Амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и их применение в качестве ингибиторов ренина

Амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и их применение в качестве ингибиторов ренина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым амидам δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановых кислот формулы (I)

или к их фармацевтически приемлемым солям, где

R¹, R², R³, R⁴ каждый независимо друг от друга означают водород, галоген, гидроксил, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкил, или означает С₁-С₇-алкил, замещенный группами: галоген, циано, гидрокси, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₇алкокси, замещенный группой галоген или гидроксил, С₂-С₇алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₁-С₇алкилтио, S-окисленный С₁-С₇алкилтио, амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(C₁-С₇алкил)амино, N-(С₁-С₇алканоил)амино, N-(С₁-С₇-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С₂-С₇алкиленом, незамещенный или N'-(C₁-С₇)алкил- или N'-(С₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигруппа, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил или оксо, или означает С₁-С₇алкокси(С₂-С₇)алкенил или С₁-С₇алкокси, или означает С₁-С₇алкокси, замещенный группами: галоген, циано, гидроксил, C₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₇алкокси, замещенный группой галоген или гидрокси, С₂-С₇алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₁-С₇алкилтио, S-окисленный С₁-С₇алкилтио, амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(C₁-С₇алкил)амино, N-(C₁-С₇алканоил)амино, N-(C₁-С₇-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С₂-С₇алкиленом, незамещенный или N'-(C₁-С₇)алкил- или N'-(С₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигрупа, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил, или означает С₂-С₇алкенилокси, С₁-С₇алкокси(С₂-С₇)алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, C₁-С₇алканоил, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, или гидрированный гетероарил, или

R³ вместе с R⁴ образуют группу С₂-С₇алкилендиокси или конденсированный бензольный или циклогексеновый цикл,

Х означает метилен, гидроксиметилен, О, NH, S, SO или SO₂,

R⁵ означает С₁-С₇алкил, С₂-С₇алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетерарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R⁶ означает амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇алкил)амино, N-(C₁-С₇алканоил)амино, N-(С₁-С₇)алкансульфонил или означает группу формулы -NR¹⁰COCHR¹¹R¹²R¹³, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме,

R⁷ означает С₁-С₇алкил, С₂-С₇алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R⁸ означает водород, С₁-С₇алкил, или означает

С₁-С₇-алкил, замещенный следующими группами: галоген, циано, гидрокси, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алкокси, С₁-С₇алкокси, замещенный группой галоген или гидроксил, С₂-С₇алкенилокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₁-С₇алкилтио, S-окисленный С₁-С₇алкилтио, амино, N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇алкил)амино, N-(С₁-С₇алканоил)амино, N-(С₁-С₇-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С₂-С₇алкиленом, незамещенный или N'-(С₁-С₇)алкил- или N'-(C₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигрупа, или означает С₁-С₇алканоил, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил или гидрированный гетероарил,

R⁹ означает С₁-С₇алканоил, С₁-С₇алкансульфонил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, или группу формулы -CH₂O-COR¹⁵,

R¹⁰ означает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R¹¹ означает водород, С₁-С₇алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил,

R¹² и R¹³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкил, замещенный следующими группами: галоген, С₃-С₇циклоалкил, арил, гетероарил, С₁-С₇алкоксикарбонил, С₁-С₇алкилтио S-окисленный C₁-С₇алкилтио, аминокарбонил, N-(С₁-С₇алканоил)аминокарбонил, N-(C₁-С₇алкил)аминокарбонил, N,N-ди(С₁-С₇алкил)аминокарбонил или аминокарбонил, замещенный группой С₂-С₇алкилен, или означают С₃-С₇циклоалкил, арил или гетероарил,

R¹⁴ означает водород, С₁-С₇алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил, а

R¹⁵ означает С₁-С₇алкил, арил(С₁-С₇)алкил, гетероарил(С₁-С₇)алкил, арил или гетероарил.

Соли соединений, содержащих солеобразующие группы, представляют собой прежде всего кислотно-аддитивные соли, соли оснований или при наличии нескольких солеобразующих групп смешанные соли или внутренние соли. Соли являются прежде всего фармацевтически приемлемыми или нетоксичными солями соединений формулы I. В общем случае изобретение включает также соли, которые не пригодны для терапевтического применения, а могут применяться для выделения или очистки свободных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые и нетоксичные соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.

В зависимости от выбора заместителей соединения по настоящему изобретению содержат два или более асимметрических центра. Однако настоящее изобретение включает любые возможные диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры и их смеси, например рацематы.

Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки, имеют следующие значения.

Галоген означает прежде всего галоген с атомным номером не выше 35, такой как фтор, хлор или бром, а также иод.

С₁-С₇Алканоил означает, например, формил или предпочтительно С₂-С₇алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил, предпочтителен С₂-С₅алканоил.

С₁-С₇Алкил означает прежде всего С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил. Предпочтительны метил и этил.

С₁-С₇Алкокси означает прежде всего С₁-С₄алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и трет-бутилокси. Предпочтительны метокси и этокси.

С₂-С₇-Алкенил означает прежде всего С₃-С₇алкенил, например 2-пропенил или 1-, 2- или 3-бутенил. Предпочтителен С₃-С₅алкенил.

С₃-С₇Циклоалкокси означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Предпочтительны циклопропилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

S-Окисленный С₁-С₇алкилтио означает, например, С₁-С₇алкансульфинил или С₁-С₇алкансульфонил.

С₂-С₇Алкилен означает, например, радикал с прямой или разветвленной цепью, прежде всего метилен, этилен, пропилен и бутилен, а также 1,2-пропилен, 2-метил-1,3-пропилен и 2,2-диметил-1,3-пропилен, предпочтителен С₂-С₅алкилен.

Аза(С₂-С₇)алкилен означает, например, С₂-С₃алкиленаза(С₃-С₄)алкилен, такой как 3-азапентилен.

Окса(С₂-С₇)алкилен означает, например, С₂-С₃алкиленокса(С₃-С₄)алкилен, такой как 3-оксапентилен.

Тиа(С₂-С₇)алкилен означает, например, С₂-С₃алкилентиа(С₃-С₄)алкилен, такой как 3-тиапентилен.

Этерифицированная карбоксигруппа означает, например, C₁-С₇алкоксикарбонил, С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкоксикарбонил, С₃-С₇циклоалкил(С₁-С₇)алкоксикарбонил, арил(С₁-С₇)алкоксикарбонил или гетероарил(С₁-С₇)алкоксикарбонил.

Амидированная карбоксигруппа означает, например, аминокарбонил, N-моно(С₁-С₇алкил)аминокарбонил, N,N-ди-(C₁-С₇алкил)аминокарбонил, N-(C₁-С₇алканоил)аминокарбонил, N-(C₁-С₇алкансульфонил)аминокарбонил, аминокарбонил, N,N-дизамещенный С₂-С₇алкиленом или незамещенный, или N'-(С₁-С₇)алкил- или N'-(С₁-С₇)алканоилаза(С₂-С₇)алкилен, окса(С₁-С₇)алкилен, тиа(С₁-С₇)алкилен или S-окисленный тиа(С₁-С₇)алкилен.

С₃-С₇Циклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Арил означает, например, фенил, бифенилил или нафтил. Арил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, гидрокси, циано, нитро, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алканоил, галоген и трифторметил.

Гетероарил означает, например, необязательно бензо-конденсированный 5-членный радикал аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарил или 6-членный радикал аза- или диазаарил. Соответствующими 5-членными гетероарильными радикалами являются, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиа-циклические арильные радикалы, такие как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил и тиенил, соответствующим пригодным 6-членным радикалом является, прежде всего пиридил. Гетероарил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, гидрокси, циано, нитро, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алканоил, галоген и трифторметил. Пирролил означает, например, 2- или 3-пирролил. Пиразолил означает 3- или 4-пиразолил. Имидазолил означает 2- или 4-имидазолил. Триазолил означает, например, 1,3,5-1Н-триазол-2-ил или 1,3,4-триазол-2-ил. Тетразолил означает, например, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, фурил означает 2- или 3-фурил, а тиенил означает 2- или 3-тиенил, пригодный пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил.

Гидрированный гетероарил означает, например, необязательно бензо-конденсированный 5-членный частично или полностью гидрированный радикал аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарил или 6-членный радикал аза- или диазаарил. Соответствующими гидрированными 5-членными гетероарильными радикалами являются, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиа-циклические арильные радикалы, такие как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, триазолинил, триазолидинил, дигидро- или тетрагидрофурил и дигидро- или тетрагидротиенил, соответствующим пригодным 6-членным радикалом является, прежде всего, пиридинил или пиперидинил. Гидрированный гетероарил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, гидрокси, циано, нитро, С₁-С₇алканоилокси, С₁-С₇алканоил, галоген и трифторметил.

С₂-С₇Алкилендиокси означает, например, окси(С₂-С₇)алкиленокси, такой как оксиметиленокси, оксиэтиленокси, оксипропиленокси или оксибутиленокси. Предпочтителен С₂-С₅алкилендиокси.

Соединения по настоящему изобретению обладают фермент-ингибирующими свойствами, блокируя ферментативную функцию непосредственно или высвобождая активное соединение из молекулы пролекарства, которое ингибирует функцию фермента-мишени. Более конкретно, соединения по изобретению ингибируют, непосредственно и/или опосредованно, действие природного фермента ренина. Ренин поступает из почек в кровь, где осуществляет расщепление ангиотензиногена, высвобождая декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление как непосредственно за счет сокращения артериальных сосудов, так и опосредованно за счет высвобождения из коры надпочечников гормона альдостерона, который уменьшает выведение ионов натрия, способствуя тем самым увеличению объема межклеточной жидкости. Этот рост связывают с действием ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина приводят к снижению образования ангиотензина I. В результате образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного действия ингибиторов ренина.

Действие ингибиторов ренина определяют экспериментально в испытаниях in vitro, например, по снижению образования ангиотензина I из природного субстрата ангиотензиногена или по снижению расщепления соответствующих экзогенных субстратов, измеренного в различных системах (плазма крови человека, очищенный ренин человека в сочетании с синтетическим или природным субстратом ренина). Например, анализ in vitro проводят по следующим методикам.

Определение ингибирования ренина человека методом переноса резонансной энергии флуоресценции (FRET)

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) инкубировали при концентрации 4 нМ в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 1 ч при комнатной температуре в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ EDTA и 0,05% CHAPS. Затем в смесь добавляли синтетический пептидный субстрат Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 до конечной концентрации 2 мкМ и регистрировали увеличение флуоресцентного сигнала при длине волны возбуждения 340 нм и длине волны испускания 485 нм на спектрофлуориметре для микропланшетов. Величины IC₅₀ рассчитывали по графику зависимости ингибирования активности ренина (%) от концентрации анализируемого соединения.

Определение ингибирования ренина с использованием анализа продуктов ферментативного гидролиза методом количественной ЖХВР

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) инкубировали при концентрации 1 нМ в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 1,5 ч при 37°С в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ EDTA и 0,025% (мас./об.) CHAPS. Затем в смесь добавляли синтетический пептидный субстрат Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] до конечной концентрации 5 мкМ. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 6 мкл 1,0% ТФУ. Продукты реакции разделяли методом ЖХВР и анализировали на спектрофлуориметре при 505 нм. Величины IC₅₀ рассчитывали по графику зависимости ингибирования активности ренина (%) от концентрации анализируемого соединения.

Определение ингибирования ренина человека с использованием сцинтилляционных гранул (SPA-методом)

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) при концентрации 3,3 нМ, 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0,27 мкКи/мл) и гранулы стрептавидин-SPA (0,67 мг/мл) инкубировали в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 2,0 ч при комнатной температуре в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,5 М NaCl и 0,5% (мас./об.) Brij35. После завершения инкубации планшеты центрифугировали (55 g, 60 с) и анализировали на планшет-ридере Wallac MicroBeta. Величины IC₅₀ рассчитывали по вытеснению связанного с ренином радиоактивного лиганда (в %) в зависимости от концентрации анализируемого соединения.

Системы анализа in vivo

У животных с дефицитом соли ингибиторы ренина вызывают понижение кровяного давления. Ренин человека отличается от ренина других видов. Для испытания ингибиторов ренина человека использовали приматов (мармозеток, Callithrix jacchus), поскольку ренин человека и ренин приматов характеризуются высокой гомологией в активном центре.

Испытания in vivo проводили по следующей методике.

Анализируемые соединения испытывали с использованием нормотензивных мармозеток обоих полов, имеющих массу тела приблизительно 350 г, которые находились в бодрствующем состоянии, свободно перемещались и находились в своих стандартных клетках. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли через катетер в нисходящей аорте и регистрировали радиометрически. Эндогенное высвобождение ренина стимулировали комбинацией низкосолевой диеты в течение одной недели и однократной внутримышечной инъекции фуросемида (5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойная кислота) (5 мг/кг). Через 16 ч после инъекции фуросемида вводили анализируемые соединения либо непосредственно в бедренную артерию через инъекционную канюлю, либо в форме суспензии или раствора, которые вводили через желудочный зонд непосредственно в желудок, и оценивали их действие на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. В описанных испытаниях in vivo соединения по настоящему изобретению обладали гипотензивным действием при введении в дозах от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,3 мг/кг внутривенно и в дозах от приблизительно 0,31 до приблительно 30 мг/кг при введении перорально.

Соединения по настоящему изобретению также обладали способностью регулировать, прежде всего снижать, внутриглазное давление.

Степень снижения внутриглазного давления после введения фармацевтически активного ингредиента формулы (I) по настоящему изобретению определяли, например, при испытании на животных, например с использованием кроликов или обезьян. В настоящем изобретении ниже описаны две типичные методики испытаний, не ограничивающие объем изобретения.

Испытания in vivo с использованием кроликов "Fauve de Bourgogne" с целью определения активности в отношении снижения внутриглазного давления при местном введении композиций проводили, как описано ниже. Внутриглазное давление (IOP) измеряли с использованием апланационного тонометра до эксперимента и через определенные промежутки времени в ходе эксперимента. После местной анестезии соответствующий препарат анализируемого соединения вводили местным способом в точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) в один глаз подопытного животного. Другой глаз обрабатывали, например, физиологическим раствором. Затем проводили измерения и после статистической обработки оценивали полученные результаты.

Испытания in vivo на обезьянах вида Масаса Fascicularis с целью определения активности в отношении снижения внутриглазного давления при местном введении композиций проводили, как описано ниже. Препарат анализируемого соединения вводили местным способом в точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) в один глаз каждой обезьяне. Другой глаз обрабатывали, например, физиологическим раствором. Перед проведением испытаний животных анестезировали внутримышечной инъекцией, например, кетамина. Через определенные интервалы проводили измерение внутриглазного давления (IOP). Испытания проводили и оценивали в соответствии с правилами проведения лабораторных испытаний лекарственных средств (GLP).

Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики, лечения или подавления прогрессии открытой гипертензии, атеросклероза, неустойчивого коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, сердечного фиброза, кардиомиопатии, постинфарктного состояния, (острой и хронической) почечной недостаточности, неустойчивого коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, печеночного фиброза, осложнений при диабете, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноза с последующей ангиопластикой, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, болезни Альцгеймера, деменции, состояния тревоги и нарушения познавательных способностей.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики, лечения или подавления прогрессии открытой гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, сердечного фиброза, кардиомиопатии, постинфарктного состояния, (острой и хронической) почечной недостаточности, осложнений при диабете, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноза с последующей ангиопластикой, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, состояния тревоги и нарушения познавательных способностей.

Подразумевается, что группы указанных ниже соединений не являются предпочтительными, а приводятся с целью заменить общее определение более конкретными значениями, причем часть таких групп соединений являются взаимозаменяемыми или их можно заменить определениями, приведенными выше, или вообще исключить.

Предпочтительно R¹ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси.

Предпочтительно R² и R³ означают С₁-С₇алкокси или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкокси.

Предпочтительно R⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси.

Предпочтительно R⁵ и R⁷ означают С₁-С₇алкил.

Предпочтительно R⁶ означает амино.

Предпочтительно R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₇)алкил.

Предпочтительно R⁹ означает С₁-С₇алканоил, группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме; или группу формулы -CH₂O-COR¹⁵, a R¹⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; а R¹⁵ означает С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Предпочтительно R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ означают водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Предпочтительно R¹⁴ означает С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Предпочтительно Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси; R² означает С₁-С₇алкокси или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкокси; R³ означает С₁-С₇алкокси или С₁-С₇алкокси(С₁-С₇)алкокси; R⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или С₁-С₇алкокси; R⁵ означает С₁-С₇алкил; R⁶ означает амино; R⁷ означает С₁-С₇алкил; R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₇)алкил; R⁹ означает С₁-С₇алканоил, группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме; или группу формулы -СН₂О-COR¹⁵; R¹⁴ означает водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; R¹² и R¹³ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; R¹⁵ означает С₁-С₇алкил или фенил(С₁-С₄)алкил; а Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA)

,

где R¹-R¹⁵ и X имеют значения, указанные выше, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ и R⁴ означают водород; R² означает С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, такой, как 3-метоксипропилокси; R₃ означает С₁-С₄алкокси, такой как метокси; R⁵ и R⁷ независимо друг от друга означают С₁-С₇алкил, такой как изопропил; R⁶ означает амино; R⁸ означает аминокарбонил(С₁-С₄)алкил, такой как 2-амино-2,2-диметилэтил; R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹²R¹³, где R¹⁴ означает С₁-С₄алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С₁-С₂)алкил, такой как бензил, R¹² и R¹³ означают водород, а Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IB)

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁶ и R⁹ в каждом случае имеют значения, указанные выше.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IC)

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁹ означает С₁-С₄алканоил или группу формулы -COCHR¹⁴NH₂, где R¹⁴ означает С₁-С₄алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С₁-С₂)алкил, такой как бензил.

Ссылки на соединение формулы (I) выше и ниже по тексту заявки включают также соединение формулы (IA), (IB) и (IC).

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы I, указанным в примерах, и к их солям, прежде всего их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или (IA), или (IB), или (IC) соответственно или его соли, где группы R¹-R⁵, R⁷-R¹⁵ и Х имеют значения, указанные выше, a R⁶ означает амино, причем указанный способ включает восстановление соединения формулы (IIa)

,

где Y означает азидо (N₃), или его соли и выделение соединения формулы (I) или его соли.

Восстановление проводят в присутствии катализатора гидрирования.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или (IA), или (IB), или (IC) соответственно или его соли, где группы R¹-R⁸, R¹⁰-R¹⁵ и Х имеют значения, указанные выше, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (IIb)

,

где R^6' означает защищенную аминогруппу или N-моно(С₁-С₇алкил)амино, N,N-ди(С₁-С₇алкил)амино, N-(С₁-С₇алканоил)амино или означает группу формулы -NR¹⁰-COCHR¹¹NR¹²R¹³, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, R¹² означает водород, а R¹³ означает аминозащитную группу, или его соль с соединением формулы (IIc) R⁹-Y¹, где Y¹ означает гидрокси или реакционноспособную группу, или с его солью, удаление соответствующей защитной (защитных) группы и выделение соединения формулы (I) или его соли.

Описанные выше реакции проводят в известных условиях, например в отсутствие или обычно в присутствии соответствующего растворителя или разбавителя или их смеси, при необходимости при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например при температуре от приблизительно -80°С до температуры кипения реакционной смеси, прежде всего при температуре от приблизительно -10°С до приблизительно +200°С, и при необходимости в закрытом реакторе, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Восстановление соединения формулы (IIa) проводят, например, гидрированием в присутствии катализатора гидрирования.

Пригодными катализаторами гидрирования являются металлы, например никель, железо, кобальт или рутений, или благородные металлы или их оксиды, такие как палладий или родий или их оксиды, необязательно на соответствующем носителе, таком как сульфат бария, оксид алюминия или активированный уголь, или в форме скелетного катализатора, например никеля Ренея, но прежде всего гомогенные или гетерогенные металл-лигандные комплексы обычных или благородных металлов. Предпочтительным катализатором является Pd/C.

Такими катализаторами являются прежде всего комплексы рутения или солей рутения, такие как Ru(II)галоиды, такие как RuCl₂, Ru₂Cl₂ или RuHCl, необязательно галоген(низш.)алканоаты Ru(II), такие как Ru(ОАс)₂ или Ru(ООС-CF₃)₂, в комплексе с (S)-бис(2,2'-дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (S-BINAP) или его производными, которые содержат вместо фенильного радикала замещенные фенильные радикалы, такие как пара-толил или пара-метоксифенил, а также комплексы рутения с (S)-бис(2,2'-дифенилфосфино)-5,5'-диметилдифенилом и т.п. Гидрирование в присутствии комплексов этого типа проводят в инертных растворителях или в смесях растворителей, например в спиртах, таких как (низш.)алканолы (низшие спирты), или в галогеналкилах, таких как хлористый метилен, при давлении в интервале 1-100 бар, предпочтительно от 20 до 30 бар, и при температуре от приблизительно 10°С до 80°С, предпочтительно от 15°С до 25°С. Гидрирование проводят при температуре от 0°С до 250°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно 100°С, и при давлении водорода от 1 до 200 бар.

Реакцию соединения формулы (IIb) с соединением формулы (IIc) проводят, например, в известных условиях, например, как описано ниже.

Для получения соединения формулы (I), где R⁹ означает С₁-С₇алканоил, C₁-С₇алкансульфонил или группу формулы -COCHR¹⁴NR¹¹R¹², которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, соединение формулы (IIb) ацилируют соединением формулы (IIc), а для получения соединения формулы (I), где R⁹ означает группу формулы -СН₂О-COR¹⁵, соединение формулы (IIb) этерифицируют соединением формулы (IIc).

Соответствующее ацилирование проводят, например, в присутствии пригодного основания. Пригодными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, гидриды, амиды, алкоголяты, карбонаты, трифенилметилиды, ди(низш.)алкиламиды, аминоалкиламиды или (низш.)алкилсилиламиды, нафталинамины, (низш.)алкиламины, гетероциклические основания, гидроксиды аммония и карбоциклические амины. Более конкретно, такие основания включают гидроксид натрия, гидрид натрия, амид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, трифенилметиллитий, диизопропиламид лития, 3-(аминопропил)амид калия, бис(триметилсилил)амид калия, диметиламинонафталин, ди- или триэтиламин или этилдиизопропиламин, N-метилпиперидин, пиридин, гидроксид бензилтриметиламмония, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Реакционноспособная группа Y¹ означает, например, галоген, такой как хлор, бром или иод, замещенный сульфонил или группу формулы R⁹-СО-O- или R⁹-SO₂-O-. Соответствующее ацилирование проводят, например, в присутствии одного из известных конденсирующих агентов. Такими конденсирующими агентами являются, например, карбодиимиды, например диэтил-, дипропил- или N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, или прежде всего дициклогексилкарбодиимид, а также пригодные карбонильные соединения, например карбонилдиимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например 3'-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, или пригодное ациламиносоединение, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, а также активированные производные фосфорной кислоты, например дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-N-фенилфосфорамидохлоридаты, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиноилихлорид или гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония.

При необходимости реакцию проводят в присутствии оганического основания, например три(низш.)алкиламина, содержащего объемные радикалы, например этилдиизопропиламина, или гетероциклического основания, например пиридина, 4-диметиламинопиридина или предпочтительно N-метилморфолина.

Соответствующую этерификацию проводят известными методами. Этерификацию можно проводить, например, в присутствии основания, гидрида, гидроксида или карбоната щелочного металла или амина. И, наоборот, соответствующие простые эфиры, такие как (низш.)алкокси, гидролизуют, например, сильными кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогенводородными кислотами, бромистоводородной или иодистоводородной кислотой, которые предпочтительно используются в форме солей пиридиния, или кислотами Льюиса, например галогенидами элементов основной группы III или соответствующих подгрупп. При необходимости эти реакции проводят при охлаждении или нагревании, например при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 100°С, в присутствии или в отсутствие растворителя или разбавителя, в атмосфере инертного газа и/или под давлением, при необходимости в герметично закрытом реакторе.

Удаление амино-защитных групп проводят известными методами, прежде всего методами, которые используются при получении пептидов или белков. Например, Вос-группу удаляют в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в инертном растворителе или в смеси растворителей, таком как эфир, например диоксан.

Выделение соединения формулы (I) проводят обычными методами, такими как кристаллизация полученного соединения формулы (I) из реакционной смеси или хроматография реакционной смеси.

Способ получения соединений формулы (I) и их солей иллюстрируется примерами и наряду с методами получения соединений формулы (I) также является еще одним объектом настоящего изобретения.

Исходный материал в виде соединений формул (IIa), (IIb) и (IIc) известен, или его можно получить известными методами. Например, получение соединений формулы (IIa) описано в примерах. Соединения формул (IIa) и (IIb) можно получить с использованием методов, описанных в ЕР 678503 А1; соответствующие объекты изобретения, относящиеся к получению указанных исходных материалов, включены в описание заявки в качестве ссылки.

Ввиду близких свойств нового соединения в свободной форме и в форме его солей подразумевается, что обозначение свободного соединения или его солей выше и ниже по тексту соответственно и предпочтительно означает соответствующие соли или соединение в свободной форме.

Соли соединений формулы (I) получают известными методами. Например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) получают обработкой кислотой или соответствующим ионообменником. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединения известными методами, например обработкой соответствующим основанием.

Полученные кислотно-аддитивные соли можно превратить в другие соли известными методами, например обработкой соответствующей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, или различными кислотами в присутствии растворителя, в котором неорганическая соль нерастворима и, следовательно, исключается из среды.

Соединения формулы (I), включая их соль, можно получать в форме гидрата или сольвата благодаря включению растворителя, который использовался при кристаллизации.

Ввиду близких с