ не является метилом, NHCH₃ или -NHC(=O)NH₂;

когда R² является 4-пиридилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -SO₂-, тогда

а) когда T является связью, Q не является необязательно замещенным C_6-10-арилом или C_5-10-гетероарилом;

когда R² является 4-тиазолилом, R³ является H, R⁴ является CH₃, X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, R является H, тогда

а) когда T является -CH₂CH₂-, Q не является N(CH₃)₂;

когда R² является незамещенным фенилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-,

тогда, когда T является C₁-алифатической группой, где 1 звено метиленовой цепи заменено на G; G является -NR⁵-; а R⁵ является H; тогда Q не является 2,6-ди-изопропилфенилом;

когда R² является незамещенным фенилом, R³ является H, R⁴ является CH₃, X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, R является H, тогда

a) когда T является связью, Q не является CH₃ или CH₂CH₃;

b) когда T является -CH₂CH₂-, Q не является незамещенным фенилом или N(CH₂CH₃)₂;

c) когда T является -CH₂CH₂CH₂-, Q не является N(CH₂CH₃)₂;

d) R¹ не является NH₂;

когда R² является незамещенным фенилом, R³ является H, R⁴ является CH₃, X¹ является -NR-, R является H, X² является -C(O)-, тогда

a) когда T является -О-CH₂-, Q не является незамещенным фенилом,

когда R² является 4-OCH₃-фенилом, R³ является H, R⁴ является CH₃, X¹ является -NR-, R является H, X² является -C(O)-, тогда

a) когда T является связью, Q не является CH₃;

когда R² является 6-членным гетероарилом с 2 азотами; R³ является H, метилом или этилом; R⁴ является метилом или этилом; X¹ является -NR-, R является H, X² является -C(O)-, тогда

a) R¹ не является CH₃;

когда X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, и R является H, тогда R¹ не является H или метилом;

когда R² является , R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-, тогда R¹ не является CH₃;

когда R² является незамещенным фенилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, R является H, тогда

R¹ не является.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения при условии, что

когда R² является 4-пиридилом, 3-пиридилом или ; R³ является H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-; тогда

a) R¹ не является H, C_1-6-алкилом, O(C_1-6-алкилом), CH(CH₃)ОС(=O)CH₃ или имидазолом;

b) когда T является -CH₂-, Q не является 3-OH-фенилом, 4-OH-фенилом, 4-пиридилом, 3-NO₂-фенилом, ОН, ОС(=O)CH₃ или -C(=О)CH₃;

c) когда T является -CH₂CH₂-, Q не является 2-пиридилом или -COOH;

когда R² является 2,4-пиримидилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-, тогда

a) R¹ не является метилом, NHCH₃ или -NHC(=O)NH₂;

когда R² является 4-пиридилом, R³ и R⁴ являются H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -SO₂-, тогда

a) когда T является связью, Q не является необязательно замещенным C_6-10-арилом или C_5-10-гетероарилом;

когда R² является 4-тиазолилом, R³ является H, R⁴ является CH₃, X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, R является H, тогда

a) когда T является -CH₂CH₂-, Q не является N(CH₃)₂; когда R² является необязательно замещенным фенилом, R³ является H, X¹ является -NR-, R является H, и X² является -C(O)-, тогда

a) когда T является C₁-алифатической группой, где 1 единица метиленовой цепи заменена на G; G является -NR⁵-; и R⁵ является H; тогда Q не является 2,6-ди-изопропилфенилом;

b) когда T является -О-CH₂-, Q не является незамещенным фенилом;

c) когда T является связью, Q не является CH₃;

когда R² является незамещенным фенилом, R³ является H, X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, R является H, тогда

a) когда T является связью, Q не является CH₃ или CH₂CH₃;

b) когда T является -CH₂CH₂-, Q не является незамещенным фенилом или N(CH₂CH₃)₂;

c) когда T является -CH₂CH₂CH₂-, Q не является N(CH₂CH₃)₂;

d) R¹ не является NH₂ или ,

когда R² является 6-членным гетероарилом с 2 азотами; R³ является H, метилом или этилом; R⁴ является метилом или этилом; X¹ является -NR-, R является H, X² является -C(O)-, тогда R¹ не является CH₃;

когда X¹ является -C(O)-, X² является -NR-, и R является H, тогда R¹ не является H или метилом.

Соединения настоящего изобретения включают соединения, описанные в общем выше и далее иллюстрированные по классам, подклассам, и разновидностям, раскрытым здесь. Следующие определения, используемые здесь, должны применяться, если не указано иначе. В соответствии с целями настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей Элементов, версии CAS, Руководства по Химии и Физике, 75-ой редакции. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, все содержание которого тем самым включено ссылкой.

Как описано здесь, соединения изобретения могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как показано в общем выше или как показано специфическими классами, подклассами, и разновидностями изобретения. Следует понимать, что фраза "необязательно замещенный" используется попеременно с фразой "замещенный или незамещенный". В общем, термин "замещенный", предшествовавший ли термину "необязательно" или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал указанного заместителя. Если не обозначено иначе, группа, которая необязательно замещена, может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой приведенной структуре можно заменить более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть или одинаковым или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предполагаемых в соответствии с настоящим изобретением, являются предпочтительно такими, которые приводят к образованию стабильного или химически вероятного соединения. Термин "стабильный", используемый здесь, относится к соединениям, которые существенно не изменяются, когда подвергаются условиям, необходимым для их производства, детекции, и предпочтительно их выделения, очистки, и использования для одной или более целей, раскрытых здесь. В некоторых вариантах осуществления, стабильное соединение или химически вероятное соединение являются такими соединениями, которые существенно не изменяются при хранении при температуре 40°C или меньше, в отсутствие влажности или других химически реактивных условий, в течение, по крайней мере, недели.

Термин "необязательно прерванный" относится к замене одного атома в пределах алкилиденовой цепи другим атомом. Если иначе не определено, второй атом может заменить первый атом в любом положении, включая концевые атомы. Например, C_1-3-алкильная цепь, необязательно прерванная -O-, может образовать -OCH₂CH₃, -CH₂-OCH₃ или CH₂CH₂OH. Если иначе не определено, концевые группы связаны с водородом на концевой стороне.

Используемый здесь термин "алифатический" или "алифатическая группа" означает прямую цепь (то есть, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который полностью насыщен или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также упомянут здесь как "карбоциклический", "циклоалифатический" или "циклоалкильный"), который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. Если иначе не определено, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В опять же других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и во все же других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления "циклоалифатический" (или "карбоциклический" или "циклоалкильный") относятся к моноциклическому C₃-C₈ углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂ углеводороду, который полностью насыщен или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, где любое индивидуальное кольцо в указанной кольцевой бициклической системе имеет 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, помимо прочего, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкильные, (циклоалкенил)алкильные или (циклоалкил)алкенильные.

Должно быть понятно, что кольцевые системы здесь могут быть линейно конденсированными, мостиковыми или спироциклическими.

Используемый здесь термин "гетероалифатические" означает алифатические группы, в которых один или два атома углерода независимо заменены на один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или ациклическими, а также включать "гетероциклы", "гетероциклильные", "гетероциклоалифатические" или "гетероциклические" группы.

Используемый здесь термин "гетероцикл", "гетероциклильные", "гетероциклоалифатические" или "гетероциклические" означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более атомов кольца являются независимо выбранным гетероатомом. В некоторых вариантах осуществления, "гетероцикл", "гетероциклильная", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов в кольце, из которых один или более членов кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, причем каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов.

Термин "гетероатом" означает один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота; или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Используемый здесь термин "ненасыщенный" означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности.

Также используемый здесь термин "алкоксильный" или "тиоалкильный" относится к алкильной группе, как было определено предварительно, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкоксильный") или серы ("тиоалкильный").

Термины "галоалкильный", "галоалкенильный" и "галоалкоксильный" означает алкил, алкенил или алкоксил, в зависимости от обстоятельств, замещенный одним или более атомами галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "арильный", используемый самостоятельно или как часть большей молекулы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в кольце, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов. Термин "арил" может использоваться попеременно с термином "арильное кольцо".

Термин "гетероарильный", используемый самостоятельно или как часть большей молекулы, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в кольце, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов. Термин "гетероарильный" может использоваться попеременно с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

Арильная (включая аралкильную, аралкокси, арилоксиалкильную и т.п.) или гетероарильная (включая гетероаралкильную и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители (например J^R, J^Т и J^Q) на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы выбраны из галогена; -R°; C_1-6-алкила, необязательно замещенного R°, в котором до трех метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо заменены -NR°-, -O-, -S-, -SO-, SO₂- или -CО- в химически стабильном окружении; -OCF₃; -SCF₂; C_1-4-галоалкила; -CH₂-галогена; C_6-10-арила, который необязательно замещен R°; 5-12-членного гетероарила, необязательно замещенного R°; 3-12-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенного R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R°; -CH≡CH(Ph), необязательно замещенного R°, -C_1-6-алкил-(5-12-членного гетероциклила), необязательно замещенного R°; -C_1-6-алкил-(C_6-10-арила), необязательно замещенного R°, -C_1-6-алкил-(5-10-членного гетероарила), необязательно замещенного R°; C_3-10-циклоалифатической группы, необязательно замещенной R°; -C_1-6-алкил-(C_3-10-циклоалифатической) группы, необязательно замещенной R°; -(C_1-6-алкил)-OR°, необязательно замещенного R°; -(C_1-6-алкил)-N(R°)₂, необязательно замещенного R°; -(C_1-6-алкил)-SR°, необязательно замещенного R°; -NO₂; -CN; -OR°; -SR°; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(О)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NОR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(ОR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂; и -(CH₂)_0-2NHC(O)R°.

Каждый R° независимо выбран из водорода, NH₂, NH(C_1-4-алифатической) группы, N(C_1-4-алифатической)₂ группы, галогена, ОН, O(C_1-4-алифатической) группы, NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4-алифатической) группы, O(гало-C_1-4-алифатической) группы, гало-C_1-4-алифатической группы, необязательно замещенной C_1-6-алифатической группы, в которой до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены O, N или S, необязательно замещенного 5-8-членного гетероциклила, незамещенного 5-6-членного гетероарила, незамещенной 3-6-членной циклоалифатической группы, незамещенного фенила, незамещенного -O(Ph), незамещенного -CH₂(Ph), незамещенного -CH₂(5-7-членного гетероциклила) или незамещенного -CH₂(5-6-членного гетероарила); или, несмотря на определение выше, два независимых R°, на том же самом заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая R° группа, образует необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители на алифатической группе R° или на кольце, образованном 2 R° группами, выбраны из NH₂, NH(C_1-4-алифатической) группы, N(C_1-4-алифатической)₂ группы, галогена, С_1-4-алифатической группы, ОН, O(C_1-4-алифатической) группы, NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4-алифатической) группы, O(гало-C_1-4-алифатической) группы и гало-C_1-4-алифатической группы, где каждая из предшествующих C_1-4-алифатических групп R° является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может включать один или более заместителей. Подходящие заместители (например J^R, J^T и J^Q) на насыщенном углероде алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из упомянутых выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(О)R^*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂ (алкил), =NОH и =NR^*, где каждый R^* независимо выбран из водорода и необязательно замещенной C_1-6-алифатической группы. Необязательные заместители на алифатической группе R^* выбраны из NH₂, NH(C_1-4-алифатической) группы, N(C_1-4-алифатической)₂ группы, галогена, C_1-4-алифатической группы, ОН, O(C_1-4-алифатической) группы, NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4-алифатической) группы, O(гало-C_1-4-алифатической) группы и гало-(C_1-4-алифатической) группы, где каждая из предшествующих C_1-4-алифатических групп R^* является незамещенной.

Необязательные заместители (например J^R, J^T и J^Q) на азоте неароматического гетероциклического кольца или на азоте гетероарильного кольца выбраны из -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂, и -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ представляет собой водород, необязательно замещенную C_1-6-алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)₂(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы или, несмотря на определение выше, два независимых R⁺, на том же самом заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая R⁺ группа, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалифатическое кольцо, включающее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбраны из NH₂, NH(C_1-4-алифатической) группы, N(C_1-4-алифатической)₂ группы, галогена, C_1-4-алифатической группы, ОН, O(C_1-4-алифатической) группы, NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4-алифатической) группы, O(гало-C_1-4-алифатической) группы, и гало-(C_1-4-алифатической) группы, где каждая из предшествующих C_1-4-алифатических групп R⁺ является незамещенной.

Термин "алкилиденовая цепь" относится к прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одну или более единиц ненасыщенности, и имеет две точки присоединения к остальной части молекулы, в которой одно или более метиленовых звеньев могут быть необязательно и независимо заменены группой, включая, в том числе, CO, CO₂, СОСО, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S; или NR.

Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления, два независимых R° (или R⁺ или любой другой переменной, подобно определенной здесь), взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая переменная, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Типичные кольца, которые образуются, когда два независимых R° (или R⁺ или любая другая переменная, подобно определенная здесь) взяты вместе с атомом(ами), с которым связана каждая переменная, включают, помимо прочего: a) два независимых R° (или R⁺ или любой другой переменной, подобно определенной здесь), которые связаны с тем же самым атомом и взяты вместе с тем атомом, чтобы образовать кольцо, например, N(R°)₂, где оба R° взяты вместе с атомом азота, чтобы образовать пиперидин-1-иловую, пиперазин-1-иловую или морфолин-4-иловую группу; и b) два независимых R° (или R⁺ или любой другой переменной, подобно определенной здесь), которые связаны с различными атомами и взяты вместе с этими обоими атомами, чтобы образовать кольцо, например, где фенильная группа замещена в двух положениях OR°, эти два положения R° взяты вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, чтобы образовать конденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо:. Будет понятно, что другие разнообразные кольца могут быть образованы, когда два независимых R° (или R⁺ или любой другой переменной, подобно определенной здесь) взяты вместе с атомом(ами), с которыми связана каждая переменная, и что примеры, описанные выше, не предназначены, чтобы ограничивать изобретение.

Если иначе не указано, структуры, изображенные здесь, также предназначены, чтобы включить все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры по двойной связи, и (Z) и (E) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений входят в объем изобретения. Если иначе не указано, все таутомерные формы соединений изобретения включены в объем изобретения. Дополнительно, если иначе не указано, структуры, изображенные здесь, также предназначены, чтобы включать соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических тестах.

Если иначе не указано, структуры, изображенные здесь, также предназначены, чтобы включать N-оксидное производное или фармацевтически приемлемую соль каждого из соединений формулы I.

Согласно одному из вариантов исполнения изобретения, T представляет собой C_1-3-алифатическую группу, необязательно прерванную нулем или одной группой G, где G выбрана из O, NR⁵ и S.

В некоторых вариантах осуществления T представляет собой -C_1-2-алифатическую-G группу, где G является O или NR⁵, причем G связана с Q в химически стабильном окружении. В других вариантах осуществления G связана с X² в химически стабильном окружении. В еще одних вариантах осуществления Т представляет собой C_1-3-алифатическую группу, необязательно прерванную нулем групп G.

В некоторых вариантах осуществления T представляет собой C_1-3-алифатическую группу, необязательно прерванную нулем или одной группой G'. В других вариантах осуществления T представляет собой C_1-3-алифатическую группу, необязательно прерванную нулем или одной группой G или G'.

В некоторых вариантах осуществления T представляет собой -CH₂-; в других вариантах осуществления T представляет собой связь.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, каждый R³ и R⁴ независимо является H. В некоторых вариантах осуществления и R³ и R⁴ представляют собой H.

Согласно некоторым вариантам осуществления R² является 5-8-членным моноциклилом, необязательно замещенны