Производные бифенилоксиуксусной кислоты, их применение для изготовления лекарственного средства и промежуточные соединения

Производные бифенилоксиуксусной кислоты, их применение для изготовления лекарственного средства и промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным феноксиуксусным кислотам в качестве полезных фармацевтических соединений для лечения респираторных расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам их получения.

В WO 2004089884 и WO 2004089885 раскрыт ряд феноксиуксусных кислот, которые являются активными в отношении рецептора CRTh2. На данный момент обнаружили, что некоторые соединения в пределах основных объемов WO 2004089884 и WO 2004089885, но конкретно в них не раскрытые, демонстрируют неожиданно высокую активность в отношении рецептора CRTh2, наряду с превосходными фармакокинетическими свойствами у животных видов, и, как следствие, ожидается, что они являются потенциально полезными для лечения разных респираторных заболеваний, включая астму и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).

Поэтому в первом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где А и D независимо выбраны из водорода, галогена, нитрила, C_1-3алкила, C_1-3алкокси (последние 2 группы могут быть возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена); Х представляет собой галоген или C_1-3алкил, который возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой связь;

Z представляет собой арил или гетероарил, замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из водорода, галогена, нитрила, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, группы SO₂С_1-6алкил, гетероарила, причем последние четыре группы могут быть возможно замещены атомами галогена, нитрилом или группой SO₂С_1-6алкил;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода или C_1-3алкильную группу;

R¹ и R² вместе могут образовывать 3-8-членное кольцо, возможно содержащее один или более атомов, выбранных из О, S, NR³, и само возможно замещенное одним или более чем одним C_1-3алкилом, и

R³ представляет собой водород или С_1-6алкил.

В контексте описания настоящего изобретения, если не указано иначе, алкильная группа или алкильная группировка в группе заместителя может быть линейной или разветвленной.

Арил определяют как фенил, нафтил или бифенил.

Гетероарил определяется как 5-7-членное ароматическое кольцо или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированное бициклическое кольцо, возможно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, S, О. Бициклическое кольцо может быть связано через атом углерода или азота и может быть присоединено через 5- или 6-членное кольцо, и может быть полностью или частично насыщенным.

Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1H-индазол, бензимидазол, бензтиазол, бензоксазол, пурин, 4H-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин, хинолон и 1,2-метилендиоксибензол.

Предпочтительно Х представляет собой хлоро, фторо или метил.

Предпочтительно группа SO₂-Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца:

Более предпочтительно группа SO₂-Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца в орто-положении относительно как группы А, так и группы D:

Более предпочтительно группа SO₂-Y-Z находится в положении 4 фенильного кольца в орто-положении относительно группы А и в мета-положении относительно группы D:

Предпочтительно группы А и D независимо представляют собой водород, галоген или C_1-3алкил (причем последний возможно замещен атомами гелогена); более предпочтительно А представляет собой водород, галоген или CF₃; D представляет собой водород, галоген или метил; наиболее предпочтительно А и D независимо выбраны из водорода и галогена.

Предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой водород или C_1-3алкил, наиболее предпочтительно водород или метил.

Предпочтительно Y представляет собой связь.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном или C_1-6алкокси; более предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном; наиболее предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный фторо.

Предпочтительные соединения по изобретению включают следующие:

{[5-хлор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

(2S)-2-{[3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановую кислоту;

({5-хлор-3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

{[2',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[5-хлор-2'-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[5-фтор-4'-(фенилсульфонил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

(2S)-2-({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

(2S)-2-({5-хлор-2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(2-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

(2S)-2-({3',5-дифтор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

(2S-2-({3',5-дифтор-4'-[(3-фторфенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)пропановую кислоту;

({5-хлор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-2'-метилбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

(2S)-2-{[2'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановую кислоту;

({3'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

({5-хлор-4'-[(4-метоксифенил)сульфонил]бифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

({4'-[(2-хлорфенил)сульфонил]-3',5'-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

(2S)-2-{[3'-хлор-5-фтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}пропановую кислоту;

({4'-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2',5-дифторбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

({2'-фтор-4'-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метилбифенил-2-ил}окси)уксусную кислоту;

{[3'-фтор-5-метил-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту;

{[5-хлор-3',5'-дифтор-4'-(фенилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Будет понятно, что данное изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), приведенной выше, можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно в соль присоединения основания, такую как соль натрия, калия, кальция, алюминия, лития, магния, цинка, бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, трет-бутиламина, меглумина, трометамина или прокаина, или в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Специалистам в данной области будет понятно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы в исходных реагентах или в промежуточном соединении могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединения формулы (I) может включать, на подходящей стадии, удаление одной или более чем одной защитной группы. Защита и снятие защиты с функциональных групп полностью описано в Protective Groups in Organic Chemistry, под редакцией J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (I) могут быть получены гидролизом соединения формулы (II):

в котором X, A, D, Y, Z, R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I), или их защищенными производными. R⁴ представляет собой C₁-С₁₀алкильную группу. Подходящие группы R⁴ включают метил, этил или трет-бутил. Гидролиз сложноэфирной группы R⁴ можно осуществлять с использованием традиционных методик, например обработкой метиловых или этиловых сложных эфиров водным гидроксидом натрия и обработкой трет-бутиловых сложных эфиров кислотами, такими как трифторуксусная кислота.

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):

в котором X, А, D, Y, Z, R¹, R² являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными. L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогено или активированный спирт, в частности хлор, бром или тозилат. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или DMF, с использованием основания, такого как карбонат калия или тому подобное. L также может представлять собой гидрокси, так что можно проводить реакцию Мицунобу с соединением (II), используя, например, трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат. Соединения формулы (II) являются новыми и образуют дополнительную часть данного изобретения.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем снятия защиты с соединения формулы (V):

в котором X, A, D, Y, Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными. R⁵ представляет собой подходящую защитную группу, например, бензил или C_1-6алкил, такой как метил. Защитную группу R⁵ можно удалить с использованием подходящего деалкилирующего агента, такого как ВВr₃, в подходящем растворителе, таком как DCM или тому подобное. Если R⁵ представляет собой бензил, тогда он также может быть удален с использованием стандартных условий гидрогенизации, таких как палладий на углероде, в подходящем органическом растворителе в атмосфере водорода в запаянном сосуде. Соединения формулы (V) являются новыми и образуют дополнительную часть данного изобретения.

Соединения формулы (III) и соединения формулы (V) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VI) или соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) через реакцию сочетания Сузуки с последующим удалением защитной группы R⁵:

в которых X, А, D, Y, Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R⁵ является таким, как определено для соединений формулы (V). L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогено или активированный спирт, соответственно бромо, йодо или трифлат. Соединения формулы (VI) имеются в продаже или могут быть получены, как описано ранее в WO 2004089884 и WO 2004089885.

Приведенные выше стадии также можно обратить. Например, соединения формулы (V) могут быть получены проведением взаимодействия соединений формулы (VIa) с соединением формулы (VIIIa) с использованием реакции сочетания Сузуки с последующим удалением защитной группы, как описано выше.

в которых X, A, D, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹, R⁵ и R⁶ являются такими, как описано выше.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX) с соединениями формулы (X):

в которых А, D, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹ является таким, как описано выше.

Данную реакцию можно проводить в микроволновой печи при повышенных температурах или можно проводить термически путем нагревания соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) при повышенных температурах, таких как условия нагревания с обратным холодильником. Данные реакции проводят с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса, такого как хлорид железа (III).

Соединения формулы (VIII) также могут быть получены, как описано ниже:

в которых A, D и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, как описано выше. Тиол подвергают димеризации путем взаимодействия с сульфурилхлоридом в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, при низких температурах, предпочтительно при 0°С. В качестве альтернативы, тиол подвергают димеризации путем взаимодействия с гексаметилдисилазаном и ДМСО в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил. Дисульфидный продукт затем может быть подвергнут взаимодействию с арилгалогенидом, в частности с арилйодидными соединениями формулы (XI), с использованием стандарнтных условий сочетания по Гриньяру. Образующийся сульфид затем можно подвергнуть окислению с использованием стандартных методик окисления, известных специалистам в данной области, таких как взаимодействие с mСРВА в дихлорметане или тому подобное.

В качестве альтернативы, соединения формулы (VIII) также могут быть образованы из дисульфида путем взаимодействия с анилином формулы (VIV) с использованием условий диазотирования, предпочтительно с использованием изоамилнитрита в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или тому подобное, при повышенных температурах. Образующийся сульфид окисляли, как описано выше.

в которых A, D и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, как описано выше.

Соединения формулы (VIV) имеются в продаже или легко могут быть получены с использованием методик, описанных в литературе, специалистами в данной области.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I), его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для применения в терапии.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют активность в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве модуляторов активности рецептора CRTh2, и могут быть использованы при лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и животных, не являющихся человеком, которые обостряются или вызываются избыточной или нерегулируемой продукцией PGD₂ (простагландин D₂) и его метаболитов.

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы при лечении:

1) дыхательных путей: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающих астму, включая бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, индуцированную физическими упражнениями, индуцированную лекарственными средствами (включая индуцированную аспирином и NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство)) и индуцированную пылью астму, как периодическую, так и постоянную, и всех степеней тяжести, и других причин гиперреактивности дыхательных путей; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); бронхита, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфиземы; бронхоэктазии; кистозного фиброза; саркоидоза; аллергического альвеолита у сельскохозяйственных рабочих и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, включая криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий антинеопластическую терапию, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений при пересадке легкого; сосудистых и тромботических расстройств сосудов легкого и легочной гипертензии; при противокашлевой активности, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, включая медикаментозный ринит, и вазомоторного ринита; хронического и сезонного аллергического ринита, включая rhinitis nervosa (сенная лихорадка); полипоза носа; острой вирусной инфекции, включая обычную простуду, и инфекции, обусловленной респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая SARS (атипичная пневмония)) и аденовирусом;

2) костей и суставов: артритидов, ассоциированных с остеоартритом/остеоартрозом или включающих остеоартрит/остеоартроз как первичный, так и вторичный относительно, например, врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейного или поясничного спондилита и боли в нижней части спины и в шее; ревматоидного артрита и болезни Стилла; серонегативных спондилоартропатий, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондартропатию; септического артрита и других, ассоциированных с инфекциями артропатий и расстройств кости, таких как туберкулез, включая болезнь Почта и синдром Понсе; острого и хронического синовита, индуцированного кристаллами, включая уратную подагру, заболевание, ассоциированное с отложением пирофосфата кальция, и сухожилие с отложением апатита кальция, воспаление синовиальной сумки и синовиального слоя; болезни Бехчета; первичного и вторичного синдрома Шегрена; системного склероза и ограниченной склеродермии; системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани и заболевания недифференцированной соединительной ткани; воспалительных миопатий, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматической полимиалгии; ювенильного артрита, включая идиопатические воспалительные артритиды с любым распределением в суставах, и ассоциированные синдромы и ревматическую лихорадку и ее системные осложнения; васкулитов, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросса (Churg-Strauss), узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, гиперчувствительными реакциями, криоглобулинами и парапротеинами; боли в нижней части спины; семейной средиземноморской лихорадки, синдрома Макла-Уэлса и семейной ирландской лихорадки, болезни Кикучи; артралгий, индуцированных лекарствами, тендинитов и миопатий;

3) боли и ремоделирования соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах, обусловленных травмой [например, спортивной травмой] или заболеванием: артритидов (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры или кристаллической артропатии), других заболеваний суставов (таких как дегенерация межпозвоночных дисков или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевания, ассоциированного с ремоделированием кости (такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрита, склеродермии, смешанного расстройства соединительной ткани, спондилоартропатий или периодонтального заболевания (такого как периодонтит);

4) кожи: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных дерматозов и гиперчувствительных реакций замедленного типа; фито- и фотодерматита; себорейного дерматита, герпетического дерматита, плоского лишая, склеротического атрофического лишая, гангренозной пиодермии, саркоида кожи, дискоидной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангиоэдемы, васкулитов, токсических эритем, кожных эозинофилий, гнездной алопеции, мужского облысения, синдрома Свита, синдрома Вебера-Христиана, полиморфной эритемы; целлюлита как инфекционного, так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; расстройств, индуцированных лекарственными средствами, включая стойкие лекарственные эритемы;

5) глаз: блефарита; конъюнктивита, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; автоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, поражающих сетчатку; офтальмита, включая симпатический офтальмит; саркоидоза; ифекций, включая вирусные, грибковые и бактериальные;

6) желудочно-кишечного тракта: глоссита, гингивита, периодонтита; воспаления пищевода, включая рефлюкс; эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, колита, включая язвенный колит, проктита, зуда в области заднего прохода; целиакии, синдрома раздраженного кишечника и аллергий, ассоциированных с пищей, которые могут иметь эффекты, удаленные от кишечника (например мигрень, ринит или экзема);

7) брюшной полости: гепатита, включая аутоиммунный, алкогольный или вирусный; фиброза и цирроза печени; холецистита; панкреатита, как острого, так и хронического;

8) мочеполовых: нефрита, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротического синдрома; цистита, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; эректильной дисфункции (как мужской, так и женской);

9) отторжения аллотрансплантата: острого и хронического, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы, или после переливания крови; или хронического заболевания "трансплантат против хозяина";

10) ЦНС: болезни Альцгеймера и других дементных расстройств, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба и новую форму болезни Крейтцфельдта-Якоба; амилоидоза; рассеянного склероза и других демиелинизирующих синдромов; церебрального атеросклероза и васкулита; височного артериита; тяжелой псевдопаралитической миастении; острой и хронической боли (острой, периодической или постоянной, центрального или периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, тригеминальную невралгию, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие раковой и опухолевой инвазии, синдромы невропатической боли, включая диабетическую, постгерпетическую и невропатии, ассоциированные с ВИЧ; нейросаркоидоза, осложнений злокачественных, инфекционных или автоиммунных процессов в центральной и периферической нервной системе;

11) других автоиммунных и аллергических расстройств, включая тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-lgE синдром, антифосфолипидный синдром;

12) других расстройств с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

13) сердечно-сосудистых: атеросклероза, поражающего коронарное и периферическое кровообращение; перикардита; миокардита, воспалительных и автоиммунных кардиомиопатий, включая саркоид миокарда; ишемических поражений, ассоциированных с реперфузией; эндокардита, вальвулита и аортита, включая инфекционный (например сифилитический); васкулитов; расстройств проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;

14) онкологии: лечение обычных раковых заболеваний, включая опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и мозга и злокачественные образования, поражающие костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-ходжкинская лимфома, включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластические синдромы;

15) желудочно-кишечного тракта: целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, микроскопического колита, неопределенного колита, расстройства раздраженного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, невоспалительной диареи, аллергий, ассоциированных с пищей, которые имеют эффекты, отдаленные от кишечника, например мигрень, ринит или экзему;

16) заболеваний, ассоциированных с повышенными уровнями PDG2 или его метаболитов.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, как определено выше, для применения в терапии.

Предпочтительно соединения по данному изобретению используют для лечения заболеваний, в которых хемокиновый рецептор принадлежит к подсемейству рецептора CRTh2.

Конкретные состояния, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, представляют собой астму, ринит и другие заболевания, при которых наблюдаются повышенные уровни PGD₂ или его метаболитов. Предпочтительно соединения по данному изобретению используют для лечения астмы.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии в комбинации с лекарственными средствами, используемыми для лечения астмы и ринита (таких как ингалируемые и пероральные стероиды, ингалируемые агонисты β2-рецептора и пероральные антагонисты лейкотриенового рецептора).

Данное изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, или препарат, содержащий соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного из перечисленных состояний.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но не ограничиваясь ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению могут быть объединены с агентами, перечисленными ниже:

нестероидные противовоспалительные агенты (далее NSAID), включающие неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, применяемые либо местно, либо системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумароксиб, парекоксиб и эторикоксиб); доноры оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые либо местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным, либо внутрисуставным путем); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные терапевтические агенты, такие как производные гиалуроновой кислоты, и пищевые добавки, такие как глюкозамин.

Кроме того, настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с цитокином или агонистом или антагонистом цитокиновой функции (включая агенты, которые действуют на цитокиновые сигнальные пути, такие как модуляторы системы SOCS (от англ. the suppressor of cytokine signaling, супрессор сигнальных путей, активируемых цитокинами), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа I (IGF-1); интерлейкины (IL), включая IL1-17, или антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), такие как моноклональные антитела против TNF (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецептора TNF, включая молекулы иммуноглобулинов (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.

Кроме того, данное изобретение относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с моноклональным антителом, нацеленным на В-лимфоциты (таким как CD20 (ритуксимаб), MRA-aIL16R и Т-лимфоциты, CTLA4-lg, HuMax II-15).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с модулятором функции хемокинового рецептора, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3,CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и СХ₃СR1 для семейства С-Х₃-С.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором матриксных металлопротеиназ (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также агреканазы; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, включая такие агенты, как доксициклин.

Кроме того, настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора биосинтеза лейкотриена, ингибитора 5-липоксигеназы (5-LO) или антагониста белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), такого как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинилзамещенное 2-цианонафталиновое соединение, такое как L-739010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746530, или индольное, или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY × 1005.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора для лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранного из группы, состоящей из фенотиазина-3-1, такого как L-651392; амидиносоединений, таких как CGS-25019c; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксиимидамидов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY × 7195.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; избирательного ингибитора изозима PDE, включая ингибитор PDE4 и ингибитор изоформы PDE4D, или ингибитор PDE5.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора гистамина типа 1, такого как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин, применяемых перорально, местно или парентерально.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора протонной помпы (такого как омепразол) или гастропротективного антагониста рецептора гистамина типа 2.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора гистамина типа 4.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агониста адреноцептора альфа-1/альфа-2 сосудосуживающего симпатомиметического агента, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антихолинергических агентов, включая антагонист мускаринового рецептора (М1, М2 и М3), такой как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агониста бета-адреноцептора (включая подтипы 1-4 бета-рецептора), такого как изопреналин, сальбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат или пирбутерол или его хиральный энантиомер.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и хромона, такого как кромогликат натрия или недокромил натрия.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, который модулирует ядерный рецептор гормона, такой как PPAR.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig, или с антагонистом, или с антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти-IgE (например, омализумаб).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и другого системного или применяемого местно противовоспалительного агента, такого как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и к комбинациям аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; с антивирусным агентом, включающим ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамивир и осельтамивир; с ингибитором протеиназы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин или зидовудин; или с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренз.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и сердечно-сосудистого агента, такого как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адреноцептора, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агента, понижающего уровень липидов, такого как статин или фибрат; модулятора морфологии клеток крови, такого как пентоксифиллин; тромболитического средства или антикоагулянта, такого как ингибитор агрегации тромбоцитов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агента, действующего на ЦНС, такого как антидепрессант (такой как сертралин), лекарственное средство против болезни Паркинсона (такое как депренил, L-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ, такой как селегин и разагилин, ингибитор соmР, такой как тасмар, ин