Соединения и композиции в качестве ингибиторов itpkb

Соединения и композиции в качестве ингибиторов itpkb

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственные заявки

Данная заявка испрашивает более ранний приоритет, основанный на предварительной заявке США сер. номер 60/832681, зарегистрированной 21 июля 2008 г., и предварительной заявке США сер. номер 60/893874, зарегистрированной 08 марта 2007 г. Полные описания этих заявок включено в описание настоящей заявки в виде ссылок в полном объеме.

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

В изобретении предлагается новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, ассоциированных с аномальной или нарушенной активностью В клеток, прежде всего заболеваний или нарушений, которые ассоциированы с аномальной активацией инозит-1,4,5-трифосфат-3-киназы В (ITPKb).

Предпосылки создания изобретения

Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции многих клеточных процессов и контроля клеточной функции. Неполный перечень таких киназ включает, без ограничения перечисленным, белок-неспецифичные киназы, такие как IPTKb, рецепторные тирозинкиназы, такие как рецепторная киназа фактора роста тромбоцитов (PDGF-R), рецептор фактора роста нервной ткани, trkB, Met и рецептор фактора роста фибробластов, FGFR3, нерецепторные тирозинкиназы, такие как Abl и гибридная киназа BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx и c-src, и серин/треонинкиназы, такие как b-RAF, c-RAF, sgk, киназы MAP (например, МКК4, МКК6 и т.п.) и SAPK2α, SAPK2β и SAPK3. Нарушенная киназная активность наблюдается при многих патологических состояниях, включающих доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, а также заболевания, связанные с нарушенной активацией иммунной и нервной систем.

Новые соединения по настоящему изобретению ингибируют активность IPTKb и, следовательно, могут использоваться для лечения IPTKb-ассоциированных заболеваний.

Краткое описание сущности изобретения

Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I:

где

n выбирают из 0, 1, 2 и 3,

m выбирают из 0, 1, 2 и 3,

А содержит в цикле до трех групп, выбранных из группы, включающей -CR₁=, -CR₂=, -CR₃=, -CR₄= и -CR₅=, замененных на N,

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, C₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, циано(С₁-С₆)алкил, С₃-С₈гетероциклоалкил(С₀-С₄)алкил, С₁-С₁₀гетероарил(С₀-С₄)алкил, -XSO₂R₁₁, -XSO₂NR₁₁R₁₂, -XSO₂NR₁₁C(O)R₁₂, -XC(NR₁₁)NR₁₁OR₁₂, -XCR₁₁=NOR₁₂, -XC(O)R₁₁, -XC(O)OR₁₁, -XNR₁₁R₁₂, -XC(O)NR₁₁R₁₂, -XOC(O)NR₁₁R₁₂, -XNR₁₁C(O)NR₁₁R₁₂, -XNR₁₁XOR₁₂, -XN(XOR₁₂)₂, -XNR₁₁XC(O)OR₁₂, -XNR₁₁XNR₁₁R₁₂, -XNR₁₁XNR₁₁C(O)R₁₂, -XNR₁₁C(O)R₁₂, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и С₁-С₄алкилен, каждый R₁₁ выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆алкил, a R₁₂ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил и С₆-С₁₀арил, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, к которому R₁₁ и R₁₂ присоединены, образуют С₃-С₈гетероциклоалкил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, С₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, циано(С₁-С₆)алкил и карбокси,

R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, включающей водород и C₁-С₃алкил, или R₆ и R₇ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇циклоалкил,

R₈ выбирают из группы, включающей С₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, С₁-С₆алкокси, -CH₂OR_8a-COOR_8a и С₂-С₆алкенил, или две группы R₈, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют алкильный мостик, или две группы R₈, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу С₃-С₈циклоалкил или карбонильную группу, где R_8a выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆алкил,

R₉ выбирают из группы, включающей С₆-С₁₀арил и С₁-С₁₀гетероарил, где указанный арил или гетероарил R₉ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, C₁-С₃алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, циано(С₁-С₃)алкил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, -C(O)R₁₃, -C(O)NR₁₃R₁₄ где каждый R₁₃ и R₁₄ независимо выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆алкил,

R₁₀ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил, -NR₁₅R₁₆, -NR₁₅C(O)R₁₆ и -C(O)NR₁₅R₁₆, где каждый R₁₅ и R₁₆ независимо выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил, С₆-С₁₀арил, С₁-С₁₀гетероарил, С₃-С₁₂циклоалкил и С₃-С₈гетероциклоалкил, где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, С₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкокси и галоген(С₁-С₆)алкокси,

Y и Z независимо выбирают из группы, включающей CR₂₀ и N, где R₂₀ выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₄алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения формулы I не включают соединения формулы II и N-оксиды, пролекарства, замещенные производные, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений.

Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его N-оксид, индивидуальные изомеры и смеси изомеров или фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более пригодными эксципиентами.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у животного, при котором ингибирование киназной активности, прежде всего активности ITPKb, предотвращает, подавляет или смягчает патологические состояния и/или симптомы заболевания, причем указанный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его N-оксида, индивидуальных изомеров и смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли.

Четвертым объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания у животного, при котором киназная активность, прежде всего активность ITPKb, вносит вклад в развитие патологического состояния и/или симптомов заболевания.

Пятым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I и их N-оксидов, пролекарств, замещенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров и фармацевтически приемлемых солей.

Подробное описание изобретения

Определения (терминов)

"Алкил" в качестве группы или структурного элемента других групп, например галогеналкил и алкокси, означает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью. С₁-С₄алкокси включает метокси, этокси и т.п. Галогеналкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.

"Арил" означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в цикле от шести до десяти атомов углерода. Например, арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. "Арилен" означает двухвалентный радикал, образованый арильной группой.

"Гетероарил" - насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую систему, содержащую в цикле 5-7 атомов, выбранных из С, О, N и S, включая, например, пиридил, индолил, имидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон и т.п.

Термин "мостиковая или конденсированная бициклическая система, содержащая 8-14 атомов, выбранных из атомов С, О, N и S (которая является насыщенной, ненасыщенной или частично насыщенной), включает, например, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1, 3]диоксол, бензимидазолил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил и т.п.

"Соединения формулы II" представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей 1-(2-этоксифенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-метоксифенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(4-фторфенил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-этоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-метоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(2-этоксифенил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин, 1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин, 1-(2-этоксифенил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин, 1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин, 1-((3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин и 1-(4-фторфенил)-4-((3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин.

"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую конденсированную бициклическую или связанную мостиковой связью полициклическую систему, содержащую в цикле указанное количество атомов. Например, С₃-С₁₀циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

"Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, указанный в описании заявки, в котором до трех атомов углерода в цикле заменены группой, выбранной из С(O), NR₃₀, О, S(O)_0-2, где R₃₀ выбирают из групп водород и С₁-С₆алкил. Гетероциклоалкил включает имидазолидин, пирролидин, пиперидин и т.п. Группа С₃-С₈ гетероциклоалкил(С₀-С₄)алкил, используемый в описании заявки для описания заместителей R₁-R₅, включает пирролидинилметил, где метил является местом присоединения, например, к циклу А.

"Галоген" предпочтительно означает хлор или фтор, а также бром или иод.

"Лечение" означает способ снижения или ослабления интенсивности заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

В настоящем изобретении предлагаются соединения, композиции и способы лечения киназа-ассоциированного заболевания, прежде всего IPTKb-ассоциированных заболеваний. Например, такими являются аутоиммунные заболевания, прежде всего заболевания, ассоциированные с В клетками, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (SLE), иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP) и гемолитическая анемия.

В одном варианте соединений формулы I n равно 1 или 2, m равно 0, 1 или 2, а А содержит в цикле до трех групп, выбранных из -CR₁=, -CR₂=, -CR₃=, -CR₄= и -CR₅=, замененных на N.

В другом варианте R₂, R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, циано, С₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, циано(С₁-С₆)алкил, С₃-С₈ гетероциклоалкил(С₀-С₄)алкил, С₁-С₁₀гетероарил(С₀-С₄)алкил, -XSO₂R₁₁, -XSO₂NR₁₁R₁₂, -XSO₂NR₁₁C(O)R₁₂, -XC(NR₁₁)NR₁₁OR₁₂, -XCR₁₁=NOR₁₂, -XC(O)OR₁₁, -XC(O)OR₁₁, -XNR₁₁R₁₂, -XC(O)NR₁₁R₁₂, -XOC(O)NR₁₁R₁₂, -XNR₁₁C(O)NR₁₁R₁₂, -XNR₁₁XOR₁₂, -XN(XOR₁₂)₂, -XNR₁₁XC(O)OR₁₂, -XNR₁₁C(O)R₁₂, где каждый Х независимо выбирают из группы, включающей химическую связь и C₁-С₄алкилен, каждый R₁₁ выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆алкил, a R₁₂ выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил и С₆-С₁₀арил, причем указанный гетероарил или гетероциклоалкил R₁, R₂, R₃, R₄ или R₅ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, С₁-С₆алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, циано(С₁-С₆)алкил и карбокси.

В другом варианте R₁, R₅, R₆ и R₇ означают водород, a R₈ выбирают из группы, включающей С₁-С₂алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, С₁-С₆ алкокси, -CH₂OR_8a, -COOR_8a и С₂-С₆алкенил, или две группы R₈, присоединенные к разным атомам углерода, вместе образуют алкильный мостик, или две группы R₈, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу С₃-С₈циклоалкил или карбонильную группу, причем R_8a выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆алкил.

В другом варианте R₉ выбирают из группы, включающей С₆-С₁₀арил и С₁-С₁₀гетероарил, где указанный арил или гетероарил R₉ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, С₁-С₃алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, циано(С₁-С₃)алкил, гидрокси(С₁-С₃)алкил, -C(O)R₁₃, -C(O)NR₁₃R₁₄, где каждый R₁₃ и R₁₄ независимо выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₆алкил, а R₁₀ означает водород.

В другом варианте Y означает атом азота, а А содержит в цикле до трех групп, выбранных из группы, включающей -CR₁=, -CR₂=, -CR₃=, -CR₄= и -CR₅=, замененных на атом азота.

В другом варианте R₂, R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, циано, цианометил, фтор, хлор, бром, иод, аминокарбонил, аминокарбонилметил, тетразолил, амидино, метилкарбонил, 1-(гидроксиимино)этил, аминометил, диметиламинометил, N-этилформамид, метиламинокарбонил, диметиламино, карбоксиметил, метиламинокарбокси, этиламинокарбокси, имидазолил, пиразолил, 3-этилуреидо, изопропиламинокарбокси, фениламинокарбокси, гидроксикарбонилметиламино, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропиламино, аминокарбокси, гидроксиэтиламино, пирролидинил, замещенный группой карбокси, изоксазолил, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, пирролил, необязательно замещенный группой циано, метиламиносульфонил, метилсульфонил, метилкарбониламиносульфонил, карбокси, тетразолил, тетразолилметил, дигидроксиэтиламино, оксазолил, имидазолил, необязательно замещенный группой метил, пиразолил и 1,2,4-триазолил.

В другом варианте R₈ выбирают из группы, включающей метил, этил, метоксикарбонил, карбокси, трифторметил и фторметил, или две группы R₈, присоединенные к одному атому углерода, образуют группу циклоалкил, или две группы R₈ вместе образуют алкильный мостик, например, метил, этил или пропил, в составе двухвалентного радикала, такого как (а), (b) или (с), соответственно

В другом варианте R₉ выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и фуро[3,2-с]пиридин-4-ил, где указанный фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или фуро[3,2-с]пиридин-4-ил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей трифторметил, циано, бром, хлор, гидроксиметил, метилкарбонил, метил, аминокарбонил, нитро, иод, фтор, метоксикарбонил, гидрокси, амино, карбокси и метокси.

В другом варианте соединения формулы I выбирают из группы, включающей 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты, 4-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-[3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-трифторметилфенил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил, 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, (6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)метанол, 1-(6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)этанон, 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинонитрил, 1-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}-4-трифторметилпиримидин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиримидин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2,6-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-пиридин-2-илпиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотинамид, 4-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}фуро[3,2-с]пиридин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 1-{3-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-илметил}-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, N-гидрокси-4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензамидин, 1-(4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)этанон, оксим 1-(4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)этанона, метиловый эфир 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензойной кислоты, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-иодпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин, 1-(4-бромфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}фенол, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-иламин, 1-(3, 4-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 6-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}никотиновая кислота, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(3-хлорпиридин-2-ил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-{4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1, 4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензиламин, (2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензил)диметиламин, N-(2-фтор-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензил)формамид, 1-(4-хлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-метоксифенил)пиперазин, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-пара-толилпиперазин, 1-(3-хлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,4-дифторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(3,4-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,3-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(3,5-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,3-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(2,4-диметилфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 4-{4-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 2-{4-[3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин-1-ил}изоникотинонитрил, 4-{4-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 1-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин, 1-(2,4-дихлорфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 1-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]пиперазин, 2-циано-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 2-циано-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 2-циано-N-метил-5-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензамид, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[5-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3,5-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенол, 1-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, 1-[3-(4-имидазол-1-илфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 2-метил-4-{3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-илметил}-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин, 4-{4-[3,3-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[2,5-диметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты, 4-{4-[3-этил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}бензонитрил, 1-этил-3-(4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фенил)мочевина, 4-{4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир метилкарбаминовой кислоты, (4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)ацетонитрил, 2-(4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фенил)ацетамид, диметил(5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин-2-ил)амин, (4-{4-[3-метил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)уксусная кислота, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}фениловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты, 4-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}фениловый эфир фенилкарбаминовой кислоты, 5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}пиридин-2-карбонитрил, 6-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}никотинонитрил, 2-(5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}-пиридин-2-ил)ацетамид, 5-{4-[3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1H-пиразол-3-ил}пиридин-2-иловый эфир карабаминовой кислоты, (S)-метил 4-((3-(4-цианофенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-карбоксилат, (S)-4-((3-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота, (S)-4-(4-((3-(метоксиметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-2-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фениламино)этанол, (R)-5-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)изоксазол, (R)-4-((3-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-N-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенилсульфонил)ацетамид, (R)-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензойная кислота, (R)-4-((3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-4-((3-(4-((1Н-тетразол-5-ил)метил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)этанол, (R)-2,2'-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-илазандиил)диэтанол, (S)-4-(4-((3-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-{4-[3-трифторметил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил, (S)-4-(4-((2-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-(4-((2-(трифторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-4-(4-((2-(фторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (S)-4-(4-((2-(фторметил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-5-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)оксазол, (R)-4-((3-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-4-((3-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-2-метил-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фениламино)уксусная кислота, (R)-N-метил-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензолсульфонамид, (R)-1-(4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)фенил)-1H-пиррол-2-карбонитрил, 4-(4-((3-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((8-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил, (R)-2-метил-4-((3-(4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(5-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-2-метил-4-((3-(4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин, (R)-N-(2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)этил)ацетамид, (R)-N1-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин, (R)-4-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)морфолино, (R)-5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиридин-2-амин, (R)-4-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он, (R)-2-гидрокси-4-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензойная кислота, 1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол, 4-(4-((7-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 4-(4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил, 1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, ((S)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол, (R)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, (S)-1-(5-(4-(((R)-3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол, (R)-2-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-илокси)этанол и (R)-1-(5-(4-((3-метил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ол.

Другие соединения по изобретению подробно описаны в примерах и в таблице.

Фармакология и промышленная применимость

Соединения по изобретению модулируют активность IPTKb и как таковые используются для лечения заболеваний или нарушений, при которых нарушенная активность IPTKb вносит вклад в развитие патологии и/или симптомов заболеваний.

Благодаря подавлению активации и развития В клеток ингибиторы ITPKb по настоящему изобретению находят различное терапевтическое применение. Ингибирование ITPKb фармакологическими средствами представляет собой способ подавления нарушенной функции В клеток при патологических состояниях. Например, В клетки играют патологическую роль при хроническом отторжении трансплантата и в развитии аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, SLE, обыкновенной волчанки и т.п.), псориаза, аллергии (астмы, ринита, COPD, дерматита) и др., включая анафилаксию и многие заболевания, опосредовнные комплементом. Соединения по изобретению, ингибирующие ITPKb, могут представлять собой эффективные агенты для лечения указанных заболеваний, где ITPKb инициирует патогенез.

Другие заболевания и состояния, которые можно лечить указанными соединениями, включают заболевания, ассоциированные или опосредуемые аномальной пролиферацией, например, лимфому В клеток. Кроме того, такие заболевания включают другие нарушения, опосредованные антителами, например аллергии, системную красную волчанку (SLE), первичный билиарный цирроз (РВС) и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP). Кроме лечения указанных заболеваний или состояний ингибиторы ITPKb по настоящему изобретению можно также использовать для профилактики или модулирования развития таких заболеваний или нарушений у субъекта (включая человека и животных, таких как другие млекопитающие), подозреваемых в наличии заболеваний или предрасположенных к таким заболеваниям или нарушениям. Модуляторы В клеток, которые могут использоваться в способах лечения по изобретению, включают конкретные ингибиторы ITPKb, описанные ниже в примерах и приведенные в таблице.

В изобретении также предлагается способ модулирования развития и функции лимфоцитов В у субъекта (человека или других млекопитающих) для лечения аутоиммунных заболеваний, включающий введение субъекту соединения формулы I или его фармацевтической композиции в количестве, эффективном для модулирования киназной активности или клеточного уровня ITPKb (таким образом, как показано ниже в анализах in vitro), модулируя тем самым дифференциацию и функционирование В лимфоцитов в организме субъекта. Соединения могут понижать клеточный уровень ITPKb благодаря ингибированию киназной активности ITPKb.

В соответствии с вышеизложенным, в настоящем изобретении предлагается также способ предупреждения, лечения и/или уменьшения интенсивности симптомов любого описанного выше заболевания или нарушения у субъекта, который нуждается в таком лечении, причем указанный способ заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество (см. ниже в разделе Способы введения и фармацевтические композиции) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I могут понижать клеточный уровень ITPKb благодаря ингибированию киназной активности ITPKb таким образом, как описано ниже в анализах in vitro. При любом вышеуказанном применении требуемые дозы могут изменяться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и ожидаемого действия.

Способы введения и фармацевтические композиции

В общем случае, соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми известными способами, отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. В общем случае удовлетворительные результаты достигаются при системном введении суточных доз от приблизительно 0,03 до 2, 5 мг/кг массы тела. Для более крупного млекопитающего, например человека, назначаемая суточная доза составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, которую можно вводить, например, раздельными дозами до четырех раз в сутки или в виде формы с замедленным высвобождением. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.

Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций любым приемлемым способом, прежде всего энтерально, например, пероральным способом, например, в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов или суспензий, местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или интраназальным способом, или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, получают обычным способом с использованием процессов смешивания, гранулирования или нанесения покрытия. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент в смеси с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином, б) замасливателями, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее кальциевой или магниевой солью и/или полиэтиленгликолем, а таблетки могут также включать в) связующие агенты, например силикат магния/алюминия, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, Na-соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости г) дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси, и/или д) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Инъекционные композиции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории получают из жировых эмульсий или суспензий. Композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению агенты, соли для регуляции осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения. Пригодные составы для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в смеси с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения всасывания через кожу пациента. Например, системы для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую основу, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителем, необязательно мембрану, регулирующую доставку соединения к поверхности кожи с заданной скоростью в течение продолжительного времени, и слой, обеспечивающий удерживание устройства на поверхности кожи. Можно также использовать матричные чрескожные составы. Пригодные составы для местного нанесения, например, на