PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Ингибиторы аспартат-протеазы

Патент 2424231

Ингибиторы аспартат-протеазы (патент 2424231)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Ингибиторы аспартат-протеазы

Иллюстрации

Ингибиторы аспартат-протеазы (патент 2424231)
Ингибиторы аспартат-протеазы (патент 2424231)
Ингибиторы аспартат-протеазы (патент 2424231)
Ингибиторы аспартат-протеазы (патент 2424231)
Показать все

Изобретение относится к соединениям общей структурной формулы

или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z обозначает -О- или -CH2- или -CH2-СН2-; X1 обозначает ковалентную связь или -O-; Y1 обозначает ковалентную связь или C1-С10 алкилен, при условии, что Y1 является ковалентной связью только тогда, когда X1 обозначает ковалентную связь; R1 обозначает а) (С3-С7)циклоалкил или б) фенил или гетероарил, который представляет собой одновалентный гетероароматический моноциклический кольцевой радикал, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, возможно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, (С1-С6)алкила или (С1-С6)-алкокси; R2 обозначает -ОС(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)(NH2), -C(O)(NHR9) или -NHC(O)H, где R9 обозначает линейный или разветвленный C1-С5 алкил или линейный или разветвленный (С1-С5)алкоксиалкил; R3 обозначает Н, C1-C5 алкил, -NHC(O)R10 или ОН, где R10 обозначает C1-С3 алкил, при условии, что когда R3 обозначает -ОН, тогда X1 не является О и R2-Y1-X1 не является -OC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 или -NHC(O)H; Q обозначает Q1 или Q4:

где N и N присоединены к связям, обозначенным волнистой чертой; R4 обозначает Н; R5 и R6 независимо обозначают: а) Н, (С1-С10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный (С4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (C1-С2)алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С3)алкил, (С1-С5)алкокси(С1-С5)алкил; или насыщенный гетероциклил (С1-С3)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или б) фенил(С1-С2)алкил, феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что R5 и R6 оба не являются Н; G обозначает NH2 или NHR7; R7 обозначает (C1-С6)алкил; или R5 и R7 вместе обозначают -СН2, -(CH2)2 или -(СН2)3, возможно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С8)-алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С2)алкила или (C1-C8)алкокси. Изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы, к фармацевтическим композициям, к способу антагонизации одной или более аспартат-протеаз, а также к способам лечения опосредованного аспартат-протеазой нарушения. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ренина. 12 н. и 23 з.п. ф-лы, 4 ил.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение общей структурной формулы: или его фармацевтически приемлемая соль,где Z обозначает -О- или -СН2- или -СН2-СН2-;X1 обозначает ковалентную связь или -O-;Y1 обозначает ковалентную связь или С1-С10 алкилен, при условии, что Y1 является ковалентной связью только тогда, когда X1 обозначает ковалентную связь;R1 обозначает а) (С3-С7)циклоалкил или б) фенил или гетероарил, который представляет собой одновалентный гетероароматический моноциклический кольцевой радикал, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, возможно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, (С1-С6)алкила или (С1-С6)-алкокси;R2 обозначает -OC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)(NH2), -C(O)(NHR9) или -NHC(O)H, где R9 обозначает линейный или разветвленный C1-C5 алкил или линейный или разветвленный (C1-C5)алкоксиалкил;R3 обозначает Н, C1-С5 алкил, -NHC(O)R10 или ОН, где R10 обозначает C1-С3 алкил, при условии, что, когда R3 обозначает -ОН, тогда X1 не является О и R2-Y1-X1 не является -OC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9)-, NHC(O)OR9 или -NHC(O)H;Q обозначает Q1 или Q4: где N и N присоединены к связям, обозначенным волнистой чертой;R4 обозначает Н;R5 и R6 независимо обозначают:а) Н, (С1-С10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный (C4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (С1-С2)алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С3)алкил, (С1-С5)алкокси(С1-С5)алкил; или насыщенный гетероциклил (С1-С3)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; илиб) фенил(С1-С2)алкил, феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что R5 и R6 оба не являются Н;G обозначает NH2 или NHR7;R7 обозначает (С1-С6)алкил; илиR5 и R7 вместе обозначают -СН2, -(СН2)2 или -(СН2)3, возможно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С8)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С2)алкила или (С1-С8)алкокси.

2. Соединение по п.1, представленное структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что один из R5 и R6 обозначает Н или метил, а другой обозначаета) Н, (С1-С10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный(С4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (С1-С2)-алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С3)-алкил, (С1-С5)алкокси(С1-С5)алкил, или насыщенный гетероциклил(С1-С3)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; илиб) фенил(С1-С2)алкил, феноксиметил, каждый из которых возможно является замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, или (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R6 обозначает Н или метил, или R5 обозначает Н или метил.

5. Соединение по п.2, представленное структурной формулой, выбранной из группы, включающей: или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 обозначает:а) Н, (С1-С10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный (C4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (С1-С2)-алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С3)алкил, (С1-С5)алкокси(С1-С5)алкил; или насыщенный гетероциклил(С1-С3)алкил; где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; илиб) фенил(С1-С2)алкил или феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси.

6. Соединение по п.5, представленное структурной формулой или его фармацевтически приемлемая соль,где R11 обозначает фтор, хлор, бром, (С1-С6)алкил, (С1-С6)-алкокси;n равен 0, 1, 2 или 3 иm равен 2 или 3.

7. Соединение по п.5, представленное структурной формулой, выбранной из группы, включающей: или его фармацевтически приемлемая соль,где R11 обозначает фтор, хлор, бром, (С1-С6)алкил, (С1-С6)-алкокси;n равен 0, 1, 2 или 3 иm равен 2 или 3.

8. Соединение по п.6 или 7, отличающееся тем, чтоR5 обозначает (С1-С7)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, 2-(циклогексил)метил, (C1-C2)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)метил или (тетрагидропиранил)метил; иR6 обозначает Н или метил;G обозначает NH2 или NHR7;R7 обозначает метил или R5 и R7 вместе образуют -(CH2)3, возможно замещенный (С1-С4)алкилом или циклогексилом.

9. Соединение по п.8, представленное структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.8, представленное структурной формулой, выбранной из: или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представленное следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль,где R5 обозначает Н или метил;R6 обозначает Н, (С1-С7)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, (С1-С2)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)-метил или (тетрагидропиранил)метил; иR11 обозначает фтор, хлор, бром, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси;n равен 0, 1, 2 или 3 иm равен 2 или 3.

12. Соединение по п.1, представленное структурной формулой, выбранной из: или его фармацевтически приемлемая соль,где R5 обозначает Н или метил;R6 обозначает H, (С1-С7)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, (С1-С2)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)метил или (тетрагидропиранил)метил; иR11 обозначает фтор, хлор, бром, (С1-С6)алкил, (С1-С6)-алкокси;n равен 0, 1, 2 или 3 иm равен 2 или 3.

13. Соединение по пп.11 и 12, отличающееся тем, что R5 обозначает Н или метил;R6 обозначает (С1-С7)алкил, циклогексилметил, галоциклогексилметил, гидроксилированный циклогексилметил, (С1-С2)алкилциклогексилметил, (3-нордамантил)-метил или (тетрагидропиранил)метил;G обозначает NH2 или NHR7;R7 обозначает метил или R5 и R7 вместе образуют (CH2)3, возможно замещенный (С1-С4)алкилом или циклогексилом.

14. Соединение по п.13, представленное следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.13, представленное структурной формулой, выбранной из: или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по одному из пп.8-10 и 13-15, отличающееся тем, что R9 обозначает метил или этил и R11 обозначает хлор, фтор или метил.

17. Соединение по п.16, представленное структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.16, представленное структурной формулой, выбранной из: или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, выбранное из группы, включающейметил-(S)-4-(3-хлорфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;метил-(S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;метил-(S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;метил-(S)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-4-((R)-1-((S)-1-(транс-4-фторциклогексил)-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-гидроксибутилкарбамат;метил-(S)-4-ацетамидо-4-(3-хлорфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-бутилкарбамат;метил-(S)-4-(3-хлорфенил)-4-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)-4-пропионамидобутилкарбамат;метил-2-((R)-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-ил-карбамоил)пиперидин-3-ил)(3-фторфенил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-((R)-1-((S)-1-амино-3-циклогексилпропан-2-илкарбамоил)-пиперидин-3-ил)(3-хлорфенил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-(3-хлорфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-амино-1-циклогексилбутан-2-ил-карбамоил)пиперидин-3-ил)(3-хлорфенил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-ил-карбамоил)пиперидин-3-ил)(2,3-дифторфенил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-1-(3-хлорфенил)-1-((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)этокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-(3-хлор-2-фторфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-(3-хлор-2-фторфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-(3-хлор-5-фторфенил)((R)-1-((S)-1-циклогексил-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-(3-хлорфенил)((R)-1-((S)-1-(транс-4-фторциклогексил)-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат;метил-2-((R)-(3-хлор-2-фторфенил)((R)-1-((S)-1-(транс-4-фторциклогексил)-3-(метиламино)пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат; и метил-2-((R)-(3-хлорфенил)((R)-1-((S)-1-(3-норадамантил)-3-(метиламино)-пропан-2-илкарбамоил)пиперидин-3-ил)метокси)этилкарбамат илифармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше соединений.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ренина, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ антагонизации одной или более аспартат-протеаз у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что аспартат-протеаза представляет собой ренин.

23. Способ лечения опосредованного аспартат-протеазой нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное нарушение является гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, сердечным фиброзом, инфарктом после кардиомиопатии, нефропатией, васкулопатией, нейропатией, заболеванием коронарных сосудов, гипертензией после хирургического вмешательства, рестенозом после аигиопластики, повышенным внутриглазным давлением, глаукомой, анормальным ростом сосудов, гиперальдостеронизмом, состоянием беспокойства или расстройством позна