Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены

Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным гетероциклиламидом тиазолам, пирролам и тиофенам, к способу их получения, к их применению для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, а также к их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего для применения в качестве противовирусных средств, главным образом против цитомегаловирусов.

В WO 99/23091 описаны ароматические гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных средств, которые помимо прочего могут применяться и для лечения вирусных инфекций, а в WO 04/052852 описаны производные 3-пирролилмочевины в качестве противовирусных средств, несущие карбоцикл в качестве заместителя у мочевины.

Несмотря на наличие на рынке обладающих противовирусным действием средств структурно иного типа используемые в современной терапии препараты, такие как ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир, обладают серьезными побочными действиями, например, вызывают нефротоксикоз, нейтропению или тромбоцитопению. Помимо этого к подобным препаратам часто может развиваться резистентность. Поэтому для эффективной терапии требуются новые средства.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача - предложить новые соединения, которые обладали бы таким же, что и известные средства, или лучшим противовирусным действием для лечения вирусных инфекционных заболеваний человека и животных.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые в нем и более подробно рассмотренные в последующем описании замещенные гетероциклы обладают высокой противовирусной эффективностью.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой группу формулы

или , где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

R³ обозначает фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу,гидроксикарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, аминогруппу, C₁-С₆алкиламиногруппу, аминокарбонил и C₁-С₆алкиламинокарбонил,

R⁴ обозначает фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из

которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, аминогруппу, C₁-С₆алкиламиногруппу, аминокарбонил и C₁-С₆алкиламинокарбонил, а

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил,

R² представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил и C₁-С₆алкоксигруппу,

A представляет собой группу формулы

, , или , где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,

R⁷ обозначает C₁-С₆алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₃-С₆циклоалкил, C₆-С₁₀арил и 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, аминогруппу, C₁-С₆алкиламиногруппу, аминокарбонил и C₁-С₆алкиламинокарбонил, а

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C₁-С₆алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₃-С₆циклоалкил, C₆-С₁₀арил и 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, аминогруппу, C₁-С₆алкиламиногруппу, аминокарбонил и C₁-С₆алкиламинокарбонил,

а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.

Предлагаемые в изобретении соединения представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты этих солей, подпадающие под формулу (I) соединения приведенных ниже формул и их соли, сольваты и сольваты этих солей, а также подпадающие под формулу (I), указанные далее в качестве примеров соединения, их соли, сольваты и сольваты этих солей, при условии, что под подпадающими под формулу (I) указанными ниже соединениями уже не имеются в виду соли, сольваты и сольваты солей.

Предлагаемые в изобретении соединения в зависимости от их структуры могут существовать в стереохимических формах (энантиомеров, диастереомеров). В соответствии с этим в объем изобретения включены также соответствующие энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно известным путем выделять их компоненты в виде индивидуальных стереизомеров.

В объем настоящего изобретения включены также все возможные таутомерные формы предлагаемых в изобретении соединений.

В качестве солей согласно настоящему изобретению предпочтительны физиологически безвредные соли предлагаемых в нем соединений. Вместе с тем в объем изобретения включены и те соли, которые как таковые не пригодны для фармацевтического применения, но могут использоваться, например, для выделения или очистки предлагаемых в изобретении соединений.

К физиологически безвредным солям предлагаемых в изобретении соединений относятся кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, например, соли, образованные с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой и бензойной кислотой.

К физиологически безвредным солям предлагаемых в изобретении соединений относятся также соли, образованные с обычными основаниями, предпочтительно такие, например, как соли с щелочными металлами (например, натриевые и калиевые соли), соли с щелочноземельными металлами (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, представляющие собой производные аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, предпочтительно таких, например, как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Под сольватами согласно изобретению подразумеваются такие формы предлагаемых в нем соединений, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс в результате образования координационной связи с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, образующихся в результате образования координационной связи с молекулами воды.

В объем настоящего изобретения включены также пролекарства предлагаемых в нем соединений. Под термином "пролекарства" подразумеваются такие соединения, которые сами могут обладать или не обладать биологической активностью, но при своем нахождении в организме превращаются в предлагаемые в изобретении соединения (например, метаболическим либо гидролитическим путем).

Согласно изобретению используемые для обозначения заместителей понятия имеют, если не указано иное, следующие значения.

Алкил как таковой и фрагменты "алк" и "алкил" в составе алкоксигруппы, алкиламиногруппы, алкоксикарбонила и алкиламинокарбонила представляют собой линейный либо разветвленный алкильные остаток обычно с 1-6 атомами углерода (C₁-С₆алкил), предпочтительно с 1-4 атомами углерода, особенно предпочтительно с 1-3 атомами углерода, предпочтительно, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой, например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, трет-бутокси-, н-пентокси- и н-гексоксигруппу.

Алкиламиногруппа представляет собой алкиламиноостаток с одним либо двумя (выбранными независимо друг от друга) алкильными заместителями, предпочтительно, например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изопропиламино-, трет-бутиламино-, н-пентиламино-, н-гексиламино-, N,N-диметиламино-, N,N-диэтиламино-, N-этил-N-метиламино-, N-метил-N-н-пропиламино-, N-изопропил-N-н-пропиламино-, N-трет-бутил-N-метиламино-, N-этил-N-н-пентиламино- и N-н-гексил-N-метиламиногруппу. C₁-С₃алкиламиногруппа представляет собой, например, моноалкиламиноостаток с 1-3 атомами углерода или диалкиламиноостаток, имеющий по 1-3 атома углерода в каждом алкильном заместителе.

Алкоксикарбонил предпочтительно представляет собой, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил и н-гексоксикарбонил.

Алкиламинокарбонил представляет собой алкиламинокарбонильный остаток с одним либо двумя (выбранными независимо друг от друга) алкильными заместителями, предпочтительно, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, N-метил-N-н-пропиламинокарбонил, N-изопропил-N-н-пропиламинокарбонил, N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил, N-этил-N-н-пентиламинокарбонил и N-н-гексил-N-метиламинокарбонил. С₁-С₃алкиламинокарбонил представляет собой, например, моноалкиламинокарбонильный остаток с 1-3 атомами углерода или диалкиламинокарбонильный остаток, имеющий по 1-3 атома углерода в каждом алкильном заместителе.

Арил представляет собой моно- либо бициклический ароматический карбоциклический остаток обычно с 6-10 атомами углерода, предпочтительно, например, фенил и нафтил.

5- либо 6-членный гетероарил согласно изобретению в целом представляет собой ароматический моноциклический остаток с 5 либо 6 кольцевыми атомами и с 1-4 гетероатомами из группы, включающей S, О и/или N. Гетероарильный остаток может быть присоединен через атом углерода либо гетероатом. В качестве предпочтительных примеров гетероарила можно назвать тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил.

Циклоалкил представляет собой циклоалкильную группу обычно с 3-6 атомами углерода, в качестве предпочтительных примеров которой можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Галоген может представлять собой фтор, хлор, бром или иод.

К предпочтительным согласно настоящему изобретению относятся предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой

R¹ представляет собой группу формулы

, где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

R³ обозначает фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, аминогруппу, C₁-С₆алкиламиногруппу, аминокарбонил и C₁-С₆алкиламинокарбонил,

R² представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил и C₁-С₆алкоксигруппу,

А представляет собой группу формулы

, , или , где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,

R⁷ обозначает C₁-С₆алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₃-С₆циклоалкил, C₆-С₁₀арил и 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, аминогруппу, C₁-С₆алкиламиногруппу, аминокарбонил и C₁-С₆алкиламинокарбонил, а

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C₁-С₆алкил,

а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.

К предпочтительным согласно изобретению относятся также предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой

R¹ представляет собой группу формулы

, где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

R³ обозначает фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, C₁-С₄алкил и C₁-С₄алкоксигруппу,

R² представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил,

А представляет собой группу формулы

, , или , где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,

R⁷ обозначает метил, этил или н-бутил, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей циклопропил и фенил, который, в свою очередь, может быть замещен трифторметилом, а

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают водород, бром, хлор, метил или этил,

а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.

К предпочтительным согласно изобретению относятся далее предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой

R¹ представляет собой группу формулы

, где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе, а

R³ обозначает фенил или пиридил, каждый из которых может быть

замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, C₁-С₄алкил и C₁-С₄алкоксигруппу.

К предпочтительным согласно изобретению относятся также предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой R² представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил.

К предпочтительным согласно изобретению относятся далее предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой

А представляет собой группу формулы

, , или , где

* обозначает место присоединения к карбонильной группе,

# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,

R⁷ обозначает метил, этил или н-бутил, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей циклопропил и фенил, который, в свою очередь, может быть замещен трифторметилом,

R⁸ обозначает водород, бром, хлор или метил, а

R⁹ обозначает водород.

Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы (I), заключающийся в том, что

[А] соединения формулы (II)

,

в которой R¹ имеет указанные выше значения, на первой стадии подвергают взаимодействию с восстановителем, а на второй стадии подвергают в присутствии производного угольной кислоты взаимодействию с соединениями формулы (III)

,

в которой R² имеет указанные выше значения, или

[Б] соединения формулы (II) на первой стадии подвергают взаимодействию с восстановителем, а на второй стадии подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IV)

,

в которой R² имеет указанные выше значения, или

[В] соединения формулы (V)

,

в которой R² имеет указанные выше значения, a R¹⁰ обозначает метил или этил, на первой стадии подвергают взаимодействию с соответствующим основанием, а на второй стадии подвергают в присутствии дегидратирующих агентов взаимодействию с соединениями формулы (VI)

,

в которой R¹ имеет указанные выше значения.

Соединения формул (III), (IV) и (VI) в принципе известны или же их можно получать известными способами из соответствующих эдуктов.

Пояснения к вариантам [А] и [Б], стадия 1

Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в интервале от 0°С до температуры отгонки растворителей и при давлении в интервале от нормального до 3 бар.

В качестве восстановителей можно использовать, например, палладий на активированном угле и водород, смесь муравьиной кислоты, триэтиламина и палладия на активированном угле, цинк, смесь цинка и соляной кислоты, железо, смесь железа и соляной кислоты, смесь сульфата железа (II) и соляной кислоты, сульфид натрия, дисульфид натрия, дитионит натрия, полисульфид аммония, смесь борогидрида натрия и хлорида никеля, дихлорид олова, трихлорид титана или никель Ренея и водный раствор гидразина, предпочтительны из которых никель Ренея, водный раствор гидразина, палладий на активированном угле и водород или смесь муравьиной кислоты, триэтиламина и палладия на активированном угле.

В качестве инертных растворителей можно использовать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, а в случае смешивающихся с водой растворителей можно также использовать их смеси с водой, при этом предпочтительны в качестве растворителей метанол, этанол, изопропанол, а в случае никеля Ренея и водного раствора гидразина - тетрагидрофуран.

Пояснения к варианту [А], стадия 2

Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной до 40°С и при нормальном давлении.

В качестве примера производных угольной кислоты можно назвать N,N-карбонилдиимидазол, фосген, дифосген, трифосген, фениловый эфир хлормуравьиной кислоты или 4-нитрофениловый эфир хлормуравьиной кислоты, предпочтителен среди которых N,N-карбонилдиимидазол.

В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в случае смешивающихся с водой растворителей можно использовать также их смеси с водой, при этом предпочтителен среди указанных растворителей диметилсульфоксид.

Пояснения к варианту [Б], стадия 2

Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, необязательно в присутствии основания, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной до температуры отгонки растворителей и при нормальном давлении.

В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, при этом предпочтителен среди указанных растворителей тетрагидрофуран или метиленхлорид.

В качестве оснований можно использовать, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия либо калия или трет-бутилат калия, а также иные основания, такие как гидрид натрия, ДБУ (диазабициклоундецен), триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтителен среди которых триэтиламин.

Пояснения к варианту [В], стадия 1

Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в интервале от 0°С до температуры отгонки растворителей и при нормальном давлении.

В качестве оснований можно использовать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, лития либо калия, или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия либо калия, предпочтителен среди которых гидроксид натрия.

В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, либо смеси таких растворителей с водой, при этом предпочтительна в качестве растворителя смесь этанола и воды.

Пояснения к варианту [В], стадия 2

Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, необязательно в присутствии основания, предпочтительно при температуре в интервале от -70 до 40°С и при нормальном давлении.

В качестве дегидратирующих агентов на этой стадии можно использовать, например, карбодиимиды, такие, например, как N,N′-диэтил-, N,N′-дипропил-, N,N′-диизопропил-, N,N′-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N′-этилкарбодиимида (ГДЭК), N-циклогексилкарбодиимид-N′-пропилоксиметил-полистирол (ПС-карбодиимид), карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 3-сульфат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия или перхлорат 2-тред-бутил-5-метилизоксазолия, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, пропанфосфоновый ангидрид, изобутилхлорформиат, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид либо гексафторфосфат бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТПТУ) либо гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ГАТУ), 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ГБФ) или смеси указанных соединений с основаниями.

В качестве оснований можно использовать, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат или гидрокарбонат натрия либо калия, органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин, либо ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), ДБН (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) или пиридин, предпочтителен среди которых триэтиламин.

Конденсацию предпочтительно проводить с использованием ТБТУ (тетрафторбората O-бензотриазол-N,N,N′,N′-тетраметилурония) и ДМАП.

В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в случае смешивающихся с водой растворителей можно также использовать их смеси с водой, при этом предпочтителен среди указанных растворителей диметилформамид.

В другом варианте полученные на первой стадии варианта [В] карбоновые кислоты можно на второй стадии сначала взаимодействием с соответствующим хлорирующим агентом, таким, например, как тионилхлорид, превращать в хлорангидрид карбоновой кислоты, а затем взаимодействием с соединениями формулы (VI) в присутствии соответствующего основания превращать в соединения формулы (I).

Соединения формулы (II) известны или же их можно получать из соединений формулы

в которой R¹⁰ имеет указанное выше значение, взаимодействием на первой стадии с соответствующим основанием и взаимодействием на второй стадии с соединениями формулы (VI) в присутствии дегидратирующих агентов.

Такую реакцию проводят аналогично варианту [В].

Соединения формулы (VII) известны или же их можно получать взаимодействием соединений формулы

в которой R¹⁰ имеет указанное выше значение, с дымящей азотной кислотой, концентрированной азотной кислотой, нитрующей кислотой или смесью серной кислоты и азотной кислоты в другом соотношении между ними, необязательно в уксусном ангидриде в качестве растворителя, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной до 60°С и при нормальном давлении.

Соединения формулы (VIII) известны или же их можно синтезировать известными способами из соответствующих эдуктов.

Соединения формулы (V) известны или же их можно получать из соединений формулы (VIII) взаимодействием на первой стадии с соответствующим восстановителем и взаимодействием на второй стадии в присутствии соответствующего производного угольной кислоты с соединениями формулы (III) либо взаимодействием на второй стадии с соединениями формулы (IV).

Такую реакцию проводят аналогично вариантам [А] и [Б].

Схема синтеза 1

Схема синтеза 2

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) обладают неожиданным спектром действия, который невозможно было предсказать заранее. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют противовирусную активность в отношении представителей группы вирусов Herpes viridae (вирусов герпеса), прежде всего в отношении цитомегаловируса (CMV); главным образом в отношении человеческого цитомегаловируса (HCMV). Тем самым предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения и профилактики определенных заболеваний, в первую очередь вирусных инфекций, прежде всего инфекций, возбудителями которых являются вышеуказанные вирусы, а также обусловленных ими инфекционных заболеваний. Под понятием "вирусная инфекция" в последующем описании подразумеваются и сама возбуждаемая определенным вирусом инфекция, и обусловленное такой вирусной инфекцией заболевание.

Соединения общей формулы (I) благодаря их особым свойствам можно использовать для приготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения соответствующих заболеваний, прежде всего вирусных инфекций.

В качестве примера показаний к применению предлагаемых в изобретении соединений можно назвать следующие:

1) лечение и профилактика HCMV-инфекций у больных СПИДом (ретинит, пневмонит, желудочно-кишечные инфекции);

2) лечение и профилактика вызываемых цитомегаловирусом инфекций у пациентов с трансплантированным костным мозгом и трансплантированными органами, подверженных часто угрожающим их жизни таким заболеваниям, как HCMV-пневмонит, -энцефалит, а также желудочно-кишечные и системные HCMV-инфекции;

3) лечение и профилактика HCMV-инфекций у новорожденных и детей младшего возраста;

4) лечение острой HCMV-инфекции у беременных женщин;

5) лечение HCMV-инфекции у пациентов с подавленными иммунными реакциями, страдающих раком и проходящих курс противораковой терапии;

6) лечение HCMV-положительных онкологических больных с целью уменьшить опосредуемое HCMV-вирусом прогрессирование опухоли (см. J. Cinatl и др., FEMS Microbiology Reviews, 28, 2004, сс.59-77).

Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для приготовления лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения инфекций, возбуждаемых одним из представителей группы вирусов герпеса, особенно цитомегаловирусом, прежде всего человеческим цитомегаловирусом.

Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их фармакологическим свойствам можно использовать для лечения и/или предупреждения вирусных инфекций, прежде всего HCMV-инфекций, индивидуально, а при необходимости - и в комбинации с действующими веществами других типов, прежде всего с противовирусными действующими веществами, такими, например, как ганцикловир, валганцикловир или ацикловир.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, предпочтительно вирусных инфекций, прежде всего инфекций, вызываемых человеческим цитомегаловирусом или иным представителем из группы вирусов герпеса.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего вышеуказанных заболеваний.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего вышеуказанных заболеваний.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего вышеуказанных заболеваний, с применением предлагаемых в изобретении соединений в противовирусно эффективном количестве.

Предлагаемые в изобретении соединения могут проявлять свое действие системно и/или местно. С этой целью их можно применять соответствующим образом, например, перорально, парентерально, пульмонально, интраназально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, дермально, чрескожно, конъюктивально, в уши или в виде имплантата, соответственно стента.

Для подобного применения предлагаемых в изобретении соединений их можно вводить в организм в составе соответствующих лекарственных форм.

Для перорального применения пригодны лекарственные формы с известным из уровня техники принципом действия и с быстрым и/или модифицированным высвобождением из них предлагаемых в изобретении соединений, которые содержатся в таких лекарственных формах в кристаллическом и/или аморфном и/или растворенном виде. В качестве примера подобных лекарственных форм можно назвать таблетки (без покрытия или с покрытием, например, с покрытием, устойчивым к действию желудочного сока, или с замедленно растворяющимся или нерастворимым покрытием, регулирующим или контролирующим высвобождение предлагаемого в изобретении соединения), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки, облатки с пленочным покрытием, лиофилизаты с пленочным покрытием, капсулы (например, твердо- или мягкожелатиновые капсулы), драже, грануляты, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное применение предлагаемых в изобретении соединений предполагает возможность их введения в организм без всасывания (например, при внутривенном, внутриартериальном, внутрисердечном, интраспинальном или интралюмбальном введении) или же со всасыванием (например, при внутримышечном, подкожном, внутрикожном, чрескожном или внутрибрюшинном введении). В качестве пригодных для парентерального применения лекарственных форм можно назвать помимо прочего лекарственные формы для инъекций и инфузий в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для применения предлагаемых в изобретении соединений остальными методами пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (в частности, порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, растворы и спреи, лингвальные и сублингвальные таблетки или таблетки для медленного растворения в щечном кармане, облатки с пленочны