Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s

Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на патент США 60/566990 от 30 апреля 2004, которая в полном объеме и во всех заявленных целях входит в предлагаемое изобретение в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКА СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Изобретение описывает соединения, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и методы применения данных соединений для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредованных активностью катепсина S.

Предпосылка

Цистеиновые протеазы представляют собой энзиматический класс белков, которые катализируют гидролиз пептидной связи за счет нуклеофильной сульфгидрильной группы остатка цистеина в активном сайте фермента.

Катепсины являются подклассом цистеиновых протеаз, которые играют главную роль в лизосомальной, эндосомальной и внеклеточной протеиновой деградации и, таким образом, вовлечены во многие процессы заболевания. Было показано, что катепсин S [ЕС 3.4.22.27] нужен для должной презентации антигенов МНС класса II. В результате своей заметной роли в презентации антигенов МНС класса II катепсин S связывают с некоторыми нормальными и болезненными процессами у млекопитающих. Эти заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит, мышечную дистрофию, воспаление, инвазию опухоли, гломерулонефрит, малярию, периодонтальное заболевание, метахроматическую лейкодистрофию, периодонтальные заболевания, болезнь Педжета, атеросклероз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, юношеский начальный диабет, волчанку, астму, отторжение ткани, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейрональную дегенерацию, шок, рак, невропатическую боль, хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника, аллергию, болезнь Шагаса, лейшманиоз, шистосомиаз и Африканскую сонную болезнь (трипаносомоз).

Новые соединения предлагаемого изобретения ингибируют активность катепсина S, и поэтому предполагается, что они будут применимы в лечении болезней, опосредованных катепсином S.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одной части изобретение предлагает соединения формулы I

в которых

R₁ выбирают из формул (a) (b) или (с)

где n означает целое число 0, 1 и 2;

R₆ и R₇ независимо выбирают из водорода, С₁-С₆алкила, цианоС₀-С₆алкила, С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила и С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила; или R₆ и R₇ вместе с атомом углерода, к которому R₆ и R₇ присоединены, образуют С₃-С₈гетероциклоалкил или С₃-С₁₂циклоалкил;

при этом любой алкил в R₆ и R₇ может необязательно иметь метиленовую группу, замененную атомом или группой, выбранной из О или S(O)_0-2; при этом любой арил, гетероциклоалкил или циклоалкил в R₆ и R₇ или образованный комбинацией R₆ и R₇ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил, галоидзамещенный C₁-С₆алкокси, -XC(O)OR₁₀, -XS(O)_0-2R₁₀, -XNRS(O)_0-2R₁₀ и -XS(O)_0-2NR₁₀R₁₀; при этом Х означает связь или С₁-С₄алкилен; и R₁₀ независимо выбран из водорода и C₁-С₆алкила;

R₈ выбирают из водорода, С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила, С₅-С₁₀гетероарилС₀-С₄алкила, -C(O)OR₁₀ и -C(0)NR₁₀R₁₁; при этом R₁₀ выбирают из водорода и С₁-С₆алкила; и R₁₁ выбирают из водорода, С₁-С₆алкила и -[CR₁₂R₁₃]_m- R₁₄; при этом m выбирают из 0, 1 и 2; R₁₂ и R₁₃ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила; и R₁₄ выбирают из С₆-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, С₃-С₁₂циклоалкила и С₃-С₈гетероциклоалкила;

при этом любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R₈ и R₁₄ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил, галоидзамещенный C₁-С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, С₅-С₁₀гетероарил, С₃-С₁₂циклоалкил и С₃-С₈гетероциклоалкил; и

R₉ выбирают из C₁-С₆алкила, С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила и С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила;

R₂ выбирают из водорода и C₁-С₆алкила;

R₃ и R₄ независимо выбирают из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила; и С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила; где любой алкил в R₃ и R₄ может необязательно иметь метиленовую группу, замененную атомом или группой, выбранной из О и S(O)_0-2, при этом любой арил или циклоалкил в R₃ и R₄ может необязательно быть замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил и галоидзамещенный C₁-С₆алкокси;

R₅ выбирают из С₃-С₈гетероциклоалкила и NR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила; при этом любой гетероциклоалкил в R₅ может необязательно быть замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный С₁-С₆алкил и галоидзамещенный С₁-С₆алкокси, XC(O)OR₁₀, -XS(O)_0-2R₁₀, -XNR₁₀S(O)_0-2R₁₀ и -XS(O)_0-2NR₁₀R₁₀; при этом Х означает связь или С₁-С₄алкилен; и R₁₀ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила;

и их N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси изомеров; а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений.

Второй аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или N-оксидное производное, его индивидуальные изомеры и смеси изомеров и его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более наполнителем.

Третий аспект настоящего изобретения предлагает метод лечения заболевания у животного, при котором ингибирование активности катепсина S может предотвращать, ингибировать или ослаблять патологию и/или симптоматику заболевания; этот метод включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или N-оксидного производного, его индивидуальных изомеров и смеси изомеров и его фармацевтически приемлемой соли.

Четвертый аспект настоящего изобретения предлагает применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения заболевания у животного, при котором активность катепсина S вносит вклад в патологию и/или симптоматику заболевания.

В пятом аспекте настоящего изобретения соединения формулы I селективно ингибируют катепсин S относительно катепсинов К, L, В или их комбинаций.

Шестой аспект настоящего изобретения предлагает способ получения соединений формулы I и их N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, их индивидуальных изомеров и смеси изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения.

«Алкил» означает группу или структурный элемент других групп, например, галоидзамещенного алкила или алкокси-группы, и может быть или прямоцепным или разветвленным. C₁-С₆алкокси включает метокси-, этокси-группы и так далее. Галоидзамещенный алкил включает трифторметил, пентафторэтил и так далее.

«Арил» означает моноциклический или сочлененный бициклический ароматический кольцевой ансамбль, включающий шесть-десять атомов углерода в кольце. Арил может означать, например, фенил или нафтил, преимущественно фенил. «Арилен» означает двухвалентный радикал, произведенный из арильной группы. «Гетероарил» означает то же самое, что определено для арила, и при этом один или два атома в кольце являются гетероатомами. Гетероарил включает, например, пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и так далее. «С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкил» означает арил, как было определено выше, присоединенный через алкиленовую группировку. С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкил включает, например, фенетил, бензил и так далее. «Циклоалкил» означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, сочлененный бициклический, мостиковый полициклический кольцевой ансамбль или спиральный кольцевой ансамбль (где два кольца соединены через общий атом, например, спиро[5.5]ундекан и тому подобное), содержащий указанное число атомов в кольце. Например, С₃-С₁₀циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.

«Гетероциклоалкил» означает циклоалкил, как определено выше, в котором один или более указанных атомов кольца заменены группами, выбранными из -O-, -N=, -NR-, -С(O)-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-, где R означает водород, С₁-С₄алкил или азотную защитную группу. Так, например, термин С₃-С₈гетероциклоалкил, используемый для описания соединений предлагаемого изобретения, включает группы морфолино-, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил и т.д.

«Галоген» (или гало) предпочтительно представлен хлором или фтором, но может также означать бром или йод.

Термины «лечить», «лечение» относятся к методам уменьшения или смягчения заболевания и/или его сопровождающих симптомов.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ЧАСТЕЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает соединения, композиции и методы лечения заболеваний, при которых ингибирование активности катепсина S может предотвращать, ингибировать или смягчать патологию и/или симптоматику заболеваний; метод включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Одна часть изобретения представляет соединения формулы Ia

в которых R₁ выбирают из соединений формул (а), (b) или (с)

в которых n означает целое число 0, 1 или 2;

R₆ выбирают из водорода, C₁-С₆алкила, цианоС₀-С₆алкила, С₃-С₁₂циклоалкилС₀-C₄алкила и С₆-С₁₀арилС₀-C₄алкила;

при этом любой алкил из R₆ может необязательно иметь метиленовую группу, замененную атомом или группой, выбранной из О и S(O)_0-2; при этом любой арил или циклоалкил из R₆ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил и галоидзамещенный C₁-С₆алкокси, -XC(O)OR₁₀, -XS(O)_0-2R₁₀, -XNRS(O)_0-2R₁₀ и -XS(O)_0-2NR₁₀R₁₀; при этом Х означает связь или С₁-С₄алкилен; и R₁₀ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила;

R₈ выбирают из водорода, С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила, С₅-С₁₀гетероарилС₀-С₄алкила, -C(O)OR₁₀ и -C(O)NR₁₀R₁₁; при этом R₁₀ выбирают из водорода и С₁-С₆алкила; и R₁₁ выбирают из водорода, C₁-С₆алкила и -[CR₁₂R₁₃]_m-R₁₄; при этом m выбирают из 0, 1 и 2; R₁₂ и R₁₃ независимо выбирают из водорода и С₁-С₆алкила; и R₁₄ выбирают из С₆-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, С₃-С₁₂циклоалкила и С₃-С₈гетероциклоалкила;

при этом любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R₈ и R₁₄ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил, галоидзамещенный C₁-С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, С₅-С₁₀гетероарил, С₃-С₁₂циклоалкил и С₃-С₈гетероциклоалкил; и

R₉ выбирают из C₁-С₆алкила, С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила и С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила;

R₃ выбирают из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила и С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила; при этом любой алкил из R₃ может необязательно иметь метилен, замененный атомом или группой, выбранной из О и S(O)_0-2; при этом любой арил или циклоалкил из R₃ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил и галоидзамещенный C₁-С₆алкокси;

R₅ выбирают из С₃-С₈гетероциклоалкила и NR₁₂R₁₃, при этом R₁₂ и R₁₃ независимо выбирают из водорода и С₁-С₆алкила; при этом любой гетероциклоалкил из R₅ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоидзамещенный C₁-С₆алкил и галоидзамещенный С₁-С₆алкокси, -XC(O)OR₁₀, -XS(O)_0-2R₁₀, -XNR₁₀S(O)_0-2R₁₀ и -XS(O)_0-2NR₁₀R₁₀; при этом X означает связь или С₁-С₄алкилен; и R₁₀ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила.

В другой части изобретения R₂ и R₄ оба означают водород; R₆ выбирают из водорода, C₁-С₆алкила, цианоС₀-С₆алкила, С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила и С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила; при этом любой алкил из R₆ может необязательно иметь метиленовую группу, замененную атомом или группой, выбранной из О и S(O)_0-2; при этом любой арил или циклоалкил из R₆ может быть необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галоидов;

R₇ означает водород;

R₈ означает С₅-С₁₀гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы: галоид, C₁-С₆алкил, галоидзамещенный C₁-С₆алкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₁₀гетероарил, С₃-С₁₂циклоалкил и С₃-С₈гетероциклоалкил; и

R₉ означает C₁-С₆алкил;

R₃ выбирают из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₂циклоалкилС₀-С₄алкила и С₆-С₁₀арилС₀-С₄алкила; при этом любой алкил из R₃ может необязательно иметь метиленовую группу, замененную атомом или группой, выбранной из О и S(O)_0-2;

R₅ выбирают из С₃-С₈гетероциклоалкила и NR₁₂R₁₃, при этом R₁₂ и R₁₃ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила.

В следующей части изобретения R₆, выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, цианометила, 2-хлорбензилоксиметила, бензилоксиметила, бензилоксиэтила, фенетила и бензила.

В другой части изобретения R₈ означает бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил и оксазол[5,4-b]пиридин-2-ил; при этом любой гетероарил из R₈ необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галоида, этила, фенила, циклопропила и трифторметила.

В другой части изобретения R₃ выбирают из циклогексилметила, циклопентилметила, бензилсульфонилметила, циклогексилэтила, фенила, изобутила, трет-бутилметила, циклогексила, бензила и фенетила; и R₅ выбирают из группы: морфолино, диметиламино, пиперидинил и пирролидинил.

Предпочтительные соединения формулы I детализируются в примерах и в таблице I и отбираются из 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 2-(бензоксазол-2-ил)-(1S)-циклопропил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, 2-фенилметансульфонил-(1R)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 2-(бензоксазол-2-ил)-(1S)-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(5-этил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(5-фенил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 4-оксотетрагидрофуран-(3S)-илкарбаминовой кислоты, (S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-циано-4-(1-циклогексилметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтоксикарбониламино)пиперидина, (S)-4-циано-4-(1-циклогексилметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтоксикарбониламино)-1-метилпиперидина, (1S)-циклогексилметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтилового эфира 2-(2-хлорбензилокси)-(1R)-цианоэтилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 2-(бензоксазол-2-ил)-(1S)-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)бутилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 2-(5-фторбензоксазол-2-ил)-(1S)-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 2-(6-фторбензоксазол-2-ил)-(1S)-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)-2-метилпропилкарбаминовой кислоты, 2-циклопентил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензотиазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензотиазол-2-карбонил)этилкарбаминовой кислоты, 2-фенилметансульфонил-(1R)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 3-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)пропилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)этилкарбаминовой кислоты, 3-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)пропилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-(морфолин-4-карбонил)-1-фенилметилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 3,3-диметил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)бутилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексил-1-(морфолин-4-карбонил)метилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-охо-2-(пиперидин-1-ил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)этилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этилового эфира 2-(бензоксазол-2-ил)-(1S)-циклопропил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)бутилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира 4-оксотетрагидрофуран-(3R)-илкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира (1S)-циано-2-метилпропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира (1S)-цианопропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира 2-бензилокси-(1R)-цианоэтилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира 3-бензилокси-(1S)-цианопропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира (1S)-циано-3-фенилпропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира (1S)-2-дицианоэтилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира (1S)-циано-2-фенилэтилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтилового эфира цианометилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(6-фторбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклопентил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(6-фторбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(оксазоло[5,4-b]пиридин-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-циклопропил-2-(6-фторбензоксазол-2-ил)-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексил-1-(морфолин-4-карбонил)метилового эфира (1S)-(6-фторбензоксазол-2-карбонил)этилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексил-1-(морфолин-4-карбонил)метилового эфира (1S)-(6-фторбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-диметилкарбамоилэтилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(6-фторбензоксазол-2-карбонил)бутилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексил-1-(морфолин-4-карбонил)метилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)бутилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(6-метилбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(5-хлорбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-(морфолин-4-карбонил)-2-фенилэтилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-(морфолин-4-карбонил)-3-фенилэтилового эфира (1S)-(бензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, (1S)-циклогексилметил-2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этилового эфира (1S)-(7-фторбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(5-трифторметил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(7-фторбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты, 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(5-фторбензоксазол-2-карбонил)бутилкарбаминовой кислоты; (1S)-циклогексилметил-2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этилового эфира (1S)-(6-фторбензоксазол-2-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты; 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1S)-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты; 2-циклогексил-(1S)-(морфолин-4-карбонил)этилового эфира (1R)-(5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты; 3-метил-1-(морфолин-4-карбонил)бутилового эфира (S,S)-[1-(бензоксазол-2-карбонил)пропил]карбаминовой кислоты; 3-метил-1-(морфолин-4-карбонил)бутилового эфира (S,S)-(2-бензоксазол-2-ил-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты; 3,3-диметил-1-(пирролидин-1-карбонил)бутилового эфира (S,S)-[1-(5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропил]карбаминовой кислоты; 3,3-диметил-1-(морфолин-4-карбонил)бутилового эфира (S,S)-[1-(5-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)пропилкарбаминовой кислоты.

Фармакология и полезность

Соединения предлагаемого изобретения ингибируют активность катепсина S, и поэтому полезны для лечения заболеваний или расстройств, в которых катепсин S способствует патологии и/или симптоматике заболевания. Предлагаемое изобретение далее представляет соединения этого изобретения для использования в получении лекарств для лечения заболеваний или расстройств, в которых катепсин S вносит вклад в патологию и/или симптоматику заболевания. Опосредованные катепсином S заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими: дистрофию мышц, воспаление, инвазию опухоли, гломерулонефрит, периодонтальное заболевание, невропатическую боль, хроническое обструктивное воспаление легких, воспалительное заболевание кишечника, аллергию, метахроматическую лейкодистрофию, остеопороз, остеоартрит (Inui Т., О. Ishibashi, J. Biol. Chem., 1997, 272, №13, cc.8109-8112; Saftig P., E. Hunziker, и др., Adv. Exp. Med. Biol., 2000 + ADs 2000, 477, cc.293-303; Saftig P., E. Hunziker, и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, №23, сс.13453-1358), периодонтальные заболевания, болезнь Педжета, атеросклероз (Jormsjo S., D.М.Wuttge, и др., Am. J. Pathol., 2002, 161, №3, cc.939-945), рассеянный склероз (Beck H., G. Schwarz, и др., Eur. J. Immunol., 2001, 31, №12, сс.3726-3736), ревматоидный артрит (Nakagawa Т.Y., W.H.Brissette, и др., Immunity, 1999, 10, №2, cc.207-217; Hou W.S., Z.Li, и др., Am. J. Pathol., 2001, 159, №6, сс.2167-2177), юношеский начальный диабет, волчанку, астму (Cimerman N., Р.М.Brguljan, и др., Pflugers Arch., 2001, 442, №6, Suppl. 1, сс.204-206), отторжение ткани, болезнь Альцгеймера (Lemere С.A., J.S.Munger, и др., Am. J. Pathol., 1995, 146, №4, сс.848-860), болезнь Паркинсона (Liu Y., L. Fallon, и др., Cell, 2002, 111, №2, сс.209-18), нейрональную дегенерацию, шок (Jaeschke H., М.A.Fisher, и др., J. Immunol., 1998, 160, №7, сс.3480-3486), рак (Fernandez P.L., X.Farre, и др., Int. J. Cancer, 2001, 95, №1, сс.51-55), малярию (Malhotra Р., Р.V.Dasaradhi, и др., Mol. Microbiol., 2002, 45, №5, cc.1245-1254), болезнь Шагаса (Eakin A.E., A.A.Mills, и др., J. Biol. Chem., 1992, 267, №11, сс.7411-20), лейшманиоз, шистосомиаз и Африканскую сонную болезнь (трипаносомоз) (Caffrey С.R., S.Scory, и др., Curr. Drug Targets, 2000, 1, №2, сс.155-162; Lalmanach G., A.Boulange, и др., Biol. Chem., 2002, 383, №5, сс.739-749).

Как упоминалось выше, настоящее изобретение предлагает метод предупреждения или лечения любого заболевания или нарушения, описанного выше, у пациента, нуждающегося в таком лечении; данный метод включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (см. ниже раздел «Введение и фармацевтические композиции») соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого случая применения, указанного выше, требуемая доза варьируется в зависимости от способа введения, индивидуального состояния пациента и желательного эффекта.

Введение и фармацевтические композиции

В общем случае, соединения предлагаемого изобретения вводятся в терапевтически эффективных количествах любым обычным и приемлемым способом, известным в этой области, или сами по себе или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широких пределах в зависимости от остроты заболевания, возраста и общего здоровья пациента, возможностей используемого соединения и других факторов. В общем случае удовлетворительные результаты достигаются систематически при дневных дозах от примерно 0,03 до 10,0 мг/кг веса тела. Показанная дневная доза для крупных млекопитающих, например, человека, находится в интервале от примерно 0,5 мг до примерно 100 мг, вводимых обычным путем, например в дробных дозах до четырех раз в день, или в форме продленного действия. Подходящие разовые дозовые формы для орального введения содержат от примерно 1 до 50 мг активного компонента.

Соединения предлагаемого изобретения могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым подходящим способом, в частности энтерально, например, орально, например, в форме таблеток или капсул, или парэнтерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, топикально, например, в форме примочек, гелей, мазей или кремов, или в нос, или в форме суппозитория. Фармацевтические композиции, содержащие соединение предлагаемого изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в ассоциации с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем могут быть получены подходящим способом смешения, гранулирования или покрытия. Оральные композиции, например, могут быть таблетками или желатиновыми капсулами, содержащими активные ингредиент вместе с а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитолом, сорбитолом, целлюлозой и/или глицином; б) лубрикантами, например, кремнием, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также с с) связующими, например, магнийалюминийсиликатом, крахмальной пастой, желатином, астрагалом, метилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; если нужно с д) дезинтегрирующими веществами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или с е) абсорбентами, красителями, отдушками и умягчителями. Композициями для инъекций могут быть водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории могут быть получены из жировых эмульсий или суспензий. Композии могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, активаторы раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически подходящие вещества. Подходящие композиции для чрескожных аппликаций включают эффективное количество соединения предлагаемого изобретения с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина. Например, устройство для чрескожного введения существует в форме бандажа, содержащего деталь поддержки, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителем, необязательно устройство, контролирующее скорость прохождения соединения к коже хозяина с контролируемой и предопределенной скоростью в течение пролонгированного отрезка времени, и способы крепления устройства к коже. Матриксные формы чрескожного введения также могут применяться. Подходящими формами для топикального применения, например, на кожу и глаза, предпочтительно являются водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные специалистам. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, усиливающие тонус, буферы и консерванты.

Соединения предлагаемого изобретения могут вводиться в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или более терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации). Например, синергетические эффекты могут быть достигнуты с другими веществами, используемыми при лечении остеопороза, остеоартрита, мускульной дистрофии, воспаления, инвазии опухоли, гломерулонефрита, малярии, периодонтального заболевания, метахроматической лейкодистрофии, периодонтальных заболеваний, болезни Педжета, атеросклероза, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, юношеского начального диабета, волчанки, астмы, отторжения ткани, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, нейродегенерации, шока, рака, малярии, невропатической боли, хронического обструктивного воспаления легких, воспалительного заболевания кишечника, аллергии, болезни Шагаса, лейшманиоза, шистозомиаза, и/или африканского трипаносомоза (сонная болезнь). В тех случаях, когда соединения предлагаемого изобретения вводятся совместно с другими терапевтическими средствами, дозы совместно вводимых соединений, конечно, могут варьироваться в зависимости от типа совместно применяемых лекарств, от специфики применяемого лекарства, от условий применения и так далее.

Изобретение также предлагает фармацевтические комбинации, например, набор, содержащий а) первый агент, являющийся соединением предлагаемого изобретения, как здесь раскрывается, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере один со-агент. Набор может содержать инструкции для его введения.

Термины «со-введение» или «совместное введение» или подобное, как используется здесь, означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и применение режимов лечения, при которых агенты вводят необязательно одним и тем же способом введения или не обязательно в одно и то же время.

Термин «фармацевтическая комбинация», как здесь используется, означает продукт, который получается из смешения или комбинации более чем одного активного ингредиента, и включает обе - фиксированную и нефиксированную комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и со-агент, вводят пациенту одновременно в форме одной дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и со-агент, вводят пациенту как отдельные агенты или одновременно, или последовательно без специфического ограничения времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни обоих соединений в теле пациента. Последний также предлагает «коктейль»-терапию, например введение 3 или более активных ингредиентов.

Способы получения соединений предлагаемого изобретения

Предлагаемое изобретение включает также способы получения соединений изобретения. В описанных реакциях может возникнуть необходимость в защите реакционных функциональных групп, например, гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксильной группы, желательных в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Для этого могут быть использованы обычные защитные группы, стандартные в практике синтезов, см., например, T.W.Greene и P.G.M.Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

Следующие схемы иллюстрируют некоторые способы получения соединений предлагаемого изобретения. Специалистам должно быть понятно, что эти способы являются лишь презентативными и ни в коем случае не охватывают все способы получения соединений предлагаемого изобретения. Радикалы в схемах описаны в формуле I.

Схема 1

На схеме 1 проиллюстрирован синтез соединений предлагаемого изобретения, в которых R₁ означает -CR₇R₆C(=O)R₈, a R₂, R₄ и R₇ означают водород. W.Kelly и др., Org. Lett., 2004, 6, с.497, приводят обзор различных способов синтеза α-гидроксикислот. α-Гидроксикислоту 1а вводят в реакцию с амином R₅H в обычных условиях образования амида (например, DIC/HOBt, HATU, РуВОР и т.д., DIC - ?, HOBt - 1-гидроксибензотриазол, HATU - гексафторфосфат о-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, PyBOP - гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-оксотрипирролидинфосфония), получая соединение 1b. Обзоры реакций сочетания амидов приведены в Chamberlin и др., Chem. Rev., 1997, 97, с.2243 и M.Bodanszky и др., The practice of peptide synthesis, 2-е изд., Springer-Verlag 1994. Соединение 1b обрабатывают п-нитрофенилхлорформиатом в среде основания, получая смешанный карбонат 1с. Реакция 1с с NH₂CHR₆CH(OH)R₈ приводит к карбамату 1е, который окисляют до 1f в стандартных условиях окисления. Предпочтительные способы окисления вторичных спиртов до соответствующих кетонов включают, но не ограничиваются ими, периодинан Десса-Мартина (D.В.Dess и др., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, с.7277 и J. Org. Chem., 1983, 48, c.4155), окисление по Шверну и его модификации (D.Swern и др., J. Org. Chem., 1978, 43, с.2480; Т.Т.Tidwell, Org. React., 1990, 39, c.297; M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Вашингтон, 1990), PCC (E.J.Corey и др., Tetrahedron Lett, 1975, c.2647; G. Piancatelli, Synthesis, 1982, c.245), PDC (E.J.Corey и др., Tetrahedron Lett., 1979, с.399) и катализируемое ТРАР (перрутенат тетра-н-пропиламмония) окисление (S.V.Ley и др., Synthesis, 1994, с.639).

Схема 2

Получение вицинального аминоспирта NH₂CHR₆CH(OH)R₈, в котором R₈ означает необязательно замещенный 0-3 Х бензоксазол, где Х означает заместители в R₈, как указано в п.1, приведено в качестве примера на схеме 2. N-замещенную аминокислоту восстанавливают, используя или ВН₃, или восстановление ее смешанного ангидрида с изобутилхлорформиатом действием NaBH₄ [см. R.С.Larock, A guide to functional group preparations, cc.548-552, Wiley-VCH, 1989] для получения соединения 2b (Схема 2). Полученный спирт 2b может затем быть окислен до альдегида 2с. Предпочтительные способы окисления спиртов до соответствующих альдегидов включают, но не ограничиваются ими, периодинан Десса-Мартина (D.В.Dess и др., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, с.7277 и J. Org. Chem., 1983, 48, c.4155), окисление по Шверну и его модификации (D.Swern и др., J. Org. Chem., 1978, 43, с.2480; Т.Т.Tidwell, Org. React, 1990, 39, c.297; M.Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry; ACS: Вашингтон, 1990), ТЕМРО/трихлоризоциануровая кислота (TEMPO - 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси) (L. De Luca и др., Org. Lett, 2001, 3, с.3041), ТРАР катализируемое окисление (S.V.Ley и др., Synthesis, 1994, с.639). Добавление реагента Гриньяра, полученного из бензоксазола, к соединению 2-с приводит к соединению 2-d, которое после снятия защиты дает аминоспирт 2-е.

Предпочтительным способом получения замещ