2424248 - Мономерные производные гликопептидного антибиотика

Мономерные производные гликопептидного антибиотика

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к производным гликопептидного антибиотика общей формулы (I). Указанные производные обладают противомикробной активностью в отношении устойчивых к ванкомицину бактерий. 21 з.п. ф-лы, 150 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производному гликопептидного антибиотика и фармацевтическому составу, содержащему указанное производное.

Гликопептидные антибиотики, имеющие сложную полициклическую пептидную структуру, продуцируются различными микроорганизмами и эффективны в качестве противомикробного средства в отношении большинства грамположительных бактерий. В последние годы появляются лекарственно-устойчивые штаммы, такие как устойчивые к пенициллину, устойчивые к цефалоспорину, и в клинической практике возникли серьезные проблемы с инфекциями, устойчивыми к множеству лекарств и устойчивыми к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). Гликопептидные антибиотики, такие как ванкомицин, обычно эффективны в отношении указанных устойчивых штаммов, и ванкомицин являлся «лекарством последнего выбора» в отношении инфекций MRSA и другими устойчивыми штаммами.

Однако растет обеспокоенность возникновением устойчивости к ванкомицину в некоторых штаммах, таких как устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE). VRE обладают различными механизмами и степенью устойчивости в зависимости от типа ассоциированного с устойчивостью гена, такого как Van A, B, C, D, E, G. Например, тейкопланин, так же как и ванкомицин являющийся гликопептидным антибиотиком, эффективен в отношении VRE типа Van B. С другой стороны, не было выявлено эффективного гликопептидного антибиотика в отношении VRE типа Van A, тогда как клинические средства борьбы с указанным устойчивым штаммом особенно необходимы. Кроме того, недавно был обнаружен Staphylococcus aureus, обладающий устойчивостью к VRE (VRSA). Поэтому существует необходимость в разработке гликопептидного производного, обладающего улучшенной активностью и/или селективностью. В данной области техники известно множество ванкомицинов и других гликопептидных производных (см., например, следующие ссылки).

(1) Публикация патента Японии 61-251699.

(2) Публикация патента Японии 7-258289.

(3) WO 96/30401.

(4) WO 00/39156.

(5) Публикация патента Японии 2000-302687.

(6) WO 2004/44222.

(7) WO 2001/81372.

Настоящее изобретение относится к новому производному гликопептидного антибиотика, которое обладает усиленным и улучшенным качеством по сравнению с таковым у традиционных гликопептидных антибиотиков. Некоторые гликопептидные производные по настоящему изобретению, в частности производные ванкомицина, обладают повышенной противомикробной активностью по сравнению с самим ванкомицином.

Настоящее изобретение относится к:

(1) соединению формулы:

(агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)-(Sac-NH)-R^A

или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

в которой

«(агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)» представляет собой часть известного производного гликопептидного антибиотика, с которого удален фрагмент сахара;

«(Sac-NH)» представляет собой аминосахар или содержащую аминосахар последовательность сахара;

R^A представлен формулой:

-X¹-Ar¹-X²-Y-X³-Ar²,

в которой X¹, X² и X³ независимо представляют собой

1) одинарную связь;

2) содержащую гетероатом группу, выбранную из группы, состоящей из -N=, =N-, -NR¹-, где R¹ представляет собой водород или низший алкил, -O-, -S-, -SO- и -SO₂- или их сцепление; или

3) необязательно замещенный алкилен или алкилен, необязательно прерванный одной или несколькими одинаковыми или разными гетероатомными группами;

Y представляет собой -NR²CO-, -CONR²-, где R² представляет собой водород или низший алкил, или группу формулы:

[Формула 1]

или

где R³ представляет собой алкилен; и

Ar¹ и Ar² независимо представляют собой карбоцикл или гетероцикл, который необязательно замещен и может содержать ненасыщенную связь.

Предпочтительной является формула:

[Формула 2]

или

[Формула 3]

более предпочтительной - формула:

[Формула 4]

в которой

значение R^A определено выше;

R^B представляет собой -OH, -NR⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R, где каждый R независимо представляет собой водород, или необязательно замещенный алкил, или остаток аминосахара, или -OR⁶, где R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, который может содержать гетероатомную группу;

R^C представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, который может содержать гетероатомную группу, предпочтительно -NH-; и

R^D представляет собой водород или низший алкил,

R представляет собой необязательно замещенный алкил,

при условии, что радикал (агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика)-(Sac-NH) не представлен формулой:

[Формула 5]

в которой R представляет собой остаток сахара.

(2) Фармацевтический состав, предпочтительно противомикробный состав, содержащий соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват по настоящему изобретению, описанные выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанным выше в п. (1), и к фармацевтической композиции, описанной выше в п. (2), исключая соединение, в котором R^A представляет собой 4-(монофторбензоиламино)бензил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанным выше в п. (1), и к фармацевтической композиции, описанной выше в п. (2), исключая соединение, в котором Ar¹ представляет собой фенилен, Y представляет собой -NR²CO-, и Ar² представляет собой монофторфенил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанным выше в п. (1), и к фармацевтической композиции, описанной выше в п. (2), исключая соединение, в котором Ar² представляет собой монофторфенил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, и к фармацевтической композиции, предпочтительно противомикробной композиции, содержащей соединение, описанное в последующих пп. (3)-(18).

(3) Соединение по п. (1), в котором Y представляет собой -NR²CO- или -CONR²-, где R² представляет собой водород или низший алкил.

(4) Соединение по п. (1), в котором Ar¹ и Ar² представляют собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(5) Соединение по п. (1), в котором Ar¹ и Ar² представляют собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил, и Y представляет собой -NHCO- или -CONH-.

(6) Соединение по п. (1), в котором X¹ представляет собой низший алкилен.

(7) Соединение по п. (1), в котором X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше.

(8) Соединение по п. (1), в котором X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше.

(9) Соединение по п. (1), в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил; и Ar²представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(10) Соединение по п. (1), в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² и X³ независимо представляют собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; Y представляет собой группу формулы:

[Формула 6]

в которой R³ представляет собой алкилен;

Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(11) Соединение по любому из пп. (1)-(10), в котором Ar² представляет собой любой заместитель из числа арила, гетероцикла или насыщенных колец формулы:

[Формула 7]

которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшей алкокси, циклоалкила, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного арилокси низшего алкила, необязательно замещенного арилоксикарбонила, низшего алкоксикарбонила, нитро, гидрокси, карбокси, циано, оксо, SO₂NH₂, SO₂Me, SO₂ циклического амина, необязательно замещенного амина, необязательно замещенного карбамоила, необязательно замещенного карбамоилокси, галогена, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, низшего алкилтиогалогенида, низшего алкилкарбонилгалогенида, гетероцикло низшего алкила, гетероцикло низшего алкокси, циклоалкил низшего алкокси, аралкилокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарила низшего алкила, необязательно замещенного гетероарила-низшего алкилокси, гетероцикла, гетероцикл низшего алкилокси, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.

(12) Соединение по любому из пп. (1)-(10), в котором Ar² представляет собой арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкила, моно-, ди- или тригалогензамещенной низшей алкокси, моно-, ди- или тригалогензамещенного низшего алкилтио, моно- или дизамещенного низшего алкиламино, циклоалкилметилокси, бензилокси, низшей алкоксикарбониламино, нитро.

(13) Соединение по любому из пп. (1)-(12), в котором Ar¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный необязательно замещенной амино.

(14) Соединение по любому из пп. (1)-(12), в котором Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

(15) Соединение по любому из пп. (1)-(12), в котором X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу, описанные выше; X³ представляет собой одинарную связь, низший алкилен или гетероатомную группу; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл или необязательно замещенный циклоалкил.

(16) Соединение, описанное предпочтительно в п. (1) или в любом из пп. (3)-(15), в котором R^B представляет собой -OH; R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

(17) Соединение, описанное предпочтительно в п. (1) или в любом из пп. (3)-(15), в котором R^B представляет собой -NR⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, -NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или остаток аминосахара, R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

(18) Соединение, описанное предпочтительно в п. (1) или в любом из пп. (3)-(15), в котором R^B представляет собой -NR⁵R⁵', где R⁵ представляет собой водород, R⁵' представляет собой алкил-NH-R, -NH-COR, -NH-CONHR, -O-R, где каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или остаток аминосахара, который замещен гидрофильным заместителем, R^C представляет собой водород; и R^D представляет собой водород.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше в п. (1) соединению формулы:

[Формула 8]

и к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

в которой

R^A представляет собой формулу -X¹-Ar¹-X²-Y-X³-Ar²,

в которой X¹, X² и X³ независимо представляют собой:

1) одинарную связь;

2) гетероатом или гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из -N=, =N-, -NR¹-, -O-, -S-, -SO- и -SO₂-, где R¹ представляет собой водород или низший алкил; или

3) необязательно замещенный алкилен или алкенилен, необязательно прерванный одной или несколькими одинаковыми или разными гетероатомными группами;

Y представляет собой -NR²CO-, -CONR²-, где R² представляет собой водород, или низший алкил, или группу, представленную формулой:

[Формула 9]

в которой R³ представляет собой алкилен;

Ar¹ и Ar² независимо представляют собой карбоцикл или гетероцикл, который необязательно замещен и может содержать ненасыщенную связь;

R^B представляет собой -OH или -NR⁵R⁵', где R⁵ и R⁵' независимо представляют собой водород или необязательно замещенный алкил;

R^C представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, который может содержать гетероатомную группу; и

R^D представляет собой водород или низший алкил.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному формулой 7, и к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой X¹ представляет собой низший алкилен; X² представляет собой одинарную связь или низший алкилен, который может содержать гетероатомную группу; X³ представляет собой одинарную связь; Y представляет собой -NHCO- или -CONH-; Ar¹ представляет собой необязательно замещенный фенил; и Ar² представляет собой необязательно замещенный фенил, и R^B представляет собой OH, R^C и R^Dпредставляют собой водород.

Производное гликопептидного антибиотика по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль или сольват обладают противомикробным действием в отношении различных микроорганизмов, таких как стафилококк, включая MRSA, стрептококк, пневмококк и энтерококк. Соединение также эффективно в отношении их устойчивых к ванкомицину штаммов, в частности в отношении устойчивого к ванкомицину энтерококка (VRE) и устойчивого к ванкомицину Staphylococcus aureus (VRSA). Поэтому соединение применимо для лечения и профилактики различных бактериальных инфекционных заболеваний, таких как менингит, сепсис, пневмония, артрит, перитонит, бронхит, эмпиема и тому подобное. Более предпочтительное соединение хорошо растворимо в воде и обладает хорошей фармакокинетикой и/или безопасно с точки зрения токсичности.

(1) СОЕДИНЕНИЕ

Используемые в этом документе для описания соединения по настоящему изобретению термины имеют следующие значения, по отдельности или в сочетании с другими используемыми в этом документе терминами.

Термин «агликоновая часть производного гликопептидного антибиотика» относится к радикалу, остающемуся после удаления описанного ниже «фрагмента сахара» от известного производного гликопептидного антибиотика, характеризуемого полициклическим пептидным каркасом, необязательно замещенным группой сахара. Может быть удален один или несколько «фрагментов сахара». Например, в том случае если производным гликопептидного антибиотика является ванкомицин, то агликоновой является часть, остающаяся после удаления фрагмента последовательности сахара (дисахарида), содержащего аминосахар (т.е. α-L-ванкозаминил-β-D-глюкопиранозы). Также известны производные ванкомицина, модифицированные в N-конце пептидной цепи, такие как с удаленным N-метил-D-лейцином и его ацилированная форма (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14, 141-173). Таким образом, агликоновая часть включает ту часть указанных производных ванкомицина, из которых был удален описанный выше «фрагмент сахара». Известные производные гликопептидного антибиотика могут быть найдены в публикации патента Японии 61-251699, публикации патента Японии 7-258289; WO 96/30401; WO 00/39156; публикации патента Японии 2000-302687; WO 2004/44222; патентах США № 4639433; 4643987; 4497802; 4698327; 5591714; 5840684; 5843889; EP 0802199; EP 0801075; EP 0667353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; и в J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; и в J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590.

Конкретно, соединение по настоящему изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из следующих соединений.

Соединение формулы:

[Формула 10]

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в которой

R и R₁ независимо представляют собой водород или метил;

R₂ и R₃ независимо представляют собой водород или группу формулы R₆R₇CH-, где R₆ и R₇ независимо представляют собой R₅, R₅-(C₁-C₅)-алкил или R₅-(C₂-C₅-алкенил), где R₅ представляет собой водород, C₁-C₁₀-алкил, C₂-C₁₀-алкенил, C₁-C₄-алкокси, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₅-C₁₂-циклоалкенил, фенил, нафтил, инденил, тетралинил, декалинил, адамантил, содержащее 3-8 гетероатомов моноциклическое гетерокольцо или содержащее 6-11 гетероатомов бициклическое гетерокольцо, при условии, что, по крайней мере, один из этих атомов представляет собой углерод, по крайней мере, один из этих гетероатомов выбирают из O, N и S, и R₅ необязательно замещен одной или несколькими из гидрокси, нитро, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкила, фенила, C₁-C₆-алкилтио, нитрила, галогена, C₂-C₄-ациламино, амино, C₁-C₄-диалкиламино;

R₄ представляет собой водород, или R₁ и R₂, и/или R₃ и R₄ вместе представляют собой группу формулы:

[Формула 11]

в которой R₆ и R₇ представляют собой R₅, R₅-(C₁-C₅-алкил) или R₅-(C₂-C₅-алкенил);

n равен 1 или 2,

при условии, что: (i) по крайней мере, один из R₂ и R₃ не является водородом, (ii) если n равен 2, то R представляет собой водород, (iii) если R представляет собой метил и R₃ представляет собой водород, то R₂ не является метилом, (iv) если R и R₁ оба представляют собой водород, то R₂ представляет собой водород или метил, и n равен 1

(публикация патента Японии 61-251699).

Соединение формулы:

[Формула 12]

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в котором

X и Y независимо представляют собой водород или хлор;

R представляет собой водород, 4-эпи-ванкозаминил, актинозаминил или ристозаминил;

R¹ представляет собой водород или маннозу;

R² представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂;

R³ представляет собой -CH₂CH(CH₃)₂, [пара-OH, мета-Cl]фенил, пара-рамноза-фенил, [пара-рамноза-галактоза]фенил, [пара-галактоза-галактоза]фенил или [пара-CH₃O-рамноза]фенил;

R⁴ представляет собой -CH₂(CO)NH₂, бензил, [пара-OH]фенил или [пара-OH, мета-Cl]фенил;

R⁵ представляет собой водород или маннозу;

R⁶ представляет собой 4-эпи-ванкозаминил, L-акозаминил, L-ристозаминил или L-актинозаминил;

R⁷ представляет собой (C₂-C₁₆)-алкенил, (C₂-C₁₂)-алкинил, (C₁-C₁₂)-алкил-R⁸, (C₁-C₁₂-алкил)-галоген, (C₂-C₆-алкенил)-R⁸, (C₂-C₆-алкинил)-R⁸, (C₁-C₁₂-алкил)-O-R⁸, и R⁷ соединен с аминогруппой R⁶;

R⁸ представляет собой:

a) полициклический арил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (i) гидрокси, (ii) галогена, (iii) нитро, (iv) (C₁-C₆)-алкила, (v) (C₁-C₆)-алкенила, (vi) (C₁-C₆)-алкинила, (vii) (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, (viii) галоген-(C₁-C₆)-алкила, (ix) галоген-(C₁-C₆)-алкокси, (x) карбо-(C₁-C₆)-алкокси, (xi) карбобензилокси, (xii) (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-карбобензилокси, замещенной алкокси, галогеном или нитро, (xiii) группы формулы: -S(O)_n'R⁹, где n' равен 0-2, R⁹ представляет собой (C₁-C₆)-алкил, фенил или фенил, замещенный (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкокси, галогеном или нитро, и (xiv) группы формулы: -C(O)N(R¹⁰)₂, где R¹⁰ независимо представляет собой водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, фенил или фенил, замещенный (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкокси, галогеном или нитро;

b) гетероарил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) (C₁-C₆)-алкила, (iii) (C₁-C₆)-алкокси, (iv) галоген-(C₁-C₆)-алкила, (v) галоген-(C₁-C₆)-алкокси, (vi) фенила, (vii) тиофенила, (viii) фенила, замещенного галогеном, (С₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкенилом, (C₁-C₆)-алкинилом, (C₁-C₆)-алкокси или нитро, (ix) карбо-(C₁-C₆)-алкокси, (x) карбобензилокси, (xi) карбобензилокси, замещенной (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкокси, галогеном или нитро, (xii) определенной выше группы формулы -S(O)_n'R⁹, (xiii) определенной выше группы формулы -C(O)N(R¹⁰)₂ и (xiv) тиенила;

c) группу формулы:

[Формула 13]

в которой

A¹ представляет собой -ОC(A²)₂-C(A²)₂-O-, -O-C(A²)₂-O-, -C(A²)₂-O- или -C(A²)₂-C(A²)₂-C(A²)₂-C(A²)₂-, где каждый A² независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси и (C₄-С₁₀)-циклоалкила;

d) группу формулы:

[Формула 14]

в которой

p равен 1-5, R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из (i) водорода, (ii) нитро, (iii) гидрокси, (iv) галогена, (v) (C₁-C₈)-алкила, (vi) (C₁-C₆)-алкокси, (vii) (C₉-C₁₂)-алкила, (viii) (C₂-C₉)-алкинила, (ix) (C₉-C₁₂)-алкокси, (x) (C₁-C₃)-алкокси, замещенной (C₁-C₃)-алкокси, гидрокси, галоген-(C₁-C₃)-алкокси или (C₁-C₄)-алкилтио, (xi) (C₂-C₅)-алкенилокси, (xii) (C₁-C₁₃)-алкинилокси, (xiii) галоген-(C₁-C₆)-алкила, (xiv) галоген-(C₁-C₆)-алкокси, (xv) (C₂-C₆)-алкилтио, (xvi) (C₂-C₁₀)-алканоилокси, (xvii) карбокси-(C₂-C₄)-алкенила, (xviii) (C₁-C₃)-алкилсульфонилокси, (xix) карбокси-(C₁-C₃)-алкила, (xx) N-[ди(C₁-C₃)алкил]амино-(C₁-C₃)-алкокси, (xxi) циано-(C₁-C₆)-алкокси и (xxii) дифенил-(C₁-C₆)-алкила, при условии, что: если R¹¹ представляет собой (C₁-C₈)-алкил, (C₁-C₈)-алкокси или галоген, то p равен 2 или более, и если R⁷ представляет собой (C₁-C₃-алкил)-R⁸, то R¹¹ не является водородом, (C₁-C₈)-алкилом, (C₁-C₈)-алкокси или галогеном;

e) группу формулы:

[Формула 15]

в которой

q равен 0-4,

R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) нитро, (iii) (C₁-C₆)-алкила, (iv) (C₁-C₆)-алкокси, (v) галоген-(C₁-C₆)-алкила, (vi) галоген-(C₁-C₆)-алкокси, (vii) гидрокси и (viii) (C₁-C₆)-тиоалкила, r равен 1-5, при условии, что q+r не более 5, Z независимо выбирают из группы, состоящей из (i) одинарной связи, (ii) двухвалентного (C₁-C₆)-алкила, незамещенного или замещенного гидрокси, (C₁-C₆)-алкилом или (C₁-C₆)-алкокси, (iii) двухвалентного (C₂-C₆)-алкенила, (iv) двухвалентного (C₂-C₆)-алкинила или (v) группы формулы: -(C(R¹⁴)₂)_S-R¹⁵- или -R¹⁵-(C(R¹⁴)₂)_S-, где S равен 0-6, R¹⁴ независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила или (C₄-C₁₀)-циклоалкила, R¹⁵ представляет собой группу, выбранную из -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -C(O)-, -ОC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C₁-C₆-алкил)- и -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N=N-,

R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из (i) (C₄-C₁₀)-гетероциклила, (ii) гетероарила, (iii) (C₄-C₁₀)-циклоалкила, незамещенного или замещенного (C₁-C₆)-алкилом, или (iv) фенила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, (C₁-C₁₀)-алкила, (C₁-C₁₀)-алкокси, галоген-(C₁-C₃)-алкокси, галоген-(C₁-C₃)-алкила, (C₁-C₃)-алкоксифенила, фенила, фенил-(C₁-C₃)-алкила, (C₁-C₆)-алкоксифенила, фенил-(C₁-C₃)-алкинила и (C₁-C₆)-алкилфенила;

f) (C₄-C₁₀)-циклоалкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (i) (C₁-C₆)-алкила, (ii) (C₁-C₆)-алкокси, (iii) (C₁-C₆)-алкенила, (iv) (C₁-C₆)-алкинила, (v) (C₄-C₁₀)-циклоалкила, (vi) фенила, (vii) фенилтио, (viii) фенила, замещенного нитро, галогеном, (C₁-C₆)-алканоилокси или карбоциклоалкокси, и (ix) группы формулы -Z-R¹³, где значение Z и R¹³ определено выше;

g) группы формулы:

[Формула 16]

в которой

A³ и A⁴ представляют собой (i) связь, (ii) -O-, (iii) -S(O)_t-, где t равен 0-2, (iv) -C(R¹⁷)₂-, где R¹⁷ независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила, гидрокси, (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, или оба R¹⁷ вместе представляют собой O, (v) -N(R¹⁸)₂-, где R¹⁸ независимо выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкенила, (C₁-C₆)-алкинила, (C₄-C₁₀)-циклоалкила, фенила или фенила, замещенного нитро, галогеном или (C₁-C₆)-алканоилокси, или оба R¹⁸ вместе представляют собой (C₄-C₁₀)-циклоалкил, R¹⁶ представляет собой определенные выше R¹² или R¹³, и

u равен 0-4.

Соединение формул (1) и (2):

[Формула 17]

в которых

n равен целому числу от 0 до 10,

n' равен целому числу от 1 до 12, и

m равен целому числу от 2 до 60

(публикация патента Японии 2000-302687).

Соединение формулы I:

[Формула 18]

и его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и пролекарство,

в которой

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -R^a-Y-R^b-(Z)_x; или сахаридной группы, необязательно замещенной -R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R² представляет собой водород или сахаридную группу, необязательно замещенную -R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R³ представляет собой -OR^c или -NR^cR^c;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x, -C(O)R^d и сахаридной группы, необязательно замещенной -R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CH(R^c)-NR^cR^c, -CH(R^c)-NR^cR^e и -CH(R^c)-NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x, -C(O)R^d и сахаридной группы, необязательно замещенной -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, или R⁵ и R⁶ образуют вместе с атомом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x и -C(O)R^d;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца, или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо;

R¹² выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила и -C(O)OR^d;

R¹³ выбирают из группы, состоящей из водорода или -OR¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, -C(O)R^d и сахаридной группы;

R^a независимо выбирают из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена и замещенного алкинилена;

R^b независимо выбирают из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена и замещенного алкинилена;

R^c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -C(O)R^d;

R^d независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца,

R^e представляет собой сахаридную группу;

X¹, X² и X³ выбирают из группы, состоящей из водорода или хлора;

Y независимо выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^cC(O)-, -OSO₂-, -OC(O)-, -NR^cSO₂-, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c-, -SO₂O-, -P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c)NR^c-, -OP(O)(OR^c)O-, -OP(O)(OR^c)NR^c-, -OC(O)O-, -NR^c(O)O-, -NR^cC(O)NR^c-, -OC(O)NR^c- и -NR^cSO₂NR^c-;

Z независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклического кольца;

n равен 0, 1 или 2; и

x равен 1 или 2,

при условии, что, по крайней мере, один из R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ представляет собой группу формулы -R^a-Y-R^b-(Z)_x; и что дополнительно

(i) если Y представляет собой -NR^c-, R^c представляет собой (C₁-C₄)-алкил, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b содержит, по крайней мере, 5 атомов углерода;

(ii) если Y представляет собой -C(O)NR^c-, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b представляет собой, по крайней мере, 5 атомов углерода;

(iii) если Y представляет собой серу, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b представляет собой, по крайней мере, 7 атомов углерода; и

(iv) если Y представляет собой кислород, Z представляет собой водород, и R^b представляет собой алкилен, то R^b представляет собой, по крайней мере, 11 атомов углерода

(публикация патента Японии 2002-533472).

Соединение формулы I:

[Формула 19]

и его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и пролекарство,

в котором

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклического кольца и -R^a-Y-R^b-(Z)_x; или R¹ представляет собой сахаридную группу, необязательно замещенную -R^a-Y-R^b-(Z)_x, R^f, -C(O)R^f или -C(O)-R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R² представляет собой водород или сахаридную группу, необязательно замещенную -R^a-Y-R^b-(Z)_x, R^f, -C(O)R^f или -C(O)-R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R³ представляет собой -OR^c, -NR^cR^c, -O-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^cR^e или -O-R^e, или R³ представляет собой N-, O- или S-связующую группу, содержащую один или несколько фосфоно-радикалов;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -R^a-Y-R^b-(Z)_x, -C(O)R^d и -R^a-Y-R^b-(Z)_x, R^f, -C(O)R^f или сахаридной группы, необязательно замещенной -C(O)-R^a-Y-R^b-(Z)_x;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -CH(R^c)-NR^cR^c, -CH(R^c)-NR^cR^e, -CH(R^c)-NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -CH(R^c)-R_x, -CH(R^c)-NR^c-R^a-C(=O)-R_x и группы, содержащей один или несколько фосфоно-радикалов;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца; или R⁸ и R¹⁰ вместе образуют -Ar¹-O-Ar²-, где Ar¹ и Ar² независимо представляют собой арилен или гетероарилен;

R¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклического кольца, или R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо;

R¹² выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного цик

Мономерные производные гликопептидного антибиотика

Патент 2424248