Соединение сульфонамида или его соль

Соединение сульфонамида или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к антагонисту рецептора EP1, который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению сульфонамида, или к его фармацевтически приемлемой соли, которое может быть использовано в качестве антагониста рецептора EP1.

Уровень техники

Гиперактивность мочевого пузыря, которая является одним из заболеваний, приводящих к симптому нижних мочевыводящих путей, относится к клиническому состоянию, при котором наблюдаются неотложные позывы к мочеиспусканию, независимо от наличия или отсутствия недержания, которое обычно сопровождается неотложными позывами к мочеиспусканию и неотложными ночными позывами к мочеиспусканию (непатентный документ 1). Для лечения этого заболевания в настоящее время, главным образом, используется антихолинергическое средство, и приводятся результаты постоянного лечения. Однако сообщалось, что антихолинергическое средство трудно использовать в случае пациентов с гипертрофией предстательной железы или пожилых пациентов, поскольку известно, что оно вызывает побочные эффекты, такие как ксеростомия, запор и расфокусированное зрение, а также риск задержки мочи. Кроме того, у некоторых пациентов при использовании антихолинергического средства выздоровление не наступает. В силу вышеуказанных фактов большие надежды возлагаются на лекарственное средство с новым механизмом действия в отношении гиперактивного мочевого пузыря.

Простагландин E₂ (PGE₂) представляет собой биоактивное вещество, предшественником которого является арахидоновая кислота, и известно, что он участвует в регуляции функций организма через 4 подтипа рецепторов, связанных с G-белком, т.е. EP1, EP2, EP3 и EP4.

Было известно, что внутрипузырная инстилляция PGE₂ приводит к выраженным неотложным позывам к мочеиспусканию и сокращению объема мочевого пузыря у человека (непатентный документ 2), и что это приводит к сокращению объема мочевого пузыря крысы (непатентный документ 3). Соответственно, предполагалась возможность того, что PGE₂ влияет на функцию нижних мочевыводящих путей. Недавно сообщалось, что введение антагониста рецептора EP1 на модели крысы с повреждением спинного мозга позволяет улучшить функцию мочеиспускания (непатентный документ 4), и было сделано предположение, что патология функции мочеиспускания на модели мыши с уретральной стриктурой не наблюдается у мышей с нокаутом в отношении рецептора EP1, и что внутрипузырная инстилляция PGE₂ приводит к гиперактивности патологической функции мочеиспускания (патентный документ 1). Исходя из этого было сделано предположение, что антагонист рецептора EP1 может быть использован в качестве лекарственного средства для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

Кроме того, антагонист рецептора EP1 обладает таким механизмом, который дает основание ожидать, что специфические побочные эффекты, вызванные антихолинергическим средством, будут устранены, и также ожидается эффект в отношении пациентов, у которых не наблюдалось выздоровление при лечении антихолинергическим средством. Кроме того, ожидается, что это средство приведет к улучшению некоторых симптомов, дополнительно действуя на сенсорные нервы. Кроме того, сообщалось, что это средство показывало эффект улучшения в отношении клинического состояния, не снижая эффективность мочеиспускания на модели крысы с повреждением спинного мозга (непатентный документ 5), и, таким образом, ожидается, что его можно безопасно вводить пациентам с гипертрофией предстательной железы или пожилым пациентам.

Кроме того, широко известно, что PGE₂ продуцируется локально вследствие воспаления или повреждения ткани и усиливает реакцию воспаления, а также участвует в возникновении боли или повышении температуры. Недавно стало известно, что антагонист рецептора EP1 проявляет эффективность на модели животных с болями различных типов, такими как воспалительная боль (непатентный документ 6), послеоперационная боль (непатентный документ 7) и невропатическая боль (непатентный документ 8). Имеется также отчет относительно клинического эффекта применения антагониста рецептора EP1 в случае висцеральной боли, вызванной соляной кислотой (непатентный документ 9). Исходя из этого считается, что антагонист рецептора EP1 также может быть использован в качестве лекарственного средства для лечения различных видов боли.

Кроме того, известно, что антагонист рецептора EP1 обладает ингибирующим действием на аберрантные фокусы крипт слизистой оболочки ободочной и толстой кишки и на образование полипов в кишечнике (патентный документ 2), таким образом, считается, что он может быть использован в качестве лекарственного средства при раке толстой кишки, раке мочевого пузыря, раке предстательной железы и т.п.

В качестве соединения сульфонамида, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, например, сообщалось о соединениях, упомянутых в патентных документах 3 и 4.

В патентном документе 3 раскрыто соединение, представленное формулой (A):

[Хим. 1]

(где A и B, каждый независимо, обозначает C_5-15 углеродное кольцо или 5-7-членный гетероцикл, Z³ обозначает простую связь или C_1-4 алкилен, Z⁴ обозначает SO₂ или СО, R² обозначает амидную связь, -O-C_1-4 алкилен или т.п., R⁴ обозначает (1) водород, (2) C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил или C_2-8 алкинил, (3) C_1-6 алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из COOZ⁸, CONZ⁹Z¹⁰, OZ⁸ и C_1-4 алкокси, (4) C_3-7 циклоалкил или (5) C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил или C_2-4 алкинил, каждый из которых замещен фенилом или C_3-7 циклоалкилом, и далее Z⁸, Z⁹ и Z¹⁰, каждый независимо, обозначает водород или C_1-4 алкил. В отношении других символов можно обратиться к публикации).

Однако отсутствует конкретное раскрытие активного ингредиента, представленного формулой (I), который является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению.

Далее в патентном документе 4 раскрыто соединение, представленное формулой (B).

[Хим. 2]

(где R⁵ обозначает изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил, 2-пропенил или 2-гидрокси-2-метилпропил. В отношении других символов можно обратиться к публикации).

Однако это соединение имеет основную структуру, отличную от активного ингредиента, представленного формулой (I), который является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, так как R⁵ не имеет амидной структуры.

Кроме того, в качестве соединения сульфонамида, например, сообщалось о соединениях, упомянутых в патентных документах 5-8.

В патентном документе 5 раскрыто, что соединение, представленное формулой (C), включая широкий ряд соединений, обладает ингибирующей активностью в отношении продукции β-амилоидного белка и может быть использовано для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или т.п.

[Хим. 3]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, в патентном документе 6 раскрыто, что соединение, представленное формулой (D), включая широкий ряд соединений, обладает антагонистической активностью в отношении фарнезоидного-X рецептора (FXR) и может быть использовано для лечения заболеваний, связанных с холестериновой аномалией, ожирением, диабетом или т.п.

[Хим. 4]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, в патентном документе 7 раскрыто, что соединение, представленное формулой (E), обладает антагонистической активностью в отношении рецептора орексина и может быть использовано для лечения нарушений сна, нарушений, обусловленных стрессом, или т.п.

[Хим. 5]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, в патентном документе 8 раскрыто, что соединение, представленное формулой (F), обладает ингибирующей активностью в отношении диацилглицеролацилтрансферазы (DGAT) и может быть использовано для лечения или профилактики ожирения, гиперлипидемии, диабета или т.п.

[Хим. 6]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, были известны 4-({[N-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-(2-метоксифенил)глицил]амино}метил)метилбензоат (регистрационный номер: 851172-09-3; например, наименование по каталогу: Aurora Screening Library, Order No. kend-0100022) и N²-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N²-(2,5-дифторфенил)-N-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-D-аланинамид (патентный документ 5, пример 635), обладающие ингибирующей активностью в отношении продукции β-амилоидного белка.

Однако отсутствуют сведения относительно антагонистической активности этих соединений в отношении рецептора EP1.

[Непатентный документ 1] “Neurourology and Urodynamics”, (England), 2002, Vol. 21, p. 167-78

[Непатентный документ 2] “Urological Research”, (USA), 1990, Vol. 18, No. 5, p. 349-52

[Непатентный документ 3] “The Journal of Urology”, (USA), June 1995, Vol. 153, No. 6, p. 2034-8

[Непатентный документ 4] “Journal of The Japanese Urological Association”, February 2001, Vol. 92, No. 2, p. 304

[Непатентный документ 5] “The 89^th Annual Meeting of The Japanese Urological Association”, Kobe, 2001, MP-305

[Непатентный документ 6] “Anesthesiology”, (USA), November 2002, Vol. 97, No. 5, p. 1254-62

[Непатентный документ 7] “Anesthesia and Analgesia”, (USA), December 2002, Vol. 95, No. 6, p. 1708-12

[Непатентный документ 8] “Anesthesia and Analgesia”, (USA), October 2001, Vol. 93, No. 4, p. 1012-7

[Непатентный документ 9] “Gastroenterology”, January 2003, Vol. 124, No. 1, p. 18-25

[Патентный документ 1] US2005/0020646

[Патентный документ 2] WO00/069465

[Патентный документ 3] WO98/027053

[Патентный документ 4] WO02/072564

[Патентный документ 5] WO 00/050391

[Патентный документ 6] WO 02/020463

[Патентный документ 7] WO 04/033418

[Патентный документ 8] Публикация заявки на патент Японии No. 2005-206492

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как описано выше, обычное лекарственное средство для лечения симптома нижних мочевыводящих путей не удовлетворяет требованиям в плане эффективности, безопасности и т.п., и, таким образом, существует большая потребность в очень эффективном и безопасном лекарственном средстве для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЭТИХ ПРОБЛЕМ

Как описано выше, ожидается, что антагонист рецептора EP1 будет очень безопасным лекарственным средством для лечения симптома нижних мочевыводящих путей с немногими побочными эффектами, такими как ксеростомия и задержка мочи. Поэтому авторы настоящего изобретения провели экстенсивное изучение соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, стремясь предложить соединение, которое могло бы быть использовано для лечения симптома нижних мочевыводящих путей и т.п. В результате было обнаружено, что соединение, представленное формулой (I), в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, и было осуществлено, тем самым, настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Антагонист рецептора EP1, включающий в качестве активного ингредиента соединение сульфонамида, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

[Хим. 7]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное кольцо, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

L²: низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, причем каждый обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -S(O)_n-низший алкил, -CN, -NO₂, азотсодержащую гетероциклическую группу, циклоалкил, -NH-CO-низший алкил, -NH-CO-N(R⁰⁰)₂, -NH-CO-азотсодержащую гетероциклическую группу, -CO₂R⁰, -CON(R⁰)₂, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо, бензольное кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил, оксо, -OR⁰, -низший алкилен-OR⁰ и -СО-низший алкил,

R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,

R⁰⁰: Н или низший алкил, который может быть замещен группой -OR⁰,

n: 0, 1 или 2,

R^A: R⁰,

R^B: R⁰, -низший алкилен-арил, который может быть замещен, -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, -низший алкилен-O-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен, или

R^A и R^B могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать азотсодержащий гетероцикл. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[2] Антагонист рецептора EP1, как описано в [1], где R^A обозначает Н и R^B обозначает -низший алкилен-арил, который может быть замещен, -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, -низший алкилен-O-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен.

[3] Соединение сульфонамида, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль.

[Хим. 8]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное кольцо, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

L²: низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, причем каждый обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -S(O)_n-низший алкил, -CN, -NO₂, азотсодержащую гетероциклическую группу, циклоалкил, -NH-CO-низший алкил, -NH-CO-N(R⁰⁰)₂, -NH-CO-азотсодержащую гетероциклическую группу, -CO₂R⁰, -CON(R⁰)₂, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо, бензольное кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил, оксо, -OR⁰, -низший алкилен-OR⁰ и -СО-низший алкил,

R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,

R⁰⁰: Н или низший алкил, который может быть замещен группой -OR⁰,

n: 0, 1 или 2,

L³: низший алкилен,

X: простая связь или -O-,

кольцо B: бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо,

R⁵ и R⁶: одинаковые или различные, каждый из которых обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN или -NO₂,

Y: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-,

Z: -CO₂H или биологический эквивалент, -CONR⁷R⁸ или азотсодержащая гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из группы G¹,

R⁷ и R⁸: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из следующей группы G², и

группа G²: -OR⁰, -N(R⁰)₂, -CO₂R⁰ и азотсодержащая гетероциклическая группа,

при условии, что исключены 4-({[N-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-(2-метоксифенил)глицил]амино}метил)метилбензоат и N²-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N²-(2,5-дифторфенил)-N-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-D-аланинамид. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [3], где L¹ обозначает простую связь.

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [4], где кольцо A представляет собой бензольное кольцо.

[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [5], где X обозначает простую связь.

[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [6], где L² и L³ оба обозначают метилен.

[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [7], где Z обозначает -CO₂H или биологический эквивалент.

[9] Соединение сульфонамида, представленное формулой (II-A), или его фармацевтически приемлемая соль.

[Хим. 9]

[где символы имеют следующие значения:

R¹⁰-R¹²: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN,

R¹³: R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN,

кольцо B: бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо,

R¹⁴: R⁰, галоген или -OR⁰,

R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,

Y¹: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и

Z¹: -CO₂H или биологический эквивалент. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [3], которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-хлорфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]феноксиуксусная кислота,

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-N-(метилсульфонил)бензамид,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-цианофенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-{[(N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}глицил)амино]метил}бензойная кислота,

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-2-метокси-N-(метилсульфонил)бензамид,

3-[({N-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метоксифенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-бром-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-этилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-этилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]коричная кислота,

3-{3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]фенил}пропионовая кислота,

5-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]тиофен-3-карбоновая кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-этилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]коричная кислота,

3-{[(N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}глицил)амино]метил}коричная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-хлорфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]коричная кислота,

3-(3-{[(N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}глицил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

2-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота,

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]тиофен-2-карбоновая кислота,

(2S)-2-{3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]фенокси}пропионовая кислота и

(2R)-2-{3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]фенокси}пропионовая кислота.

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в [3].

[12] Фармацевтическая композиция, как описано в [11], которая является антагонистом рецептора EP1.

[13] Фармацевтическая композиция, как описано в [11], которая является терапевтическим средством для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

[14] Фармацевтическая композиция, как описано в [13], причем заболеванием, приводящим к симптому нижних мочевыводящих путей, является гиперактивный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, контрактура шейки мочевого пузыря, цистит или простатит.

[15] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в [3], для получения средства для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

[16] Применение, как описано в [15], причем заболеванием, приводящим к симптому нижних мочевыводящих путей, является гиперактивный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, контрактура шейки мочевого пузыря, цистит или простатит.

[17] Способ лечения симптома нижних мочевыводящих путей, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в [3].

[18] Способ, как описано в [17], причем заболеванием, приводящим к симптому нижних мочевыводящих путей, является гиперактивный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, контрактура шейки мочевого пузыря, цистит или простатит.

Настоящее изобретение также относится к следующему.

[19] Антагонист рецептора EP1, включающий в качестве активного ингредиента производное сульфонамида, представленное формулой (I-A), или его фармацевтически приемлемую соль.

[Хим. 10]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное ядро, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

L²: низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN, -NO₂, -CO₂R⁰, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил и оксо,

R⁰: Н или низший алкил,

R^A: Н или низший алкил,

R^B: Н, низший алкил, -низший алкилен-арил, который может быть замещен, -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, -низший алкилен-O-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен, или

R^A и R^B могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать азотсодержащий гетероцикл. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[20] Производное сульфонамида, представленное формулой (II-B), или его фармацевтически приемлемая соль.

[Хим. 11]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное кольцо, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN, -NO₂, -CO₂R⁰, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил и оксо,

R⁰: Н или низший алкил,

L³: низший алкилен,

X: простая связь или -O-,

B: бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо,

R⁵ и R⁶: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN или -NO₂,

Y: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-,

Z: -CO₂R⁰, -CONR⁷R⁸, -CONH-SO₂-R⁹ или азотсодержащая гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из группы G¹,

R⁷ и R⁸: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из следующей группы G²,

группа G²: -OR⁰, -N(R⁰)₂ и азотсодержащая гетероциклическая группа, и

R⁹: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы -OR⁰ и группы -O-CO-низший алкил,

при условии, что исключены 4-({[N-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-(2-метоксифенил)глицил]амино}метил)метилбензоат и N²-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N²-(2,5-дифторфенил)-N-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-D-аланинамид. То же самое должно применяться в дальнейшем].

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение, представленное формулой (I), которое является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора EP1 и, соответственно, может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором EP1, в частности, симптома нижних мочевыводящих путей.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно.

Поскольку соединения, представленные формулой (II), формулой (II-A), формулой (I-A) и формулой (II-B), включены в соединение, представленное формулой (I), которое является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, эти соединения могут иногда все вместе упоминаться как «соединение согласно настоящему изобретению».

В описании термин «низший» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода (в дальнейшем в этом документе просто называемую C_1-6), если конкретно не указано иное.

«Низший алкил» означает C_1-6 алкил. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Предпочтительно алкил имеет 1-3 атома углерода и, более предпочтительно, представляет собой метил, этил или изопропил.

«Низший алкилен» означает двухвалентную группу, в которой один атом водорода в любом положении C_1-6 алкила удален. Конкретные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, диметилметилен и триметилен. Предпочтительными являются метилен, этилен или триметилен, и более предпочтительными являются метилен или этилен.

«Низший алкенилен» означает C_2-6 низший алкилен, имеющий двойные связи в любом положении. Конкретные примеры включают винилен, пропенилен, 1-бутенилен и 2-бутенилен. Предпочтительным является винилен.

“Циклоалкановое кольцо» означает кольцо насыщенного C_3-10 углеводорода, или оно может образовывать соединенное мостиковой связью кольцо. Конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, адамантан и норборнан. Предпочтительными являются циклопентан или циклогексан. «Циклоалкил» означает кольцевую группу, состоящую из циклоалканового кольца.

«5-7-Членное циклоалкеновое кольцо» означает C_5-7 углеводородное кольцо, имеющее одну двойную связь. Конкретные примеры включают циклопентен, циклогексен и циклогептен. Предпочтительными являются циклопентен или циклогексен, и более предпочтительным является циклопентен.

«Галоген» означает F, Cl, Br и I. Предпочтительными являются F, Cl или Br.

«Галоген-низший алкил» означает «низший алкил», определенный выше, в котором один или более атомов водорода замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами «галогена», определенного выше. Конкретные примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Предпочтительным является трифторметил.

«Арил» означает C_6-14 моно-, би- и трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, и примеры включают кольцевую группу, которая конденсирована с C_5-7 циклоалкеновой кольцевой группой. Однако, если C_5-7 циклоалкеновое кольцо конденсировано, связующее звено находится на ароматическом кольце. Конкретные примеры включают фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил и флуоренил. Предпочтительным является фенил.

«Гетероцикл» является 4-12-членным, моно- или бициклическим насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N. Примеры ненасыщенного кольца включают ароматический гетероцикл. Кроме того, кольцевой атом, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Конкретные примеры моноциклического кольца включают азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксол, 2,3-дигидро-1,4-диоксин, пиразолидин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин и 2,3-дигидро-1,3-оксазол, и примеры бициклического кольца включают 1,3-бензодиоксол, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, индол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, индазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, хиноксалин, хиназолин и фталазин. Предпочтительным является моноциклический гетероцикл. «Гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из указанного выше гетероцикла.

«Ароматический гетероцикл» означает, среди указанных выше «гетероциклов», кольцо, выбранное из i) моноциклического, 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, ii) бициклического гетероцикла, в котором ароматический гетероцикл в вышеописанном i) конденсирован (при условии, что два ароматических гетероцикла, которые конденсируются, могут быть одинаковыми или отличными друг от друга), и iii) бициклического гетероцикла, в котором ароматический гетероцикл в вышеописанном i) и бензольное кольцо или 5-7-членный циклоалкан конденсированы. Конкретные примеры включают i) пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол и тиадиазол, ii) нафтилидин, имидазопиридин, пирролопиримидин, тиенопиридин и тиенопирролин и iii) бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензотиадиазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, хинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, индол, изоиндол, тетрагидробензимидазол, хроман и индазол. Предпочтительными являются вышеописанные i) или iii), и более предпочтительным является i) моноциклический, 5 или 6-членный ароматический гетероцикл. «Гетероарил» означает кольцевую группу, состоящую из указанного выше ароматического гетероцикла.

«Азотсодержащий гетероцикл» означает гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом N в качестве составляющего кольцо элемента в «гетероцикле». Конкретные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, бензимидазол, бензотиадиазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, хинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, индол, изоиндол, тетрагидробензимидазол и индазол. «Азотсодержащая гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из указанного выше азотсодержащего гетероцикла.

«-CO₂H или биологический эквивалент» является карбоновой кислотой, или атомом или группой, имеющей электрически или пространственно эквивалентную конфигурацию и имеющей общее с ней биологическое свойство. Они включают так называемый биоизостер карбоновой кислоты, который обычно используется специалистом, защищенную карбоксильную группу и пролекарство карбоновой кислоты, включая, например, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, гидроксамовую кислоту (-CO-NH-OH), ацилцианамид (-CO-NH-CN), ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-R или -SO₂-NH-CO-R) или тетразол, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол, 3-гидроксиизоксазол, 5-оксо-1,2,4-тиадиазол, 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазол и 3-гидрокси-γ-пирон. Предпочтительными являются карбоновая кислота, ацилсульфонамид, тетразол или 5-оксо-1,2,4-оксадиазол, и более предпочтительными являются карбоновая кислота или ацилсульфонамид.

Кроме того, примеры R в ацилсульфонамиде (-CO-NH-SO₂-R или -SO₂-NH-CO-R) включают низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила и -O-CO-низшего алкила.

Выражение «может быть замещен» означает «не замещен» или «замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, предпочтительно 1-2 заместителями».

Кроме того, в случае, когда существует множество групп, как в случае R⁰ в -N(R⁰)₂, или подобном, эти группы (в данном случае R⁰) могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Примеры заместителя для R¹-R⁴, который является приемлемым для «арила» и «гетероарила» в «ариле, который может быть замещен», «гетероариле, который может быть замещен», «-О-ариле, который может быть замещен» и «-О-гетероариле, который может быть замещен», включают группу, выбранную из следующей группы G³.

Группа G³: галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -NO₂ и -CN.

Примеры заместителя для R^B, который является приемлемым для «арила» и «гетероарила» в группе «-низший алкилен-арил, который может быть замещен», группе «-низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен», группе «-низший алкилен-O-арил, который может быть замещен» и группе «-низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен», включают группу, выбранную из группы G³, -О-бензила, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)-CO-низшего алкила, -N(R⁰)-SO₂-низшего алкила, -S(O)_n-низшего алкила, -SO₂-N(R⁰)₂